Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Нейроиммунные взаимодействия при бронхиальной астме
Василевский И.В.¹, Мизерницкий Ю.Л.²
¹ Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь.
² Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика
Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, Москва,
Россия.
Резюме
В статье на основании современных литературных данных приводится анализ
состояния проблемы изучения нейроиммунных взаимодействий при бронхиальной астме.
Особо подчеркивается тот факт, что несмотря на существенные исследования,
направленные на понимание патофизиологии астмы, и разработку новых
терапевтических подходов, у значительной части пациентов наблюдается плохой
контроль заболевания, что диктует необходимость дальнейшего более глубокого
изучения механизмов астмы и разработки новых вариантов лечебной стратегии
данного заболевания. Представлены результаты исследований последних лет функции
нейротрофинов в возникновении заболеваний легких и, прежде всего, бронхиальной
астмы. Анализируются данные о ремоделировании дыхательных путей, как важного
морфологического субстрата при бронхиальной астме. Представленная информация
имеет большое практическое значение для практикующих врачей.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, нейроиммунные
взаимодействия, нейротрофины, ремоделирование дыхательных путей, практикующие
врачи.
NEUROIMMUNE INTERACTIONS IN BRONCHIAL ASTHMA
VASILEVSKI I.V.¹, MIZERNITSKY Y.L.²
¹ Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus.
² Academician Research Clinical Institute of Pediatrics Yu.E. Veltishchev
Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "RNIMU them.
N.I. Pirogov" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow,
Russia.
Summary
Based on current literature data, the article analyzes the state of the
problem of studying neuroimmune interactions in bronchial asthma. It emphasizes
the fact that despite significant research aimed at understanding the
pathophysiology of asthma and the development of new therapeutic approaches, a
significant proportion of patients have poor disease control, which dictates the
need for further deeper study of the mechanisms of asthma and the development of
new options for the treatment strategy for this disease. diseases. The results
of recent studies of the function of neurotrophins in the occurrence of lung
diseases and, above all, bronchial asthma are presented. Data on airway
remodeling as an important morphological substrate in bronchial asthma are
analyzed. The presented information is of great practical importance for
practicing physicians.
Key words: bronchial asthma, children, neuroimmune interactions,
neurotrophins, airway remodeling, medical practitioners.
Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных хронических
заболеваний детского возраста, представляющих серьезную медико-социальную и
экономическую проблему. За последние 20 лет распространенность этого заболевания
заметно выросла [1,2]. БА является самостоятельной нозологической формой,
характеризующейся сложным патогенезом. Несмотря на существенные исследования,
направленные на понимание патофизиологии астмы, и разработку новых
терапевтических подходов, у значительной части пациентов наблюдается плохой
контроль, что подчеркивает необходимость дальнейшего изучения механизмов астмы и
разработки новых вариантов лечебной стратегии данного заболевания.
Отличительными признаками астмы являются воспаление респираторного тракта с
гиперреактивностью дыхательных путей и ремоделированием их, приводящие к общей
обструкции дыхательных путей [3]. Воспалительный процесс в патогенезе БА
определяет риск возникновения обострений, кумулятивные патологические изменения
респираторной функции, при более тяжелом течении — структурные изменения.
Изучение патофизиологии БА последнего периода с выходом на стратегию лечения
заболевания связано, прежде всего, с углублением имеющихся представлений об
иммунологической основе возникновения и развития бронхиальной астмы [4]. В то же
время, как справедливо отмечают Khalfaoui L. с соавт.
[5], стандартные методы лечения, такие как кортикостероиды или биологические
препараты, нацелены на воспаление, цитокины или их рецепторы для облегчения
симптомов астмы, эти подходы не учитывают основной вклад гладкой мускулатуры
дыхательных путей в гиперреактивность и участие их в процессах ремоделирования.
Цитируемые авторы подчеркивают тот факт, что разработка новых методов лечения БА
должна быть нацелена на аномальные механизмы сократимости гладкой мускулатуры и
на профилактику ремоделирования, особенно у пациентов, устойчивых к современным
методам лечения [5].
Астма представляет собой сложную сеть взаимосвязанных генетических,
клеточных, тканевых/органных и гуморальных факторов, модулируемых воздействием
окружающей среды, что затрудняет на практике выявление отдельных механизмов или
терапевтических мишеней [6,7]. В настоящее время продолжают оставаться
актуальными научно-практические подходы исследований в рамках «концепции
нейрогенной астмы», предложенной десятилетия назад [8]. Многочисленные
исследования, проведенные в прошлые годы, раскрыли многие детали
функционирования системы нейрогенной регуляции состояния дыхательных путей,
тонуса бронхиального дерева, при этом была констатирована важная роль
нейропептидов - субстанции Р, вазоактивного интестинального пептида (VIP),
нейрокининов, кальцитонина.
В последние годы исследователи активно занимаются изучением функции
нейротрофинов в возникновении заболеваний легких [9]. Нейротрофины (НТ) – это
группа растворимых факторов роста (специфических белков), которые, прежде всего,
рассматривались как критические медиаторы выживания нейронов во время развития,
регулирующие многие аспекты нейронных функций в нервной системе [9,10]. В
настоящее время считается, что НТ участвуют в нейродегенеративных заболеваниях,
развитии опухоли головного мозга, востановлении после травмы спинного мозга и
при других неврологических состояниях. Примечательно, что в связи с
плейотропными эффектами НТ реализуют свое действие при респираторных
заболеваниях (неонатальных, аллергических, вирусных, ХОБЛ, некоторых видов рака
легких) [11,12].
Группа нейротрофинов (НТ) включает 1) фактор роста нервов (NGF),
2) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), 3) нейротрофин-3 (NT-3) и 4)
нейротрофин-4/5 (NT-4/5). Указанные белки могут регулировать многие аспекты
нейронных функций в нервной системе и в респираторном тракте, модулируя
синаптическую функцию, пластичность, выживаемость нейронов, иннервацию легких и
воспалительную реакцию соответственно [13,14]. Нейротрофины действуют на
тропомиозин-связанные рецепторы тирозинкиназы (Trk), экспрессируемые на нервных
окончаниях, в частности - TrkA (NGF), TrkB (BDNF и NT4/5) и TrkC (NT3). Кроме
того, все нейротрофины могут взаимодействовать с низкоаффинным рецептором
нейротрофинов p75. Доказано, что нейротрофины могут высвобождаться из различных
типов клеток в дыхательных путях, включая нейроны, эпителий, гладкие мышцы
дыхательных путей, лимфоциты, макрофаги и тучные клетки [15,16].
В настоящее время интерес к роли NGF (наиболее изученного
представителя группы нейротрофинов) при заболеваниях органов дыхания возрос в
связи с возможностью лабораторного контроля его экспрессии [17]. Семенова С.Г. с
соавт. [18] установили диагностическое значение показателя NGF при
респираторных заболеваниях, включая COVID-19. В
частности, цитируемые авторы обнаружили, что экспрессия NGF у
детей при среднетяжелой моноинфекции ОРВИ составила 195,89 пг/мл (р < 0,05), а
при тяжелой пневмонии – 280,04 пг/мл (р < 0,05) в сравнении с уровнем в
контрольной группе (здоровые лица) – 82,32 пг/мл. Данный показатель,
указывают исследователи, может быть использован в клинической практике в
диагностике и прогнозировании тяжелых форм лёгочной (эпителиальной) дисфункции
при ОРВИ и пневмониях разной этиологии (ассоциированные с ОРВИ и COVID-19) в
комплексе с другими показателями. Диагностическая и прогностическая ценность
показателя NGF значительно увеличивается при использовании его в виде
диагностического коэффициента СРБ/NGF, который может быть применен в качестве
дополнительного критерия оценки степени тяжести и прогноза развития органной
недостаточности, включая эпителиальную дисфункцию, при COVID-19 [18].
Многочисленными исследованиями подтвержден тот факт, что экспрессия
нейротрофина увеличивается при астме [19,20,21]. Raap
U. с соавт. [22] предполагают, что роль NGF в
пластичности нейронов и состояния гладкой дыхательной мускулатуры при БА может
быть опосредована через воспалительные клетки, т.к. NGF ингибирует апоптоз
эозинофилов, в то время как высвобождение NGF из эозинофилов пациентов с
аллергией увеличивается наряду с повышенной экспрессией рецепторов нейротрофинов.
Noga O. с соавт. [23]
при стимуляции образования NGF эозинофилами обнаружили увеличение экспрессии
IL-4. В свою очередь, IL-4
способствует высвобождению дополнительного количества IL-4
и других связанных с БА провоспалительных цитокинов, таких как
IL-5, IL-6 и
IL-13. Кроме того, IL-4
индуцирует продукцию иммуноглобулина Е (IgE)
B-клетками и активирует сенсорные нейроны, что также
происходит в ответ на IL-13. IL-13
также способствует выработке процитокина - стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP),
что в свою очередь увеличивает уровни IL-4 и
IL-13 [23,24]. Ряд исследователей указы-вают на то,
что NGF вызывает активацию нейропептидной субстанции Р и пептида, родственного
гену кальцитонина (CGRP) в узловых нейронах дыхательных путей и переключает при
бронхиальной астме фенотип механически чувствительных нейронов от
сократительного к пролиферативному [25,26,27].
Определенный интерес в нейроиммунных взаимодействиях при бронхиальной астме
представляет изучение BDNF [28]. Raap
U. с соавт. [29] по результатам полученных научных
данных указывают на тот факт, что BDNF может играть ключевую роль в
патофизиологии БА, поскольку в плазме крови, сыворотке, в эозинофилах пациентов
с астмой содержатся более высокие уровни нейротрофического
фактора головного мозга (BDNF) в сравнении с здоровыми людьми. Эта же группа
исследователей [30] свидетельствует, что уровни BDNF в сыворотке крови
коррелируют с тяжестью БА как у взрослых, так и у детей. У пациентов с БА также
была отмечена корреляция уровня BDNF с количеством высвобождаемого
эозинофильного катионного белка – важного маркера тяжести заболе-вания [31].
Было показано, что BDNF, полученный из клеток гладкой мускулатуры дыхательных
путей человека, регулирует высвобождение кальция из саркоплазматического
ретикулума в ответ на агонисты через TrkB. Предполагается, что это влияет на
сократительную способность гладкомышечных клеток дыхательных путей при астме
[32].
Экспрессия BDNF и его рецептора TrkB относительно высока в дыхательных путях
человека по сравнению с другими нейротрофинами, и существуют генетические
ассоциации гена BDNF с астмой, что подчеркивает его значимость [33]. Кроме того,
обнаружено, что повышенный уровень BDNF в тромбоцитах связан с бронхиальной
гиперреактивностью и ограничением скорости воздушного потока при астме [19].
Показано, что эозинофилы пациентов с БА более значимо экспрессировали BDNF,
индуцируя его высвобождение с помощью фактора активации тромбоцитов (PAF)
[8]. Cледует подчеркнуть, что высвобождение
эозинофилами биологически активного BDNF происходит в непосредственной близости
от нервных волокон с модификацией их морфологии, т.е. изменением структуры и
функции (пластичности) афферентной и эфферентной иннервации дыхательных путей (нейрональные
изменения), что способствует возникновению заболеваний, в частности –
бронхиальной астмы [8,34].
Prakash
Y. [35],
Zhang
М. с соавт. [36] ,
в своих работах, посвященных роли гладких мышц
дыхательных путей в сократительной способности и ремоделировании при
бронхиальной астме подчеркивают, что БА характеризуется гиперреактивностью
дыхательных путей, воспалением и ремоделированием дыхательных путей.
Ремоделирование дыхательных путей, конечное патологическое изменение при
развитии многих легочных заболеваний, является одним из наиболее характерных
патологических признаков персистирующей астмы [37,38]. Ремоделирование
дыхательных путей представляет собой структурные изменения в стенках дыхательных
путей. Считается, что указанные изменения в значительной степени необратимы и
наличие их свидетельствует о прогрессировании заболевания. Характерным является
то, что даже при отсутствии приступов БА у пациентов может развиваться
ремоделирование [39,40,41].
Клетки дыхательной мускулатуры и фибробласты играют важную
роль в ремодели-ровании дыхательных путей и тесно связаны с нервной системой.
Клетки гладкой мускулатуры бронхов экспрессируют рецепторы для IgE и напрямую
реагируют на IgE, вызывая обструкцию дыхательных путей при тяжелой астме [42].
Клетки дыхательной мускулатуры являются основным типом
эффекторных клеток бронхиальной гиперреактивности и ремоделирования дыхательных
путей, особенно в малых по размеру [43]. Дыхательная мускулатура иннервируется
парасимпатическими волокнами и ее развитие зависит от ацетилхолина,
секретируемого из парасимпатических нервов [44]. Доказано, что при астме тучные
клетки накапливаются внутри или вблизи эпителия и гладких мышц при стимуляции
аллергеном [45]. Тучные клетки могут опосредовать острую воспалительную реакцию
астмы, секретируя большое количество провоспалительных медиаторов и медиаторов,
способствующих сужению дыхательных путей. В настоящее время признано, что тучные
клетки участвуют в регуляции нервной системы во время развития астмы с
помощью мускариновых рецепторов М3 на их поверхности [46]. Таким образом, тучные
клетки и парасимпатические нейроны взаимодействуют, образуя порочный круг,
который усиливает бронхоконстрикцию, являясь одним из звеньев системы
нейроиммунной регуляции воспаления и ремоделирования дыхательных путей при
бронхиальной астме [7]. Важной составляющей ремоделирования дыхательных путей
является субэпителиальный фиброз [47], в формировании которого важную роль
играет трансформирующий фактор роста β (TGF-β1), продуцируемый тучными клетками
[48]. Способствовать развитию фиброзирования легочной ткани могут и
макрофаги путем поражения нервов в легких [49].
Суммируя вышеуказанные литературные данные о роли нейротрофинов в
нейроиммунных взаимодействиях при бронхиальной астме и некоторых других
вариантах патофизиологии данного заболевания, можно заключить, что появляется
все больше свидетельств ряда новых механизмов нейроиммунной регуляции
дыхательных путей, которые способствуют множеству аспектов структуры и функции
дыхательных путей, включая тонус, секрецию, модуляцию воспаления и фиброз
[13,50]. Кроме того, мишени иннервации (эпителий, гладкие мышцы) продуцируют
факторы, вызывающие пластичность нейронов, что, в свою очередь, может влиять на
структуру/функцию дыхательных путей [7,28]. Вполне вероятно, что пластичность
нейронов является фундаментальным аспектом нормального развития и роста
дыхательных путей, и, таким образом, нарушения в путях, модулирующих
пластичность, способствуют респираторным заболеваниям в любом возрасте. И как
резюмируют Kistemaker L.
E. M. и
Prakash Y. S. в своей обзорной статье, посвященной проблеме иннервации и
пластичности дыхательных путей при астме, «Астма является хроническим
заболеванием дыхательных путей, при котором нервы дыхательных путей играют
центральную роль. Дыхательные пути плотно иннервированы, и есть убедительные
доказательства того, что нервная система пластична и гиперактивна при астме…
Будущие исследования точных механизмов пластичности нейронов в дыхательных путях
оправданы и могут способствовать разработке новых стратегий лечения астмы,
которые потенциально более успешны, чем противовоспалительная терапия» [34].
ЛИТЕРАТУРА
- Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и
профилактика». — 5-е изд., перераб. и доп. — Москва : Оригинал-макет, 2017. —
160 с.
- McIvor A, Kaplan A. A call to action for improving clinical outcomes in
patients with asthma. NPJ primary care respiratory medicine. 2020; 30 (1):
1–5.
- Kudo M, Ishigatsubo Y, Aoki I. Pathology of asthma. Frontiers in
microbiology. 2013; 4: 263.
- Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and
Prevention (2023 update).
- Khalfaoui L., Pabelick C. M. Airway Smooth Muscle in Contractility and
Remodeling of Asthma: Potential Drug Target Mechanisms. Expert Opin Ther
Targets. 2023; 27 (1): 19–29.
- King G.G. et al. Pathophysiology of severe asthma: We’ve only just started.
Respirology. 2018; 23 (3): 262–271.
- Чучалин А.Г. с соавт. Бронхиальная астма: федеральные клинические
рекоменда-ции по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022; 32 (3): 393–447.
- Zhang N. et al. Neuro-Immune Regulation in
Inflammation and Airway Remodeling of Allergic Asthma. Front Immunol. 2022;
13: 894047.
- Weihrauch T. et al. Neurotrophins: Neuroimmune Interactions in Human
Atopic Diseases. Int J Mol Sci. 2023; 24(7): 6105.
- Pejhan S.
et al. Differential brain
region-specific expression of MeCP2 and BDNF in Rett Syndrome patients: A
distinct grey-white matter variation. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2020;
46: 735–750.
- Reichardt L.F. Neurotrophin-regulated signalling pathways. Philos. Trans.
R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2006; 361: 1545–1564.
- Rubin L.
et al. Neurotrophic factors and their
receptors in lung development and implica-tions in lung diseases. Cytokine
Growth Factor Rev. 2021; 59: 84–94.
- Manti S. et al. Neurotrophins: Expression of Brain–Lung Axis Development.
Int J Mol Sci. 2023; 24 (8): 7089.
- Prakash Y., Martin R.J. Brain-derived neurotrophic factor in the airways.
Pharmacol. Ther. 2014; 143: 74–86.
- Braun A., Nockher W.A., Renz H. Control of nerve growth and plasticity.
Curr Opin Pharmacol. 2002; 2: 229–234.
- Guseva D. et al. Neuronal branching of sensory neurons is associated with
BDNF-positive eosinophils in atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy. 2020; 50:
577–584.
- Stabile A.M. et al. Long term effects of cigarette smoke extract or
nicotine on nerve growth factor and its receptors in a bronchial epithelial
cell line. Toxicol. In Vitro. – 2018; Vol. 53 : 29-36.
- Семёнова C.Г. с соавт. Показатели нейротрофина (NGF) при ОРВИ и COVID-19.
Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2022. Т. 20, №
3. С. 283-290.
- Lommatzsch M. et al. Brain-derived neurotrophic
factor in platelets and airflow limitation in asthma. Am J Respir Crit Care
Med. 2005; 171: 115–120.
- Hцglund O.C. et al. Nerve growth factor levels
and localisation in human asthmatic bronchi. Eur Respir J. 2002; 20:
1110–1116.
- Watanabe T. et al. Brain-derived neurotrophic
factor expression in asthma, association with severity and type 2 inflammatory
processes. Am J Respir Cell Mol Biol. 2015; 53: 844–852.
- Raap U. et al. Differential up-regulation of
neurotrophin receptors and functional activity of neurotrophins on peripheral
blood eosinophils of patients with allergic rhinitis, atopic dermatitis and
nonatopic subjects. Clin Exp Allergy. 2008; 38: 1493–1498.
- Noga O. et al. Activation of the specific neurotrophin receptors TrkA,
TrkB and TrkC influences the function of eosinophils. Clin. Exp. Allergy.
2002; 32: 1348–1354.
- Meng J. et al. Th2 Modulation of Transient Receptor Potential Channels: An
Unmet Therapeutic Intervention for Atopic Dermatitis. Front. Immunol. 2021;
12: 696784.
- Hunter D.D., Myers A.C., Undem B.J. Nerve growth factor-induced phenotypic
switch in guinea pig airway sensory neurons. Am J Respir Crit Care Med. 2000;
161: 1985–1990.
- Dinh Q.T. et al. Nerve growth factor-induced
substance P in capsaicin-insensitive vagal neurons innervating the lower mouse
airway. Clin Exp Allergy. 2004; 34: 1474–1479.
- Ikoma A. et al. The neurobiology of itch. Nat. Rev. Neurosci. 2006; 7:
535–547.
- Nockher W.A., Renz H. Neurotrophins and asthma: novel insight into
neuroimmune interaction. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 67–71.
- Raap U. et al. Brain-derived neurotrophic factor is increased in atopic
dermatitis and modulates eosinophil functions compared with that seen in
nonatopic subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 2005;
115: 1268–1275.
- Raap U. et al. Circulating levels of brain-derived neurotrophic factor
correlate with disease severity in the intrinsic type of atopic dermatitis.
Allergy. 2006;
61:
1416–1418.
- Fцlster-Holst R. et al. Childhood atopic dermatitis-Brain-derived
neurotrophic factor correlates with serum eosinophil cationic protein and
disease severity. Allergy. 2016;
71:
1062–1065.
- Prakash Y.S., Thompson M.A., Pabelick C.M. Brain-derived neurotrophic
factor in TNF-alpha modulation of Ca2+ in human airway smooth muscle. Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. 2009;
41:
603–611.
- Jesenak M. et al. Val66Met polymorphism in the
BDNF gene in children with bronchial asthma. Pediatr Pulmonol. 2015; 50:
631–637.
- Kistemaker L.E.M., Prakash Y.S. Airway Innervation and Plasticity in
Asthma. Physiology (Bethesda). 2019; 34(4) : 283–298.
- Prakash Y. Airway smooth muscle in airway reactivity and remodeling: what
have we learned? American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular
Physiology. 2013; 305(12): L912–L933.
- Zhang M. et al. Artesunate inhibits airway remodeling in asthma via
the MAPK signaling pathway. Front Pharmacol. 2023; 14: 1145188.
- Hammad H., Lambrecht B.N. The Basic Immunology of Asthma. Cell.
2021; 184:
1469–1485.
- Dunican E.M. et al. Mucus Plugs in Patients With Asthma Linked to
Eosinophilia and Airflow Obstruction. J Clin Invest. 2018;
128(3): 997-1009.
- Barnes P.J., Drazen J.M. Pathophysiology of asthma. Asthma and COPD. 2002:
343–359.
- Vignola A.M. et al. Airway remodeling in asthma. Chest. 2003; 123(3):
417S–422S.
- Ijpma G. et al. Directional preference of airway smooth muscle mass
increase in human asthmatic airways. American Journal of Physiology-Lung
Cellular and Molecular Physiology. 2017; 312(6): L845–L854.
- Ferreira D.S. et al. Airway Pathology in Severe Asthma is Related to
Airflow Obstruction But Not Symptom Control. Allergy.
2018; 73:
635–643.
- Bonini M., Usmani O.S. The Role of the Small Airways in the
Pathophysiology of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ther Adv
Respir Dis.
2015; 9:
281–293.
- Patel K.R. et al. Targeting Acetylcholine Receptor M3 Prevents the
Progression of Airway Hyperreactivity in a Mouse Model of Childhood Asthma.
FASEB J. 2017
; 31: 4335–4346.
- Carter R.J., Bradding P. The Role of Mast Cells in the Structural
Alterations of the Airways as a Potential Mechanism in the Pathogenesis of
Severe Asthma. Curr Pharm Des.
2011;
17: 685–698.
- Mendez-Enriquez E. et al. Mast Cell-Derived Serotonin Enhances
Methacholine-Induced Airway Hyperresponsiveness in House Dust Mite-Induced
Experimental Asthma. Allergy.
2021;
76(7): 2057–2069.
- Fang L., Sun Q., Roth M. Immunologic and Non-Immunologic Mechanisms
Leading to Airway Remodeling in Asthma. Int J Mol Sci. 2020; 21: 757.
- Saito A., Horie M., Nagase T. TGF-Beta Signaling in Lung Health and
Disease. Int J Mol Sci.
2018;
19: 460.
- Desai O., Winkler J., Minasyan M., Herzog E.L. The Role of Immune and
Inflammatory Cells in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front Med (Lausanne)
.
2018; 5:
43.
- Manti S., Brown P., Perez M.K., Piedimonte G. The Role of Neurotrophins in
Inflammation and Allergy. Review Vitam Horm. 2017; 104: 313-341.
Опубликовано: Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып.
23. М.: ИД. «Медпрактика-М», 2023.- С. 12-19.
Главная
Реклама
Информация по теме