Мета-анализ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов)

Корзун А.И.
ВМедА, СПб, 2003

Рис. Действие статинов на звенья сердечно-сосудистого континуума (собственный вариант): красным крестиком отмечены пути течение которых доказано могут прерывать (или замедлять) статины.

С целью выявления наиболее изученного статина на текущий момент времени и выявления статина с наиболее доказанной прогностической эффективностью (в исследованиях по твердым конечным точкам: общая и сердечно-сосудистая смертность, инсульт, инфаркт миокарда) нами проведен мета-анализ исследований статинов.

Для мета-анализа нами осуществлен поиск в двух электронных базах данных: PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) и MedLine (http://www.medscape.com/). Для поиска использовались ключевые слова: “trial” в комбинации с международным (генерическим) названием каждого статина (отдельно) из 8 исследуемых и “meta-analysis” в той же комбинации. Поиск осуществлялся среди всей доступной литературы этих баз данных с 1960 по июнь 2003 года. Все выявленные нами исследования приведены в таблице.

Симвастатин

4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, ИБС и умеренная гиперхолестеринемия, 4444 б-х [35 – 69 лет с общим холестерином от 5,5 до 8 ммоль/л после 8 недель диеты], минимум 3 года, в среднем 5,4 лет наблюдения, 1996 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 20 мг/сут (или 40 мг) симвастатина или плацебо, симвастатин снизил общий холестерин на 25%, ЛПНП – на 35%, ЛПВП повысил на 8%, снижение в группе симвастатина: риска общей смерти на 30% (р=0,0003), риска коронарной смерти на 42%, риска больших коронарных событий на 34% (р<0,00001), риска подвергнуться процедуре коронарной реваскуляризации на 37% (р<0,00001), риска больших коронарных событий у больных диабетом (р=0,002), общей стоимости госпитализаций на 32%. Am J Cardiol 1993;71:393-400; Lancet 1994;344:1383-9; Am J Cardiol 1995;76:64C-8C; Lancet 1995;345:1274-5; Arch Intern Med 1996;156:2085-92; PharmacoEconomics 1996;9:101-5; Eur Heart J 1996;17:1001-7

CIS (Coronary Intervention Study, ИБС, 254 б-х [49,8 лет в среднем], в среднем 2,3 года наблюдения, 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 20 мг/сут (или 40 мг) симвастатина или плацебо, допускалось применение ионообменных смол, повторная ангиография была выполнена у 205 б-х, средние изменения минимального диаметра просвета коронарной артерии были 0,02 мм в группе симвастатина и 0,10 мм в группе плацебо (р=0,002), выявлена значимая корреляция между уровнем ЛПНП холестерина и минимумом диаметра просвета сосуда (р=0,003), показан достоверно более медленный прогресс ИБС в группе симвастатина (р=0,02). Eur Heart J 1997;18:226-34

MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study, гиперлипидемия и ИБС, 381 б-х [30 – 67 лет, поражение атероматозом по крайней мере 2 сегментов коронарного русла, подтвержденные ангиографически, уровень холестерина крови 5,5 – 8 ммоль/л, триглицеридов – не более 4 ммоль/л], 4 года наблюдения, 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения на фоне диеты 20 мг/сут симвастатина или плацебо, в группе симвастатина снижение общего холестерина на 23%, ЛПНП – на 31%, повышение ЛПВП на 9%, уменьшение в группе плацебо среднего минимального диаметра просвета сосуда и наоборот в группе симвастатина (р=0,006), ангиографический прогресс стеноза встречался менее часто в группе симвастатина (41 против 51), а ангиографический регресс стеноза – более часто (33 против 20) также в группе симвастатина (р=0,02), достоверно меньше новых повреждений и новых тотальных окклюзий в группе симвастатина (48 против 28, 18 против 8, соответственно), в клинических исходах значимых различий применения симвастатина или плацебо НЕ выявлено. Lancet 1994;344:633-8, Cardiovasc Drugs Ther 1997 May;11 Suppl 1:257-63

TARGET TANGIBLE (TARGET TANGIBLE, ИБС, 2856 б-х [1897 – аторвастатин, 959 – симвастатин, 35 – 75 лет, верифицированная ИБС, холестерин ЛПНП больше или равен 130 мг/дл], 14 недель наблюдения, 1999 г.) – рандомизированное открытое сравнение в параллельных группах применения 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина, доза могла увеличиваться каждые 5 недель до 20 и 40 мг/сут, если ЛПНП холестерин оставался менее 100 мг/дл, или понижаться, если ЛПНП холестерин опускался ниже 50 мг/дл, целевой ЛПНП холестерин был достигнут у 67% б-х, принимавших аторвастатин, и у 53% б-х, принимавших симвастатин (р<0,001), уровень ответа был примерно одинаков у группах аторвастатина 20 мг/сут и симвастатина 40 мг/сут, побочные эффекты встречались в 36,3% в группе аторвастатина и в 35,7% в группе симвастатина (р<0,01), менее 5% б-х в каждой группе прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Am J Cardiol 1999;84:7-13

SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial, ИБС, 460 б-х [61+/-9 лет, по крайней мере 3 визуально подтвержденных атеросклеротических повреждений коронарных артерий, общий холестерин 4,1 – 6,2 ммоль/л, ЛПВП холестерин менее 2,2 ммоль/л, фракция выброса ЛЖ больше 35%], 4 года наблюдения, 2000 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое (два плацебо) сравнение применения 10 – 40 мг/сут симвастатина, титрованного до максимально переносимой дозы или ЛПНП холестерина 1,5 – 1,8 ммоль/л, эналаприла 2,5 – 10 мг дважды в сутки или их обоих, или плацебо, количественная коронарная ангиография показала лучшее действие в группе симвастатина на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска. Can J Cardiol 1997;13:591-9; Eur Heart J 2000;21 Suppl:158

CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins, гиперхолестеринемия, 534 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 160 мг/дл, триглицериды меньше или равны 400 мг/дл], 8 недель наблюдения, 1998 г.) рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина, 10 – 40 мг/сут симвастатина, 10 – 40 мг/сут правастатина, 20 – 80 мг/сут ловастатина, 20 – 40 мг/сут флювастатина, аторвастатин вызывает большее снижение общего холестерина и ЛПНП холестерина (р<0,01), чем миллиграмм эквивалентные дозы симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина. Am J Cardiol 1998;81:582-7

PSCOP (Pravastatin-to-Simvastatin Conversion lipidOptimization Program, гиперхолестеринемия, 1115 б-х [64,2+/-10,1 лет, больным был выписан правастатин, но ЛПНП холестерин не достиг целевого по NCEP программе, 783 б-х переведены на симвастатин фармацевтами, 332 б-х – врачами первой помощи], 48 ч. и 6 – 7 нед. наблюдения, 1999 г.) – открытое исследование безопасности перехода с приема 10 – 60 мг/сут правастатина на прием 5 – 40 мг/сут симвастатина, из принимавших правастатин 78,8% б-х без ИБС, 54,4% б-х без ИБС, но с 2 и более факторами риска, только 32,9% б-х, принимавших правастатин, достигли целевого уровня ЛПНП холестерина. Am J Health Syst Pharm 1999;56:1107-13

HPS [MRC/BHF HPS] (Medical Research Council and British Heart Foundation Heart Protection Study, ИБС, 20536 б-х [15454 – мужчины, 5082 – женщины, 40 – 80 лет, высокий риск коронарной смерти (ОИМ в анамнезе, окклюзирующее заболевание артерий, диабет, леченная гипертензия), общий холестерин крови больше 3,5 ммоль/л], 5 лет наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное плацебоконтролируемое 2 х 2 факторное сравнение применения 40 мг/сут симвастатина или плацебо, и антиоксидантных витаминов (600 мг/сут витамина Е, 250 мг/сут витамина С и 20 мг/сут бета-каротина) или плацебо, снижение общей смертности в группе симвастатина на 12% (р<0,001), снижение в группе симвастатина всех сосудистых причин смерти на 17% (р<0,0002), всех не сосудистых причин смерти на 5%, снижение в группе симвастатина всех сосудистых событий (инсульта, ИБС и реваскуляризации) на 24% (р<0,00001), причем снижение числа сосудистых событий в группе симвастатина было не зависимо от уровня общего и ЛПНП холестерина, возраста, пола, курения и применения или нет других препаратов. В группе витаминов достоверных различий НЕ получено. Eur Heart J 1999;20:725-41; Ann Med Interne (Paris) 2001 Apr;152(3):188-93; Am J Cardiol 2002 Mar 7;89(5A):50C-57C; Int J Clin Pract. 2002 Jan-Feb;56(1):53-6, Lancet 2002 Jul 6;360(9326):7-22, ACP J Club. 2003 Jan-Feb;138(1):2-3, Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):2-3, Lancet. 2002 Nov 30;360(9347):1780-4, Lancet. 2003 Apr 12;361(9365):1300, Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):528-9, Lancet. 2003 Mar 29;361(9363):1135-6, Med J Aust. 2002 Oct 21;177(8):407-8, Ann Med 2002;34(7-8):514-22, J Am Geriatr Soc 2003 May;51(5):717-8, Expert Opin Investig Drugs 2003 Mar;12(3):509-13

J-LIT (Japan Lipid Intervention Trial, гиперхолестеринемия, 47294 б-х [японцы], 6 лет наблюдения, 2002 г.) – открытое когортное национальное исследование применения 5 – 10 мг/сут симвастатина, общий холестерин снизился на 18,4%, ЛПНП холестерин – на 26,8%, триглицериды – на 16,1%, риск коронарных событий был выше при общем холестерине не меньше 240 мг/дл и ЛПНП холестерине не меньше 160 мг/дл, встречаемость коронарных событий была выше пи триглицеридах не менее 300 мг/дл по сравнению с пациентами у которых уровень триглицеридов был меньше 150 мг/дл, ЛПВП холестерин имел отрицательную корреляцию с риском коронарных событий, онкология была превалирующей причиной смерти, связь общей смертности и уровней общего и ЛПНП холестерина носила вид J-кривой, Circ J 2002 Dec;66(12):1087-100

ASAP (effects of Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression, семейная гиперхолестеринемия, 325 б-х, 2 года наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое проспективное сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 40 мг/сут симвастатина, толщина интима-медиа сонных артерий через 2 года применения аторвастатина достоверно снизилась (-0,031 мм, р=0,0017), в то время как через 2 года применения симвастатина увеличилась (+0,036 мм, р=0,0003), изменения толщины достоверно отличались между двумя группами, аторвастатин лучше снижал холестерин, чем симвастатин, ЛПВП холестерин повышался примерно одинаково в обеих группах. Lancet 2001 Feb 24;357(9256):577-81, Atherosclerosis 2002 Dec;165(2):361-6

Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia (гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей, 173 ребенка [98 мальчиков, 75 девочек], 1 год наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения на фоне диеты 10 мг/сут симвастатина с возможностью увеличения дозы до 20 и 40 мг/сут через 8-недельные интервалы или плацебо, симвастатин снизил ЛПНП холестерин на 41%, общий холестерин – на 31%, аполипопротеин В – на 34%, ЛПОНП холестерин – на 21%, триглицериды – на 9%, повысил ЛПВП холестерин на 3,3%, аполипопротеин А-I – на 10,4%, симвастатин (в т.ч. в дозе 40 мг/сут) хорошо переносился детьми, никаких побочных эффектов зарегистрировано НЕ было. Circulation 2002 Oct 22;106(17):2231-7

Comparative beneficial effects of simvastatin and pravastatin on cardiac allograft rejection and survival (состояние после пересадки сердца, 50 б-х, 12 месяцев наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное открытое проспективное сравнение применения 20 мг/сут симвастатина (26 б-х) или 40 мг/сут правастатина (24 б-х) и группы не получавшей статины (37 б-х), параметры отторжения были одинаковы в обеих группах, ЛПНП холестерин снизился больше в группе симвастатина (23% против 13%, р=0,02), случаев рабдомиолиза и миозитов зарегистрировано НЕ было, выживаемость была одинакова в группах лечения (92% - симвастатин, 91% - правастатин), но достоверно лучше, чем в группе не принимавших статины (80%, р=0,04). J Am Coll Cardiol 2002 Nov 6;40(9):1609-14

Treatment with Simvastatin in Patients with Alzheimer's Disease Lowers Both alpha- and beta-Cleaved Amyloid Precursor Protein (болезнь Альцгеймера, 19 б-х, 12 недель наблюдения, 2003 г.) – открытое исследование применения 20 мг/сут симвастатина, через 12 недель в цереброспинальной жидкости достоверно снизились первичные параметры эффективности (alpha-sAPP, beta-sAPP, p < 0.001), Abeta(42), tau, phospho-tau – остались без изменений, индекс по когнитивной шкале болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognition: ADAS-cog) немного увеличился (p < 0.05). Dement Geriatr Cogn Disord 2003;16(1):25-30

Bezafibrate and simvastatin combination therapy for diabetic dyslipidaemia: efficacy and safety (сахарный диабет 2 типа и дислипидемия, 148 б-х, 21 месяц наблюдения, 2000 г.) – пациенты из одной клиники (n = 48) получали 400 мг/сут безафибрата SR, пациенты другой клиники (n = 100) получали 20 мг/сут симвастатина, через 6 месяцев все больные получали комбинацию 400 мг/сут безафибрата SR и 20 мг/сут симвастатина в течение 1 года, комбинация симвастатина и безафибрата привела к снижению общего холестерина на 23%, ЛПНП холестерина – на 29%, триглицеридов – на 42%, фибриногена – на 10% и повысила ЛПВП холестерин на 25%, уровень сердечно сосудистых событий был в период монотерапии (6 месяцев) – 9,5%, в период последующей комбинированной терапии (1 год) – 2%, побочные эффекты включали развитие миопатии у 2 больных на комбинированной терапии и у 1 больного на терапии статинами, уровень КФК удвоился (но оставался в пределах нормы) у большинства больных на комбинированной терапии и слегка увеличивался при монотерапии. J Intern Med 2000 May;247(5):563-9

Cost-minimization analysis of simvastatin versus atorvastatin for maintenance therapy in patients with coronary or peripheral vascular disease (анализ стоимости поддерживающей терапии статинами применительно к Европе, 2001 г.) – сравнивались стоимость длительного поддерживающего лечения симвастатином или аторвастатином в дозах понижающих ЛПНП холестерин до рекомендуемых значений по ранее опубликованным рандомизированным клиническим исследованиям у больных ИБС, лечение начиналось с 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина и титровалось в течение 12 недель до доз, снижающих ЛПНП холестерин до целевых значений, максимальные дозы: для симвастатина 40 мг/сут, для аторвастатина 80 мг/сут, достоверных различий между группами в проценте больных достигших целевого уровня ЛПНП холестерина НЕ выявлено, при этом стоимость поддерживающего лечения была достоверно ниже в группе симвастатина в 13 странах Европы из 17, в остальных 4 странах лечение симвастатином также было дешевле аторвастатина, но не достоверно. Clin Ther 2001 Feb;23(2):276-83; discussion 274-5

Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplantation: a four-year randomized trial (состояние после пересадки сердца, 72 б-х [на фоне стандартной тройной иммуносупрессивной терапии], 4, а затем 8 лет наблюдения, 1997, 2003 г.) – сравнение применения симвастатина (n=35) или диеты (n=37) после пересадки сердца, через 4 года в группе симвастатина достоверно больше снижался ЛПНП холестерин, в группе симвастатина была лучше выживаемость (88,6% против 70,3%; р=0,05) и меньше встречалась болезнь пересаженных сосудов при коронарографии (16,6% против 42,3%, р=0,045), отказ пересаженного сердца не отличался между двумя группами, но в группе симвастатина была тенденция к их уменьшению (2,8% против 13,5%, р=0,1), толщина интимы при интракоронарном ультразвуковом исследовании была достоверно меньше в группе симвастатина. Через 8 лет: Kaplan-Meier уровень выживаемости был 88,6% в группе симвастатина и 59,5% в группе контроля (р<0,006, снижение риска на 76%), смерть в группах симвастатина и контроля была из-за васкулопатии (1 против 4), отказа трансплантата (1 против 5), озлокачествления (0 против 3) и других причин (2 против 3), васкулопатия при ангиографии через 8 лет была в группе симвастатина у 24,4% б-х, а в группе контроля у 54,7% б-х (р<0,02), различий в функции пересаженного органа между 2 группами не было, серьезных побочных эффектов в группе симвастатина за 8 лет наблюдения не было. Circulation. 1997 Sep 2;96(5):1398-402, JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1681-90, Circulation. 2003 Jan 7;107(1):93-7

A to Z (Aggrastat to Zocor, ОИМ, около 5200 б-х [5200 б-х с острым коронарным синдромом без элевации ST рандомизировать в фазу А, из них около 4500 б-х со стабилизированным ОКС без элевации ST и, отдельно, б-х с ОКС с элевацией ST рандомизировать в фазу Z], продолжительность наблюдения: до получения 970 первичных событий, НЕ ОКОНЧЕНО) – двухфазное рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение. Фаза А: все больные получают тирофибан и аспирин, рандомизировано открыто получают либо эноксапарин или нефракционированный гепарин 48 – 120 часов до стабилизации и наблюдаются 30 дней. Фаза Z: все больные на фоне диеты АНА 1 ступени получают, рандомизировано двойным слепым методом либо щадящую терапию (4 месяца плацебо, затем 20 мг/сут симвастатина), либо агрессивную терапию (40 мг/сутки симвастатина 30 дней, затем 80 мг/сут симвастатина). Am Heart J 2001;142:211-217

IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering, гиперлипидемия и ИБС, около 7600 б-х [до 80 лет, госпитализированных с доказанным ОИМ или имевших ОИМ в анамнезе], около 5,5 лет наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное открытое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 20 – 40 мг/сут симвастатина. Atherosclerosis 1999;114 Suppl 1:Abstract 71, Cerebrovasc Dis 2003;16 Suppl 3:25-32

FAPS (Felodipine Atherosclerosis Prevention Study, коронарный атеросклероз, 180 б-х [мужчины 40 – 69 лет, женщины 50 – 69 лет, умеренная IIа типа дислипидемия, сердечно-сосудистое заболевание с факторами риска], 2 года наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 5 мг/сут фелодипина с возможным увеличением дозы до 10 мг/сут через 1 месяц или плацебо на фоне применения 10 мг/сут симвастатина с титрованием дозы до 40 мг/сут для достижения целевого ЛПНП холестерина менее 130 мг/дл или 100 мг/дл у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Am J Cardiol 1995;76:1239-42

Аторвастатин

AVERT (Atorvastatin VErsus Revascularisation Treatments, ИБС и стабильная стенокардия, 341 б-х [164 – аторвастатин 59+/-0,8 лет, 177 – реваскуляризации 58 +/- 0,6 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 115 мг/дл и по крайней мере одно верифицированное сужение большой коронарной артерии], 18 месяцев наблюдение, 1999 г.) – рандомизированное открытое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина после прекращения любой другой липидснижающей терапии или реваскуляризации по рекомендованному типу, в группе аторвастатина снизился ЛПНП холестерин на 46%, а группе реваскуляризации на 18% (р<0,05), ишемические события были на 36% меньше в группе аторвастатина (р=0,048), первое ишемическое событие развивалось через достоверно большее время после рандомизации в группе аторвастатина (р=0,03), частота событий была больше в случае двухсосудистого поражения, чем при однососудистом, но меньше в группе аторвастатина, чем реваскуляризации в обоих подгруппах (двух- и однососудистой), события происходили чаще у симптомных, чем асимптомных больных, но меньше в группе аторвастатина в обоих подгруппах, депрессия ST индуцировалась нагрузкой у 46% б-х, частота событий была меньше в группе аторвастатина среди б-х с индуцируемой ишемией. Am J Cardiol 1997;80:1130-3; N Engl J Med 1999;341:70-6; Eur Heart J 1999;20 Suppl:478

TARGET TANGIBLE (TARGET TANGIBLE, ИБС, 2856 б-х [1897 – аторвастатин, 959 – симвастатин, 35 – 75 лет, верифицированная ИБС, холестерин ЛПНП больше или равен 130 мг/дл], 14 недель наблюдения, 1999 г.) – рандомизированное открытое сравнение в параллельных группах применения 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина, доза могла увеличиваться каждые 5 недель до 20 и 40 мг/сут, если ЛПНП холестерин оставался менее 100 мг/дл, или понижаться, если ЛПНП холестерин опускался ниже 50 мг/дл, целевой ЛПНП холестерин был достигнут у 67% б-х, принимавших аторвастатин, и у 53% б-х, принимавших симвастатин (р<0,001), уровень ответа был примерно одинаков у группах аторвастатина 20 мг/сут и симвастатина 40 мг/сут, побочные эффекты встречались в 36,3% в группе аторвастатина и в 35,7% в группе симвастатина (р<0,01), менее 5% б-х в каждой группе прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Am J Cardiol 1999;84:7-13

CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins, гиперхолестеринемия, 534 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 160 мг/дл, триглицериды меньше или равны 400 мг/дл], 8 недель наблюдения, 1998 г.) рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина, 10 – 40 мг/сут симвастатина, 10 – 40 мг/сут правастатина, 20 – 80 мг/сут ловастатина, 20 – 40 мг/сут флювастатина, аторвастатин вызывает большее снижение общего холестерина и ЛПНП холестерина (р<0,01), чем миллиграмм эквивалентные дозы симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина. Am J Cardiol 1998;81:582-7

MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering, не-Q ОИМ или нестабильная стенокардия, 3086 б-х [65+/-12 лет, документированная ишемия миокарда или ОИМ в предшествующие 1 – 4 дня], 16 нед. наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или плацебо на фоне диеты, суммарная первичная конечная точка (смерть, не смертельный ОИМ, остановка сердца с реанимационными мероприятиями, рецидив симптомов ишемии миокарда с объективным подтверждением и требующие неотложной повторной госпитализации) встречалась в 14,8% случаев в группе аторвастатина и в 17,4% в группе плацебо, по сравнению с плацебо аторвастатин снизил риск ишемии с объективными признаками и потребовавшими неотложной повторной госпитализации (р=0,02), применение аторвастатина достоверно снижает риск развития фатальных и нефатальных инсультов у б-х с высоким риском на 50%, при этом применение аторвастатина по сравнению с плацебо НЕ снижало риск смерти, нефатального ИМ или остановки сердца, ЛПНП холестерин снизился в группе аторвастатина с 3,2 до 1,9 ммоль/л, трехкратное увеличение печеночных трансаминаз было более достоверно в группе аторвастатина (2,5% против 0,6%, р<0,001). JAMA 2001 Apr 4;285(13):1711-8, Curr Atheroscler Rep. 2002 Jan;4(1):11-3, JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1758-60, JAMA. 2001 Aug 1;286(5):532-3, JAMA. 2001 Aug 1;286(5):533-5, Curr Control Trials Cardiovasc Med 2002 Jan 7;3(1):3, Curr Opin Cardiol 2001 Nov;16(6):390-3, Acta Physiol Scand 2002 Oct;176(2):147-50

ASCOT LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid-Lowering Arm, гипертензия, 10305 б-х [40 – 80 лет, АД больше или равно 160/100 мм рт. ст. у не леченных или АД больше или равно 140/90 мм рт. ст. у леченных, 3 из 11 определенных факторов риска, общий холестерин не выше 6,5 ммоль/л и отношение общего холестерина к ЛПВП холестерину не выше 4,5], 3,3 года наблюдения, 2003 г.) – рандомизированное в параллельных группах сравнение применения атенолола с или без мочегонного и амлодипина с или без ингибитора АПФ, тированных до целевого АД меньше 140/90 мм рт. ст. и рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 10 мг/сут аторвастатина или плацебо. Липидснижающая ветвь окончена досрочно, антигипертензивная ветвь НЕ ОКОНЧЕНА. По сравнению с плацебо, аторвастатин снижал уровень общего холестерина на 1.3 ммоль/л в первый год и на 1.1 ммоль/л через 3 года. В группе аторвастатина было зарегистрировано снижение относительного риска первичных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда и фатальные случаи ИБС) по сравнению с группой плацебо на 36%: 100 против 154 случаев. Снижение в группе аторвастатина относительного риска для фатального и нефатального инсульта на 27%, всех сердечно-сосудистых событий на 21% и всех коронарных событий на 29%. Число летальных исходов в группе аторвастатина составило 185, в группе плацебо - 212 (р=0.16). В абсолютных цифрах различия между активным вмешательством и приемом плацебо по частоте сердечно-сосудистых событий составило 3.4 на 1000 человеко-лет для первичных конечных точек и 2.0 на 1000 человеко-лет для инсульта. J Hypertens 1998;16 Suppl 2:S212; Tidsskr Nor Lœgeforen 1999;119:1878-82; J Hypertens 2001 Jun;19(6):1139-47; Lancet 2003; online issue for April 2nd

ATOMIX (ATOrvastatin vs bezafibrate MIXed hyperlipidemia, гиперлипидемия ЛПНП и триглицеридов, 138 б-х [ЛПНП холестерин 135 – 250 мг/дл, триглицериды 200 – 500 мг/дл], 1 год наблюдения, 2003 г.) – рандомизированное сравнение (после 6 недель приема плацебо и соблюдения диеты) применения 20 – 40 мг/сут аторвастатина или 400 мг/сут безафибрата, через 26 недель уровень холестерина ЛПНП снизился на 36% в группе аторвастатина (р<0.0001) и на 0.5% - в группе безафибрата (р=0.80), через 52 недели целевые уровни ЛПНП были достигнуты у 62% и 6% больных, соответственно, концентрация триглицеридов ниже 200 мг/дл была достигнута у 52% б-х в группе аторвастатина и у 60% в группе безафибрата, безафибрат более эффективно повышал уровни холестерина ЛПВП и Апо A-I, но у б-х с исходными концентрациями холестерина ЛПВП ниже 35 мг/дл межгрупповых различий в динамике этих показателей не отмечалось. Clin Drug Invest 2003;23:153-65

GREACE (The Greek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation, ИБС, 1600 б-х, 3 года наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное открытое сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина или конвенционной терапии, средняя доза аторвастатина – 24 мг/сут, ЛПНП холестерин снизился на 46% в группе аторвастатина, общая смертность в группе аторвастатина понизилась на 43%, коронарная смертность в группе аторвастатина снизилась на 47%, число новых случаев ИБС уменьшилось на 54%, число инсультов в группе аторвастатина снизилось на 47%, все подгруппы (женщины, диабетики, 60 – 75-летние, гипертоники, ХНК, нестабильная стенокардия, реваскуляризация) имели успех от лечения аторвастатином, число побочных эффектов в группе аторвастатина было 0,75%, а в группе конвенционной терапии – 0,4%. Curr Med Res Opin 2002;18(4):220-8

ASAP (effects of Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression, семейная гиперхолестеринемия, 325 б-х, 2 года наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое проспективное сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 40 мг/сут симвастатина, толщина интима-медиа сонных артерий через 2 года применения аторвастатина достоверно снизилась (-0,031 мм, р=0,0017), в то время как через 2 года применения симвастатина увеличилась (+0,036 мм, р=0,0003), изменения толщины достоверно отличались между двумя группами, аторвастатин лучше снижал холестерин, чем симвастатин, ЛПВП холестерин повышался примерно одинаково в обеих группах. Lancet 2001 Feb 24;357(9256):577-81, Atherosclerosis 2002 Dec;165(2):361-6

ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol, атеросклероз сонных артерий, 161 б-х [ср. 60 лет, 71,4% мужчин, 46% с сердечно-сосудистыми заболеваниями], 1 год наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное одноцентровое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина (79 б-х) или 40 мг/сут правастатина (82 б-х), ЛПНП холестерин через 12 месяцев был 76+/-23 мг/дл (- 48,5%) в группе аторвастатина и 110+/-30 мг/дл (- 27,2%, р<0,001) в группе правастатина, применение аторвастатина вызвало через 12 месяцев достоверное снижение толщины интима-медиа сонных артерий, в то время как в группе правастатина этот показатель оставался без изменений. Am Heart J 2001 Mar;141(3):342-7, Circulation 2002 Oct 15;106(16):2055-60

GAIN (131 б-х, 1 год наблюдения, 2001 г.) – исследование аторвастатина. Circulation. 2001;104:387-92, JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1681-90

Cost-minimization analysis of simvastatin versus atorvastatin for maintenance therapy in patients with coronary or peripheral vascular disease (анализ стоимости поддерживающей терапии статинами применительно к Европе, 2001 г.) – сравнивались стоимость длительного поддерживающего лечения симвастатином или аторвастатином в дозах понижающих ЛПНП холестерин до рекомендуемых значений по ранее опубликованным рандомизированным клиническим исследованиям у больных ИБС, лечение начиналось с 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина и титровалось в течение 12 недель до доз, снижающих ЛПНП холестерин до целевых значений, максимальные дозы: для симвастатина 40 мг/сут, для аторвастатина 80 мг/сут, достоверных различий между группами в проценте больных достигших целевого уровня ЛПНП холестерина НЕ выявлено, при этом стоимость поддерживающего лечения была достоверно ниже в группе симвастатина в 13 странах Европы из 17, в остальных 4 странах лечение симвастатином также было дешевле аторвастатина, но не достоверно. Clin Ther 2001 Feb;23(2):276-83; discussion 274-5

ASPEN (AtorvaStatin as Prevention of CHD Endpoints in patients with Non-insulin dependent diabetes mellitus, гиперлипидемия и сахарный диабет, около 2250 б-х [у б-х, перенесших ИМ, ЛПНП холестерин не выше 140 мг/дл, а у б-х без ИМ ЛПНП холестерин не выше 160 мг/дл, триглицериды не выше 600 мг/дл], около 4 лет наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 10 мг/сут аторвастатина или плацебо. Diabetes 1997;47:A363, Acta Diabetol 2001;38 Suppl 1:S9-14

4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie, гиперлипидемия и сахарный диабет, около 1200 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин 80 – 190 мг/дл (2,1 – 4,9 ммоль/л), триглицериды меньше 1000 мг/дл (11,4 ммоль/л), 2 тип диабета с лечением гемодиализом не более 2-х лет], около 2,5 лет, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 20 мг/сут аторвастатина или плацебо. Kidney Int 1999;56 Suppl 71:S222-6

IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering, гиперлипидемия и ИБС, около 7600 б-х [до 80 лет, госпитализированных с доказанным ОИМ или имевших ОИМ в анамнезе], около 5,5 лет наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное открытое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 20 – 40 мг/сут симвастатина. Atherosclerosis 1999;114 Suppl 1:Abstract 71

SARIS (effect of Statin on Atherosclerosis and vascular Remodeling assessed with Intravascular Sonography, 50 б-х [отобранных для баллонной ангиопластики и/или стентирования общей подвздошной артерии], 1 год наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное сравнение применения 10 мг/сут или 80 мг/сут аторвастатина. Cardiovasc Drugs Ther 2001 Jul;15(4):339-43

CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study, сахарный диабет, 2838 б-х [40 – 75 лет], около 4 лет наблюдения [до достижения 304 больших коронарных событий], НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения аторвастатина или плацебо. Acta Diabetol 2001;38 Suppl 1:S9-14, Diabet Med. 2002 Mar;19(3):201-11, Atherosclerosis. 2003 Apr;167(2):243-55

Ловастатин

EXCEL (EXpanded Clinical Evaluation of Lovastatin study, умеренная гиперхолестеринемия, 8245 б-х [18 – 70 лет, 2-ой тип гиперлипопротеинемии: общий холестерин 240 – 300 мг/дл, ЛПНП холестерин не менее 160 мг/дл, триглицериды менее 350 мг/дл], 48 нед., а далее 2 года (997 б-х) наблюдения, 1991 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 20 мг/сут (1642 б-х) или 40 мг/сут (1645 б-х) или 20 мг х 2 раза/сут (1646 б-х) или 40 мг х 2 раза/сут (1649 б-х) ловастатина или плацебо (1663 б-х), ловастатин вызывал дозозависимое снижение ЛПНП холестерина на 24 – 40% (р<0,001), повышение ЛПВП холестерина на 7 – 9%, снижение триглицеридов на 10 – 19%, результат был одинаковым и у мужчин и у женщин, встречаемость клинических и лабораторных побочных эффектов заставила прекратить прием плацебо у 6% б-х, а ловастатина у 7 – 9% б-х, значимых различий в общей смертности, коронарной смертности, нефатальном ИМ или встречаемости онкологических заболеваниях выявлено НЕ было. Am J Cardiol 1990;66:44B-55B; Arch Intern Med 1991;151:43-9; Am J Med 1991;91 Suppl 1B:1B-18S-24S; Hypertension 1992;19:242-8; Circulation 1992;85:1293-303; Ann Intern Med 1993;118:850-5; Am J Cardiol 1994;74:667-73

MARS (Monitored Atherosclerosis Regression Study, ИБС, 270 б-х [37 – 67 лет, общий холестерин 4,92 – 7,64 ммоль/л], 0,6 – 2,7 лет наблюдения (в среднем 2,2 года), 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 40 мг х 2 раза/сут ловастатина или плацебо, ловастатин снизил общий холестерин на 32%, ЛПНП холестерин на 38%, аполипопротеин В на 26% и повысил ЛПВП холестерин на 8,5% (р=0,001), все ЛПНП, липопротеиды промежуточной плотности и ЛПОНП достоверно снижались при приеме ловастатина, а все ЛПВП повышались, средний процент диаметра стеноза увеличился на 2,2% у б-х, принимавших плацебо, и на 1,6% у б-х, принимавших ловастатин (р>0,20), при повреждениях 50% диаметра сосуда и выше средний процент диаметра стеноза ухудшался на 0,9% в группе плацебо и улучшался на 4,1% в группе ловастатина (р=0,005), ловастатин достоверно снижал апо-В, апо-С-III, апо-Е и немного увеличивал апо-А-I, понижающее действие ловастатина на апо-В содержащие липопротеины было сильнее в отношение холестерина богатого липопротеинами В. Ann Intern Med 1993;119:969-76; Arterioscler Thromb 1994;14:1906-14; Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:697-704, Cardiovasc Drugs Ther 1997 May;11 Suppl 1:257-63

ACAPS (Asymptomatic Carotid Artery Plaque Study, атеросклероз сонных артерий, 919 б-х [40 – 79 лет, 48% женщин, ЛПНП холестерин 130 – 189 мг/дл, толщина артериальной стенки 1,5 – 3,5 мм, без ИМ, тяжелой стенокардии, инсультов или ТИА в анамнезе], 3 года наблюдения, 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое факторное сравнение применения 10 – 40 мг/сут ловастатина и/или 1 мг/сут варфарина или плацебо на фоне 81 мг/сут аспирина, ловастатин снизил через 6 месяцев и в последующем ЛПНП холестерин на 28% (р<0,0001), регресс атеросклероза был отмечен через 12 месяцев только в группе ловастатина по сравнению с плацебо (р<0,001), прогрессирования атеросклероза в группе ловастатин – плацебо не отмечалось, негативное взаимодействие (р=0,04) было выявлено в группе получавшей и ловастатин и варфарин, встречаемость больших сердечно-сосудистых происшествий и общая смертность были значимо меньше в группе ловастатина (р<0,05), чем в группе плацебо. Control Clin Trials 1992;13:293-314; Circulation 1994;90:1679-87; Am J Cardiol 1995;76:47C-53C

CCAIT (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial, коронарный атеросклероз, 331 б-х [21 – 50 лет, коронарный атеросклероз, общий холестерин 220 – 300 мг/дл], 2 года наблюдения, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 20 мг/сут ловастатина, титрованного до 40 и 80 мг/сут через 16 нед. до достижения ЛПНП холестерина не выше 130 мг/дл или плацебо, в группе ловастатина общий холестерин снизился на 21%, ЛПНП холестерин – на 29%, а в группе плацебо менее 2%, критерий изменения коронарных артерий ухудшился на 0,09 мм в группе плацебо и на 0,05 мм в группе ловастатина (р=0,01), прогрессирование без регресса во всех местах коронарного русла встречалось у 33% б-х группы ловастатина и у 50% б-х, принимавших плацебо (р=0,003), новые коронарные повреждения развились у 23 б-х, принимавших ловастатин, и у 49 б-х – плацебо (р=0,001), прогрессирование встречалось у 7 из 25 женщин, получавших ловастатин, и у 17 из 29 женщин, получавших плацебо (р=0,03), среди женщин новые повреждения развились у 1 б-ой, принимавшей ловастатин, и у 13 – плацебо (р<0,001), достоверных различий в ангиографических конечных точках между мужчинами и женщинами не выявлено. Circulation 1994;89:959-68; Circulation 1995;92:2404-10

CLAPT (Cholesterol Lowering Atherosclerosis PTCA Trial, ИБС, 226 б-х [мужчины, 114 – только диета, 112 – диета + ловастатин, общий холестерин 200 – 300 мг/дл, планово прошедших баллонную ангиопластику, но с, по крайней мере, одним дополнительным стенозом более 20%, исключая стенозы, требующие баллонную ангиопластику], 24 месяца наблюдения, 1999 г.) – рандомизированное открытое контролируемое со слепой ангиографической конечной точкой сравнение на фоне диеты применения 20 мг/сут ловастатина, начатого за 4 недели до баллонной ангиопластики и продолжающегося в течение 2 лет после, с возможностью увеличения дозы с шагом 20 мг до 80 мг/сут максимально до достижения ЛПНП холестерина 70 – 120 мг/дл или только диеты, общий холестерин снизился в группе ловастатина на 21%, а группе только диеты – на 7%, ЛПНП холестерин снизился в группе ловастатина на 29%, а группе только диеты – на 11% (р<0,001), через 2 года стеноз небаллонированного сегмента увеличился на 0,03 мм в группе диеты и на 0,004 мм в группе ловастатина (р=0,27), в баллонированном сегменте уменьшение среднего диаметра было 0,17 мм (только диета) и 0,06 мм (ловастатин) через 4 месяца (р=0,04) и 0,16 мм (только диета) и 0,00 мм (ловастатин) через 24 месяца (р=0,053), рестенозы встречались у 28,4% б-х, получавших только диету, и у 22,2% б-х, принимавших ловастатин (р=0,17). Eur Heart J 1999;20:1393-406

FATS (Familial Atherosclerosis Treatment Study, ИБС, 146 б-х [мужчины до 62 лет, повышенный уровень аполипопротеина В, ИБС в истории семьи, коронарный атеросклероз с одним повреждением не менее 50% или три повреждения не менее 30%], 30 месяцев наблюдения, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 20 – 40 мг х 2 раза/сут ловастатина плюс 5 – 10 г х 3 раза/сут колестипола или 125 мг х 2 раза/сут ниацина с постепенным увеличением дозы до 1 г х 4 раза/сут плюс 5 – 10 г х 3 раза/сут колестипола или традиционная терапия с плацебо ловастатина и колестипола, уровень ЛПНП холестерина понизился в группе традиционной терапии на 7%, в группе ловастатина с колестиполом – на 46%, в группе ниацина с колестиполом – на 32%, уровень ЛПВП холестерина повысился в группе традиционной терапии на 5%, в группе ловастатина с колестиполом – на 15%, в группе ниацина с колестиполом – на 43%, прогресс атеросклероза при отсутствии регресса хотя бы в одном из 9 проксимальных коронарных сегментов был в группе традиционной терапии у 46% б-х, в группе ловастатина с колестиполом – у 21% б-х, в группе ниацина с колестиполом – у 25% б-х, регресс наблюдался в группе традиционной терапии у 11% б-х, в группе ловастатина с колестиполом – у 32% б-х, в группе ниацина с колестиполом – у 39% б-х; смерть, ОИМ, реваскуляризация из-за ухудшения симптомов встречались в группе традиционной терапии у 10 из 52 б-х, в группе ловастатина с колестиполом у 3 из 46 б-х, в группе ниацина с колестиполом у 2 из 48 б-х; отдельные побочные эффекты потребовали прекращения гипохолестеринемического лечения у 9 б-х. N Engl J Med 1990;323:1289-98; Ann NY Acad Sci 1995;748:407-18

CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins, гиперхолестеринемия, 534 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 160 мг/дл, триглицериды меньше или равны 400 мг/дл], 8 недель наблюдения, 1998 г.) рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина, 10 – 40 мг/сут симвастатина, 10 – 40 мг/сут правастатина, 20 – 80 мг/сут ловастатина, 20 – 40 мг/сут флювастатина, аторвастатин вызывает большее снижение общего холестерина и ЛПНП холестерина (р<0,01), чем миллиграмм эквивалентные дозы симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина. Am J Cardiol 1998;81:582-7

AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, коронарный атеросклероз, 6605 б-х [5608 мужчин 45 – 73 лет, 997 женщин 55 – 73 лет, нормальный или умеренно повышенный общий и ЛПНП холестерин, пониженный ЛПВП холестерин и отсутствие клинических признаков атеросклеротического поражения ССС], 5,2 года наблюдения, 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 20 – 40 мг/сут ловастатина (в зависимости от ЛПНП холестерина) или плацебо, ловастатин снизил ЛПНП холестерин на 25% и повысил ЛПВП холестерин на 6%, ловастатин достоверно снизил встречаемость первого большого острого коронарного события (183 против 116, относительный риск 0,63, р<0,001), инфаркта миокарда (95 против 57, относительный риск 0,60, р=0,002), нестабильной стенокардии (87 против 60, относительный риск 0,68, р=0,02), процедуры реваскуляризации коронарных артерий (157 против 106, относительный риск 0,67, р=0,001), коронарных событий (215 против 163, относительный риск 0,75, р=0,006), сердечно-сосудистых событий (255 против 194, относительный риск 0,75, р=0,003). Am J Cardiol 1997;80:287-93; JAMA 1998;279:1615-22; Circulation 2002 Apr 16;105(15):1776-9

CRISP (Cholesterol Reduction In Seniors Program pilot study, гиперлипидемия, 431 б-х [старше 65 лет, в среднем 71 год, 71% женщин, ЛПНП холестерин 4,1 – 5,7 ммоль/л], 1 год наблюдения, 1994 г.) – рандомизированное сравнение на фоне диеты применения 20 или 40 мг/сут ловастатина или плацебо, 20 мг ловастатина снизили общий холестерин на 17%, ЛПНП холестерин на на 24%, триглицериды на 4,4%, а ЛПВП холестерин повысили на 7,0%, 40 мг ловастатина снизили общий холестерин на 20%, ЛПНП – на 28%, триглицериды – на 9,9%, повысили ЛПВП на 9,0%, изменений уровня липидов в группе плацебо не выявлено. Arch Intern Med 1994;154:529-39

POST-CABG (POST-Coronary Artery Bypass Graft, ИБС, 1351 б-х [92% мужчины, 61,5 лет в среднем, 1 – 11 лет после аорто-коронарного шунтирования(АКШ)], 4,3 года наблюдения, 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое частично плацебоконтролируемое (варфарин) сравнение применения агрессивного лечения: 40 мг/сут ловастатина, снижение дозы при ЛПНП холестерине < 60 мг/дл, повышение дозы до 80 мг/сут плюс холестирамин 8 г/сут при ЛПНП холестерине > 95 мг/дл в течение 2 визитов или умеренного лечения: 2,5 мг/сут ловастатина, снижение дозы при ЛПНП холестерине < 130 мг/дл, повышение дозы до 5 мг/сут плюс холестирамин 8 г/сут при ЛПНП холестерине > 160 мг/дл в течение 2 визитов на фоне параллельного применения варфарина в дозе, поддерживающей МНО < 2 или плацебо, уровень прогрессирования заболевания был на 31% ниже в группе агрессивного лечения (р<0,001), частота реваскуляризации в течение 4 лет была на 29% меньше в группе агрессивного лечения (6,5% против 9,2%, р=0,03), никаких различий в ангиографических исходах не было выявлено между группами варфарина и плацебо. N Engl J Med 1997;336:153-62; Circulation 1999;99:3241-7; Diabetes 1999;48:1289-94

Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events (ИБС, 5742 б-х, 5 лет наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное исследование ловастатина по первичной профилактике острых коронарных событий, уровень коронарных событий достоверно увеличивается с увеличением исходного уровня С-реактивного белка (СРБ), лечение ловастатином снизило СРБ на 14,8% (р<0,001), что не объясняется действием ловастатина на липидный профиль, ловастатин эффективно предотвращал коронарные события у больных, у которых отношение общего холестерина к ЛПВП холестерину было выше средних значений без учета СРБ (для профилактики 1 события необходимо 5 лет лечить 47 б-х, р=0,005), ловастатин также был эффективен при низких значениях отношения общего к ЛПВП холестерину, но при уровне СРБ выше среднего (для профилактики 1 события необходимо 5 лет лечить 43 б-х, р=0,02), ловастатин был не эффективен при низких значениях и отношения общего к ЛПВП холестерину, и СРБ. N Engl J Med 2001 Jun 28;344(26):1959-65

Правастатин

REGRESS (REgression GRowth Evaluation Statin Study, ИБС, 884 б-х [40 – 70 лет, доказанная ишемия миокарда, общий холестерин 155 – 310 мг/дл, коронарография], 2 года наблюдения, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение без диеты применения 40 мг/сут правастатина или плацебо, средний диаметр сегмента сузился больше в группе плацебо, чем в группе правастатина (0,10 мм против 0,06 мм, р=0,019), средний диаметр минимальной обструкции уменьшился больше в группе плацебо, чем в группе правастатина (0,09 мм против 0,03 мм, р=0,001), в конце наблюдения 89% принимавших правастатин и 81% принимавших плацебо были без новых сердечно-сосудистых событий (р=0,002), уровень липидов не изменился в группе плацебо, а в группе правастатина общий холестерин понизился на 20%, ЛПНП холестерин – на 29%, триглицериды – на 7%, ЛПВП холестерин повысился на 10%, лечение правастатином достоверно снизило формирование новых повреждений больше 50% (р=0,0026), клинический рестеноз был достоверно меньше в группе правастатина (7%), чем в группе плацебо (29%). Circulation 1995;91:2528-40; Am J Cardiol 1995;76:40C-6C; Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:425-30, Cardiovasc Drugs Ther 1997 May;11 Suppl 1:257-63, J Am Coll Cardiol 1997 Nov 15;30(6):1491-9, N Engl J Med 1998 Jan 8;338(2):86-93, Circulation 2000 Oct 3;102(14):1629-33, Am J Cardiol 2000 Oct 1;86(7):742-6, Atherosclerosis 2003 May;168(1):131-8

PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries, ИБС с гиперхолестеринемией, 408 б-х [по крайней мере 1 стеноз не менее 50% большой эпикардиальной коронарной артерии, ЛПНП холестерин 3,36 – 4,91 ммоль/л], 3 года наблюдения, 1993 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 40 мг/сут правастатина или плацебо с возможностью присоединения холестирамина, через 90 дней в группе правастатина триглицериды снизились на 18%, ЛПНП холестерин – на 26%, увеличился ЛПВП холестерин на 8%, 17 ИМ было в группе плацебо и 5 ИМ в группе правастатина, через 3 года наблюдения правастатин снизил общий холестерин на 19%, ЛПНП холестерин – на 28%, триглицериды – на 8%, повысил ЛПВП холестерин на 7% (р<0,001 для всех), прогрессирование атеросклероза было замедлено на 40% для минимального диаметра сосудов (р=0,04), но не для среднего диаметра и не для процента стенозов, уменьшилось число новых повреждений в группе правастатина (р<0,03), было 8 ИМ в группе правастатина и 17 ИМ в группе плацебо (р=0,05, 60% снижения риска) с появлением преимуществ к 1 году наблюдения. Am J Cardiol 1993;72:31-5; J Am Coll Cardiol 1995;26:1133-9

WOSCOPS (West Of Scotland COronary Prevention Study, гиперхолестеринемия, 6595 б-х [45 – 64 лет, ЛПНП холестерин 4,0 – 6,0 ммоль/л, отсутствие ИМ в анамнезе], 5 лет наблюдения, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение (на фоне диеты и советов по прекращению курения) применения 40 мг/сут правастатина или плацебо, правастатин понизил уровень общего холестерина на 20%, ЛПНП холестерин – на 26%, в группе плацебо было 248 коронарных событий (не фатальный ИМ и смерть от ИБС) и 174 в группе правастатина (снижение относительного риска на 31%, р<0,001), в группе правастатина отмечено снижение риска не фатального ИМ на 31% (р<0,001), снижение риска смерти от ИБС на 33% (р=0,042), снижение риска смерти от всех сердечно-сосудистых причин на 32% (р=0,033), никакого увеличения общей смертности в группе правастатина не было, риск смерти от всех причин был ниже в группе правастатина на 22% (р=0,051). J Clin Epidemiol 1992;45:849-60; Am J Cardiol 1995;76:485-91; N Engl J Med 1995;333:1301-7; Eur Heart J 1996;17:163-4, Med Princ Pract 2002;11 Suppl 2:17-30, Herz 2002 Dec;27(8):765-71, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002 Apr 1;22(4):599-604

LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease, ОИМ или нестабильная стенокардия, 9014 б-х [31 – 75 лет, ОИМ (5754) или предыдущая госпитализация по поводу нестабильной стенокардии (3260) за 3 – 36 месяцев до рандомизации], 6,1 лет наблюдения, 1998 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 40 мг/сут правастатина или плацебо, в группе правастатина риск смерти от ИБС снизился на 24% (р<0,001), риск общей смертности снизился на 22% (11,0% против 14,1%, р<0,001), в группе правастатина реже встречались сердечно-сосудистые исходы: ИМ (29% снижение риска, р<0,001), смерть от ИБС и нефатальный ИМ (24% снижение риска, р<0,001), инсульт (19% снижение риска, р=0,048) и коронарная реваскуляризация (20% снижение риска, р<0,001), всего было зарегистрировано 388 не геморрагических инсультов у 350 б-х, лечение правастатином снижало риск не геморрагического инсульта на 23% (р=0,016). Am J Cardiol 1995;76:474-9; N Engl J Med 1998;339:1349-57; Control Clin Trials 1997;18:464-76, J Hypertens. 2002 Dec;20(12):2513-7

PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid arteries – II, ИБС, атеросклероз, 151 б-х [умеренное повышение ЛПНП холестерина и наличие ИБС], 3 года наблюдения, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 20 мг/сут правастатина с возможностью увеличения до 40 мг/сут и снижения до 10 мг/сут дозы правастатина для достижения ЛПНП холестерина 90 – 110 мг/дл или плацебо, правастатин снижает уровни общего и ЛПНП холестерина, повышает уровень ЛПВП холестерина, лечение правастатином снизило среднее ежегодное увеличение толщины интима-медиа сонных артерий (общей, бифуркации и внутренней) на 12% (не достоверно), более выраженное замедление этого прогрессирования было в общей сонной артерии (35%, значимо), лечение правастатином достоверно снизило на 60 – 80% встречаемость коронарных событий. Am J Cardiol 1995;75:455-9; Am J Cardiol 1995;76:54C-9C

PREDICT (Prevention des Restenoses par Elisorapres Dilatation Coronaire Transluminale, стеноз коронарных артерий, 695 б-х [31 – 75 лет, фракция выброса ЛЖ > 40%, общий холестерин 200 – 310 мг/дл, триглицериды < 500 мг/дл, после успешной не осложненной баллонной ангиопластики коронарных артерий], 6 месяцев наблюдения, 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне 100 мг/сут аспирина применения 40 мг/сут правастатина или плацебо, по окончании срока наблюдения средний минимальный диаметр просвета коронарной артерии был одинаков в группе правастатина и плацебо (1,54 +/- 0,66 мм против 1,47 +/- 0,62 мм, р=0,21), ангиографический рестеноз (рецидив более 50% стеноза) был у 39,2% б-х в группе правастатина и у 43,8% б-х в группе плацебо (р=0,26), клинические рестенозы достоверно не отличались между обеими группами. J Am Coll Cardiol 1997;30:863-9

CARE (Cholesterol And Recurrent Events, ОИМ в анамнезе, 4159 б-х [21 – 75 лет, ОИМ за 3 – 20 мес. до рандомизации, общий холестерин < 240 мг/дл, ЛПНП холестерин 115 – 174 мг/дл, триглицериды не больше 350 мг/дл], около 5 лет наблюдения, 1996 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты и возможного колестирамина применения 40 мг/сут правастатина или плацебо, частота смертельных коронарных событий и нефатальных инфарктов миокарда была на 24% ниже в группе правастатина (р=0,003), частота АКШ была ниже на 26% (р=0,005), а нуждаемость в баллонной ангиопластике на 23% ниже (р=0,01) в группе правастатина, НЕ было отмечено снижения коронарных событий среди пациентов с исходным ЛПНП холестерином ниже 125 мг/дл. Am J Cardiol 1991; 68:1436-46; N Engl J Med 1996;335:1001-9; J Am Coll Cardiol 1999;33:125-30; Circulation 1999;99:216-23

CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins, гиперхолестеринемия, 534 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 160 мг/дл, триглицериды меньше или равны 400 мг/дл], 8 недель наблюдения, 1998 г.) рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина, 10 – 40 мг/сут симвастатина, 10 – 40 мг/сут правастатина, 20 – 80 мг/сут ловастатина, 20 – 40 мг/сут флювастатина, аторвастатин вызывает большее снижение общего холестерина и ЛПНП холестерина (р<0,01), чем миллиграмм эквивалентные дозы симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина. Am J Cardiol 1998;81:582-7

KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study, атеросклероз, 447 б-х [мужчины, ЛПНП холестерин не менее 4 ммоль/л, общий холестерин < 7,5 ммоль/л, 2,5 месяца диеты и приема плацебо перед исследованием], 3 года наблюдения, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 40 мг/сут правастатина или плацебо, правастатин снизил частоту прогрессирования атеросклероза на 45% (р=0,005) в сонных артериях и на 66% в общей сонной артерии, эффект был лучше у больных с исходно толстой стенкой артерии, у курящих и у больных с исходно низким уровнем альфа-токоферола крови. Am J Cardiol 1995;76:34C-9C

PSCOP (Pravastatin-to-Simvastatin Conversion lipidOptimization Program, гиперхолестеринемия, 1115 б-х [64,2+/-10,1 лет, больным был выписан правастатин, но ЛПНП холестерин не достиг целевого по NCEP программе, 783 б-х переведены на симвастатин фармацевтами, 332 б-х – врачами первой помощи], 48 ч. и 6 – 7 нед. наблюдения, 1999 г.) – открытое исследование безопасности перехода с приема 10 – 60 мг/сут правастатина на прием 5 – 40 мг/сут симвастатина, из принимавших правастатин 78,8% б-х без ИБС, 54,4% б-х без ИБС, но с 2 и более факторами риска, только 32,9% б-х, принимавших правастатин, достигли целевого уровня ЛПНП холестерина. Am J Health Syst Pharm 1999;56:1107-13

RECIFE (Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of the Endothelium, ОИМ, нестабильная стенокардия, 60 б-х [ОИМ или нестабильная стенокардия, общий холестерин не менее 5,2 ммоль/л или ЛПНП холестерин не менее 3,4 ммоль/л и триглицериды не менее 4,5 ммоль/л], 6 недель наблюдения, 1999 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты АНА 2-ой ступени применения 40 мг/сут правастатина или плацебо, общий холестерин снизился на 23% (р<0,05), ЛПНП холестерин – на 33% (р<0,01) в группе правастатина, уровень триглицеридов НЕ изменился в обеих группах, опосредованное течением расширение при ультразвуковом исследовании брахиальных артерий (критерий эндотелиальной функции) увеличилось от 4,93% до 7,0% (р=0,02) в группе правастатина и не изменилось в группе плацебо, эндотелий-зависимый ответ на нитроглицерин был одинаков в обеих группах. Circulation 1999;99:3227-33

RED-LIP (REDuction in LIPid metabolism study, первичная изолированная гиперхолестеринемия, дислипопротеинемия 2 А по Фредрикксену, 715 б-х [352 мужчины ср. 53,6 +/- 10,3 лет, 363 женщины ср. 58,6 +/- 11,7 лет, тяжелая гиперхолестеринемия не отвечающая на 3 месяца диеты], 3 месяца наблюдения, 1994 г.) – открытое изучение применения 10 мг/сут правастатина (с возможностью увеличения дозы до 20 или 40 мг/сут через 4 и 8 недель), лечение правастатином снизило общий холестерин на 23,8%, ЛПНП холестерин – на 31,9%, триглицериды – на 16,9%, повысило ЛПВП холестерин на 15%, отношение общего холестерина к ЛПВП холестерину снизилось на 36%, в конце лечения 82 (67,2%) из 122 б-х с высоким сердечно-сосудистым риском (включая ИБС) попали в категорию низкого риска, побочные явления были не частыми и, в основном, являлись гастроэнтерологическими расстройствами, в нескольких случаях отмечалось обратимое повышение КФК и трансаминаз. Wien Klin Wochenschr 1994;106:721-7

CELL (Cost Effectiveness of Lipid Lowering, гиперлипидемия, 681 б-х [30 – 59 лет, 87% мужчин, минимум 2 фактора сердечно-сосудистого риска и умеренная первичная гиперлипидемия], 18 месяцев наблюдения, 1996 г.) – рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнение групп «активного» и «обычного» лечения, в обеих группах 1/3 больных получала 10 мг/сут правастатина (с возможностью увеличения дозы через месяц до 40 мг/сут), 1/3 больных получала плацебо и 1/3 не получала препарата вообще, не запрещалось проведение антигипертензивной терапии, индекс Фрамингеймского риска снизился только у б-х, получавших липидснижающую терапию (в группе «интенсивного» лечения на 13%, а в группе «обычного» лечения – на 16%), образ жизни и факт приема препарата не влияли на исход. J Intern Med 1996;240:13-22

ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, АГ + гиперхолестеринемия, 10355 б-х [не моложе 55 лет, ЛПНП холестерин 120 – 890 мг/дл, триглицериды – ниже 350 мг/дл], 4,8 лет наблюдения, 2002 г.) – липидснижающая часть исследования ALLHAT, рандомизированное открытое сравнение на фоне диеты применения 40 мг/сут правастатина или только диеты (при параллельном приеме двойным слепым методом доксазозина, амлодипина, хлорталидона или лизиноприла), уровни общего холестерина снизились на 17.2% в группе правастатина и на 7.6% в группе контроля, ЛПНП холестерин снизился на 27.7% и 11.0%, соответственно, общая смертность, показатели сердечно-сосудистой смертности и 6-летней заболеваемости раком в обеих группах были практически ОДИНАКОВЫ, частота встречаемости ИБС и инсульта в группе правастатина была несколько ниже. Am J Hypertens 1996;9:342-60; JAMA 2000;283:1967-75; JAMA 2002;288:2981-97, 3039; JAMA 2002;288:2998-3007, 3042-4, JAMA 2003 Apr 23-30;289(16):2070-1, Rev Med Liege 2003 Jan;58(1):53-8

Compliance with and efficacy of treatment with pravastatin and cholestyramine: a randomized study on lipid-lowering in primary care (гиперхолестеринемия, 989 женщин и 1047 мужчин [в 100 центрах Швеции], ? наблюдения, 1998 г.) – рандомизированное сравнение применения 16 г/сут холестирамина (группа Q) или 8 г/сут холестирамина + 20 мг/сут правастатина (группа QP) или 20 мг/сут правастатина (группа Р20) или 40 мг/сут правастатина (группа Р40), ЛПНП холестерин снизился в группе Q – на 26%, в группе QP – на 36%, в группе Р20 – на 27%, в группе Р40 – на 32%, закончили исследование 76 – 78% в группах правастатина и 44 – 53% в группах холестирамина, только 8 – 27% б-х достигли целевого уровня общего холестерина (5,2 ммоль/л), различий между мужчинами и женщинами НЕ выявлено. J Intern Med 1998 May;243(5):373-80

ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol, атеросклероз сонных артерий, 161 б-х [ср. 60 лет, 71,4% мужчин, 46% с сердечно-сосудистыми заболеваниями], 1 год наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное одноцентровое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина (79 б-х) или 40 мг/сут правастатина (82 б-х), ЛПВП холестерин через 12 месяцев был 76+/-23 мг/дл (- 48,5%) в группе аторвастатина и 110+/-30 мг/дл (- 27,2%, р<0,001) в группе правастатина, применение аторвастатина вызвало через 12 месяцев достоверное снижение толщины интима-медиа сонных артерий, в то время как в группе правастатина этот показатель оставался без изменений. Am Heart J 2001 Mar;141(3):342-7, Circulation 2002 Oct 15;106(16):2055-60

ADMIT (Arterial Disease Multiple Intervention Trial, заболевание периферических артерий, 468 б-х [не менее 30 лет, симптомное или документированное заболевание периферических артерий, ЛПНП холестерин менее 190 мг/дл], 1 год наблюдения, 2000 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое 2 х 2 х 2 факторное сравнение на фоне 325 мг/сут аспирина и диеты применения (1) ниацина в максимально переносимой дозе до 3 г/сут плюс 10 или 20 мг/сут правастатина с 18 недели, тированных для достижения ЛПНП холестерина менее 115 мг/дл или плацебо, (2) антиоксиданты (24 мг/сут бета-каротина, 800 ед/сут витамина Е, 1,0 г/сут витамина С) в 2-х капсулах 2 раза в сутки или плацебо, (3) варфарин для достижения МНО 1,5 – 2, но не более 4 мг/сут или плацебо, ниацин увеличил ЛПВП холестерин на 30%. Am J Cardiol 1999;83:569-75, Am Heart J. 2000 Nov;140(5):792-803

PRINCE (PRavastatin Inflammation CRP Evaluation, 1182 б-х ИБС, 1702 б-х без ИБС [865 – правастатин, 837 – плацебо], 24 недели наблюдения, 2001 г.) – сравнение применения 40 мг/сут правастатина у больных ИБС или 40 мг/сут правастатина или плацебо у больных без ИБС с оценкой уровня С-реактивного белка (СРБ), правастатин при первичной профилактике понизил уровень СРБ на 16,9% (р<0,001) по сравнению с плацебо, при вторичной профилактике правастатин понизил уровень СРБ на 13,1% (р<0,005) по сравнению с плацебо, не зависимо от уровня ЛПНП холестерина. Am Heart J 2001 Jun;141(6):893-8, Am Heart J. 2002 Nov;144(5):E13, JAMA. 2001 Jul 4;286(1):64-70

Comparative beneficial effects of simvastatin and pravastatin on cardiac allograft rejection and survival (состояние после пересадки сердца, 50 б-х, 12 месяцев наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное открытое проспективное сравнение применения 20 мг/сут симвастатина (26 б-х) или 40 мг/сут правастатина (24 б-х) и группы не получавшей статины (37 б-х), параметры отторжения были одинаковы в обеих группах, ЛПНП холестерин снизился больше в группе симвастатина (23% против 13%, р=0,02), случаев рабдомиолиза и миозитов зарегистрировано НЕ было, выживаемость была одинакова в группах лечения (92% - симвастатин, 91% - правастатин), но достоверно лучше, чем в группе не принимавших статины (80%, р=0,04). J Am Coll Cardiol 2002 Nov 6;40(9):1609-14

Variants of toll-like receptor 4 modify the efficacy of statin therapy and the risk of cardiovascular events (атеросклероз коронарных артерий, 655 б-х [мужчины с 2-мя видами полиморфизма (Asp299Gly и Thr399Ile) гена toll-like receptor 4 (TLR4)], 2 года наблюдения, 2003 г.) – рандомизированное сравнение применения правастатина или плацебо, генотип не влиял на прогрессирование атеросклероза, TLR4 Asp299Gly полиморфизм был связан с риском сердечно-сосудистых событий, в группе правастатина носители 299Gly имели меньший риск сердечно-сосудистых осложнений в период наблюдения, чем не носители (2.0% против 11.5%, р=0.045), среди не носителей 299Gly правастатин снижал риск сердечно-сосудистых событий с 18,1% до 11,5% (р=0,03), в то время как среди носителей 299Gly риск был снижен с 29,6% до 2,0% (р=0.0002). Circulation 2003 May 20;107(19):2416-21

PHYLLIS (Plaque HYpertension Lipid-Lowering Italian Study, атеросклероз сонных артерий, 508 б-х [ср. 58,4 лет, 40,2% мужчин, умеренная гипертензия: диастолическое АД 95 – 115 мм рт. ст., умеренная гиперхолестеринемия: ЛПНП холестерин 160 – 200 мг/дл, ранний атеросклероз сонных артерий], 3 года наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое (три плацебо) многофакторное сравнение на фоне диеты применения (1) 25 мг/сут гидрохлоротиазида плюс два плацебо или (2) 20 мг/сут фосиноприла плюс два плацебо или (3) 25 мг/сут гидрохлоротиазида плюс 40 мг/сут правастатина плюс плацебо фосиноприла или (4) 20 мг/сут фосиноприла плюс 40 мг/сут правастатина плюс плацебо гидрохлоротиазида; систолическое и пульсовое АД, вариабельность АД достоверно коррелировали с толщиной интима-медиа внутренней и общей сонных артерий, диастолическое АД и изменения липидов НЕ коррелировали с толщиной интима-медиа. J Hypertens 1993;11 Suppl 5:S314-5; Am J Hypertens 1997;10:223-9S, J Hypertens. 2001 Jan;19(1):79-88

PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk, сердечно-сосудистое заболевание, 5804 б-х [70 – 82 лет, 48,3% мужчин, общий холестерин 4,0 – 9,0 ммоль/л, триглицериды не более 6,0 ммоль/л, индекс «Mini Mental State Examination» не менее 24 пунктов], 3 – 5 лет наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне специальной диеты применения 40 мг/сут правастатина или плацебо, правастатин снижал ЛПНП холестерин на 34%, первичная конечная точка (коронарная смерть, нефатальный ИМ, фатальный и нет инсульт) развивалась на 15% реже в группе правастатина (408 против 473 б-х, р=0,014), коронарная смерть и нефатальный ИМ были на 19% меньше в группе правастатина (р=0,006), риск инсульта был одинаков в обеих группах (р=0,8 – НЕ достоверно), но риск транзиторной ишемической атаки был на 25% меньше в группе правастатина (р=0,051), число новых онкологических диагнозов было достоверно выше в группе правастатина на 25% (р=0,02), коронарная смертность была на 24% ниже в группе правастатина (р=0,043), прием правастатина достоверно НЕ влиял на когнитивную функцию и нетрудоспособность. Am J Cardiol 1999;84:1192-7, Curr Control Trials Cardiovasc Med 2002 May 20;3(1):8, Lancet 2002 Nov 23;360(9346):1623-30, Lancet. 2003 Feb 1;361(9355):427-8; Lancet 2003 Mar 29;361(9363):1135-6, Drugs Aging 2003;20(4):263-75

KLIS (Kyushu Lipid Intervention Study, гиперхолестеринемия, 5640 б-х [мужчины, 45 – 74 лет, общий холестерин не меньше 220 мг/дл (5,69 ммоль/л), без ИМ, АКШ или ангиопластики в анамнезе, 3061 б-х – правастатин, 2579 б-х – конвенционная терапия], 5 лет наблюдения, 1996 г.) – рандомизированное открытое сравнение применения правастатина или конвенционной терапии (включающей лекарства, за исключением статинов, пробукола и безафибрата), в группе правастатина достоверно снижался общий холестерин и снижалось число коронарных событий по сравнению с конвенционной терапией. J Atheroscler Thromb 1996;3(2):95-104

GISSI-P (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico Prevenzione, ИМ, 4271 б-х [ОИМ не менее 6 месяцев назад, общий холестерин не менее 200 мг/дл], 24 месяца наблюдения, 2000 г.) – рандомизированное открытое сравнение применения 20 мг/сут правастатина или отсутствие лечения, в группе правастатина выявлено снижение общего холестерина на 12,5%, ЛПНП холестерина – на 18,8%, триглицеридов – на 7,9%, ЛПВП холестерин повысился на 3,4%, смерть, нефатальный инсульт или ИМ были у 136 б-х (6,4%) в группе контроля и у 120 б-х (5,6%) в группе правастатина (р=0,41 – НЕ достоверно), умерли всего 88 б-х (4,1%) в группе контроля и 72 б-х (3,4%) в группе правастатина (р=0,26 – НЕ достоверно), не сердечно-сосудстая смертность была: 16 б-х (0,8%) в группе контроля и 15 б-х (0,6%) в группе правастатина, сердечно-сосудистая смертность была достоверно ниже в группе правастатина (р=0,04), число побочных эффектов и заболеваемость онкологическими заболеваниями были одинаковы в обеих группах. Ital Heart J 2000 Dec;1(12):810-20

L-CAD (Lipid-Coronary Artery Disease, ИБС, 126 б-х (6 дней после ОИМ и/или баллонной ангиопластики при нестабильной стенокардии, 2 года наблюдения, 2000 г.) – рандомизированное сравнение применение правастатина (группа А, n=70; можно, при необходимости, добавлять холестирамин и/или никотиновую кислоту) в дозах до достижения ЛПНП холестерина не выше 130 мг/дл или гиполипидемической терапии (группа В, n=56) по рекомендации семейного врача, через 2 года 29 б-х в группе В и 16 в группе А достигли комбинированной клинической конечной точки (общая смертность, инфаркт миокарда, коронарная интервенция, инсульт и новое заболевание периферических сосудов), снижение риска в группе А по сравнению с группой В на 72% (р=0,005), в группе А увеличился минимальный диаметр просвета на 0,05+/-0,20 мм через 6 месяцев, на 0,13+/-0,29 мм через 24 месяца, тогда как в группе В минимальный диаметр просвета уменьшился на 0,08+/-0,20 мм и на 0,18+/-0,27 мм, соответственно (р=0,004 через 6 месяцев, р<0,001 через 24 месяца). Mayo Clin Proc 2002 Oct;77(10):1085-92, Am J Cardiol. 2000 Dec 15;86(12):1293-8, JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1681-90

PTT (Pravastatin Turkish Trial, ИМ, 77 б-х [баллонная ангиопластика в течение 1 месяца после ОИМ], 6 месяцев наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное открытое сравнение применения 40 мг/сут правастатина, начатого одновременно с тромболизисом, или отсутствия лечения статинами, встречаемость стенокардии в период 6 месяцев наблюдения была достоверно (р=0,018) ниже в группе правастатина (12 б-х, 30%), чем в контрольной группе (22 б-х, 59,5%). Acta Cardiol 2002 Aug;57(4):295-302, Mayo Clin Proc 2002 Oct;77(10):1085-92

Pravastatin in acute ischaemic syndromes (острый коронарный синдром, 100 б-х [ОИМ или нестабильная стенокардия, ЛПНП холестерин больше 3,5 ммоль/л], 3 месяца наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое пилотное сравнение применения 40 мг/сут правастатина или плацебо, достоверных различий в летальности, частоте ИМ и побочных эффектов выявлено НЕ было. Int J Clin Pract 2001 Jun;55(5):300-4

FAST (Fukuoka Atherosclerosis Trial, гиперхолестеринемия, 246 б-х [ср. 66 лет], 2 года наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное сравнение применения 500 мг/сут пробукола (n=82), или 10 мг/сут правастатина (n=83) или только диеты (n=81), через 2 года ЛПНП холестерин достоверно снизился в группе правастатина на 36%, в группе пробукола – на 29% и в группе диеты – на 12%, толщина интима-медиа уменьшилась в группах правастатина и пробукола на 13,9% (р<0,01), тогда как в группе диеты увеличилась на 23,2% (р<0,05), в группе пробукола было достоверно меньше коронарных событий по сравнению с диетой (2,4% против 13,6%, р=0,0136). J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 20;39(4):610-6, JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1681-90

PPP (мета-анализ: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project, 19768 б-х [взяты из 3-х крупных исследований: CARE, LIPID, WOSCOPS], 102559 человеко-лет наблюдения, 2001 г.) – проспективно оценен эффект 40 мг/сут правастатина при профилактике инсультов, при объединении исследований CARE и LIPID (13 173 б-х) было 22% снижение всех инсультов (7% против 35%, р=0,01), 25% снижение нефатальных инсультов (10% против 38%) и 23% снижение негеморрагических инсультов (6% против 37%), в группе геморрагических и неизвестных инсультов достоверных различий НЕ выявлено. Circulation 2001 Jan 23;103(3):387-92

Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence (Мета-анализ, 1700 б-х из 5 исследований [2 – клофибрат, 2- правастатин, 1 - эстрогены]) – достоверных отличий в риске повторного инсульта между группой лечения и плацебо НЕ выявлено (снижение риска на 4%). Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD002091

Reduction in cardiovascular events during pravastatin therapy. Pooled analysis of clinical events of the Pravastatin Atherosclerosis Intervention Program (Мета-анализ, 1981 б-х из 4 исследований, 2 – 3 года наблюдения) – снижение числа всех (смертельных и нет) инфарктов миокарда на 62% (р=0,001) в группе правастатина, эффект был одинаков у пожилых и молодых, мужчин и женщин, больных с или без гипертензии или инфарктом в анамнезе, снижение числа общей смертности на 46% (р=0,17, не достоверно), снижение числа всех инсультов на 62% (р=0,054, не достоверно). Circulation. 1995 Nov 1;92(9):2419-25

Флювастатин

FLARE (FLuvastatin Angioplasty REstenosis trial, стеноз коронарных артерий, 834 б-х [ср. возраст 60 +/- 9 лет, подверженные баллонной ангиопластике], 40 недель наблюдения, 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение (на фоне приема 325 мг/сут аспирина, ди- и тринитратов, бета-блокаторов и Са-блокаторов по усмотрению врача) применения 40 мг х 2 раза в сутки флювастатина за 2 – 4 недели до и в течение 26 недель после баллонной ангиопластики коронарных артерий или плацебо, флювастатин снизил ЛПНП холестерин к моменту операции на 37%, а к 26 неделе – на 33%, к 26 неделе наблюдения достоверных различий между группами флювастатина и плацебо в изменении минимального диаметра просвета и частоте рестеноза НЕ выявлено, к 40-й неделе достоверных различий между группами флювастатина и плацебо в частоте встречаемости смерти, нефатального ИМ, АКШ или реинтервенции НЕ выявлено, встречаемость комбинированного критерия (смерть или нефатальный ИМ) была меньше в группе флювастатина (1,4% против 4,0%, р=0,025). Am J Cardiol 1994;73:50D-61D; Eur Heart J 1999;20:58-69

LISA (Lescol In Severe Atherosclerosis, гиперлипидемия и ИБС, 365 б-х [40 – 70 лет, гиперлипидемия: общий холестерин не меньше 250 мг/дл, ЛПНП холестерин > 160 мг/дл, триглицериды не больше 300 мг/дл, стабильная стенокардия], 1 год наблюдения, 1999 г.) – в начале для всех больных 10 недель стартового лечения (4 недели диеты, затем 6 недель 40 мг/сут флювастатина), далее рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты (по решению врача возможно назначение: ингибиторов АПФ, Са-блокаторов, бета-блокаторов, нитратов, мочегонных, аспирина) применения 40 мг/сут флювастатина (или 40 мг х 2 раза в сутки при снижении ЛПНП холестерина не более 30%) или плацебо, флювастатин снизил общий холестерин на 17,4%, а ЛПНП холестерин на 26,9%, встречаемость сердечных событий (сердечная смерть, нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия) была ниже в группе флювастатина по сравнению с плацебо (р<0,05), толерантность к физической нагрузке, число эпизодов стенокардии, депрессия ST и досрочное прекращение нагрузочной пробы изменились одинаково в обеих группах. Atherosclerosis 1999;144:263-70

LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study, гиперлипидемия, 429 б-х [35 – 75 лет, 19% женщин, по крайней мере 1 повреждение коронарных артерий со стенозом 30 – 75% не леченных баллонной ангиопластикой, ЛПНП холестерин 115 – 190 мг/дл], ср. 2,5 года наблюдения, 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты (плюс всем больным с ЛПНП холестерином остающемся не менее 160 мг/дл назначалось 12 г/сут холестирамина) применения 20 мг х 2 раза в сутки флювастатина или плацебо, флювастатин достоверно понижал уровни общего и ЛПНП холестерина, триглицеридов и повышал ЛПВП холестерин, минимальный диаметр просвета достоверно меньше прогрессировал у б-х принимавших флювастатин (-0,028 +/- 0,021 мм против -0,100 +/- 0,22 мм, р=0,005). Am J Cardiol 1994;73:42D-9D; Am J Cardiol 1997;80:278-86

FLUENT (FLUvastatin long-term ExteNsion Trial, гиперхолестеринемия, 918 б-х [ЛПНП холестерин не менее 227 мг/дл], 48 недель наблюдения, 1994 г.) – открытое изучение (при необходимости возможно добавление холестирамина) эффективности и безопасности 20 – 40 мг/сут флювастатина для достижения ЛПНП холестерина менее 130 мг/дл, общий холестерин снизился на 21,9%, ЛПНП холестерин – на 30,7%, ЛПВП холестерин повысился на 3,5%, 4 б-х (0,5%) прекратили лечение из-за побочных эффектов флювастатина. Am J Med 1994;96 Suppl 6A:6A-41S-4S

CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins, гиперхолестеринемия, 534 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 160 мг/дл, триглицериды меньше или равны 400 мг/дл], 8 недель наблюдения, 1998 г.) рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина, 10 – 40 мг/сут симвастатина, 10 – 40 мг/сут правастатина, 20 – 80 мг/сут ловастатина, 20 – 40 мг/сут флювастатина, аторвастатин вызывает большее снижение общего холестерина и ЛПНП холестерина (р<0,01), чем миллиграмм эквивалентные дозы симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина. Am J Cardiol 1998;81:582-7

BCAPS (Beta-blocker Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study, стеноз сонных артерий, 793 б-х [ср. 61,8 +/- 5,3 лет, 54,5% женщин, с выявленной бляшкой правой сонной артерии, но без симптомов], 36 месяцев наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах многофакторное сравнение применения 40 мг/сут флювастатина, 25 мг/сут метопролола CR/XL, их комбинации или плацебо, прогрессирование толщины интима-медиа сонных артерий было снижено флювастатином (-0,009 мм/год, р=0,002) и метопрололом CR/XL (-0,023 мм/год, р=0,014), метопролол CR/XL также снизил толщину бифуркации сонных артерий, никаких взаимодействий между группами выявлено не было. Circulation 2001;103:1721–6

ALERT (Assessment of LEscol (fluvastatin) in Renal Trans, нефропатия, около 2100 б-х [30 – 75 лет, после пересадки почки, общий холестерин 4,0 – 9,0 ммоль/л (155 – 348 мг/дл)], 6 лет наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 40 – 80 мг/сут флювастатина или плацебо. Journal of Cardiovascular Risk 2001;8(2):63-71

Пилотное исследование перед ALERT (состояние после пересадки почки, 364 б-х [после пересадки почки], 3 месяца наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 40 мг/сут флувастатина или плацебо на фоне обычной иммуносупрессивной терапии (на основе циклоспорина), случаев миозитов или рабдомиолиза не зарегистрировано, уровень острого отторжения был одинаков в обеих группах (86 и 87 б-х), различий в тяжести отторжения, в числе резистентного к стероидам отторжения и уровнях креатинина выявлено НЕ было, в группе плацебо липидные показатели возросли, в то время как в группе флювастатина понизились (общий холестерин + 17,5% против – 35,7%, ЛПНП холестерин + 6,3% против – 46,7%, ЛПВП холестерин + 43,3% против – 38,1%, триглицериды + 52,2% против – 77,6%). Kidney Int 2001 Nov;60(5):1990-7

FLORIDA (Fluvastatin on Risk Diminishing After Acute Myocardial Infarction, ОИМ, 540 б-х [83% мужчин, 61+/-11 лет, 43% имели передний ОИМ, 50% получали фибринолитики в острой фазе, общий холестерин меньше 6,5%], 12 месяцев наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 80 мг/сут флювастатина или плацебо, общий холестерин понизился через 12 месяцев в группе флювастатина на 13%, ЛПНП холестерин понизился – на 21%, прием флювастатина НЕ влиял на ишемию при суточном мониторировании ЭКГ через 6 недель и 12 месяцев, НЕ выявлено отличий во встречаемости основных клинических событий в группах флювастатина и плацебо, последующий анализ показал тренд положительных влияний применения флювастатина на основные клинические события (р=0,084). Mayo Clin Proc 2002 Oct;77(10):1085-92, Eur Heart J 2002 Dec;23(24):1931-7

Розувастатин
(не зарегистрирован в РФ)

Сравнение Розувастатина и Аторвастатина (гиперхолестеринемия, 1172 б-х [розувастатин 5 мг/сут – 390, розувастатин 10 мг/сут – 389, аторвастатин 10 мг/сут – 393], 52 недели наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное контролируемое сравнение применения розувастатина и аторвастатина, ЛПНП холестерин снизился в группе розувастатина 10 мг/сут на 53%, в группе аторвастатина – на 44%, достигли целевого уровня ЛПНП в группе розувастатина – 98% б-х, в группе аторвастатина – 87%, достигли целевого уровня на дозировке 10 мг/сут в группе розувастатина – 82%, в группе аторвастатина – 59%, НЕ ЛПВП холестерин снизился в группе розувастатина (5 мг/сут) на 38,2%, в группе розувастатина (10 мг/сут) – на 42,6%, в группе аторвастатина – на 33,9%, ЛПВП холестерин повысился в группе розувастатина на 12%, а в группе аторвастатина – на 8% (различия достоверны), различий в динамике триглицеридов НЕ выявлено, среди больных среднего риска достигли целевых уровней ЛПНП холестерина в группе розувастатина – 87% б-х, в группе аторвастатина – 72%, среди больных высокого риска достигли целевых уровней ЛПНП холестерина в группе розувастатина – 47% б-х, в группе аторвастатина – 19%. Eur. Heart. J. 2001 Sep; 22(Suppl.): 253, Am J Cardiol. 2003 Jan 1;91(1):33-41, Am Heart J. 2002 Dec;144(6):1044-51, Am J Cardiol. 2002 Feb 1;89(3):268-75, Am J Cardiol. 2003 Mar 6;91(5A):20C-24C, Am J Cardiol. 2003 Mar 6;91(5A):11C-19C

Сравнение Розувастатина, Симвастатина и Правастатина (гиперхолестеринемия, 967 б-х [розувастатин 5 мг/сут – 240, розувастатин 10 мг/сут – 226, симвастатин 20 мг/сут – 249, правастатин 20 мг/сут – 252], 52 недели наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное контролируемое сравнение применения розувастатина, симвастатина и правастатина, ЛПНП холестерин снизился в группе розувастатина 10 мг/сут на 48%, в группе симвастатина – на 38%, в группе правастатина – на 32%, достигли целевого уровня ЛПНП в группе розувастатина – 88% б-х, в группе симвастатина – 73%, в группе правастатина – 60%, достигли целевого уровня на дозировке 10 мг/сут в группе розувастатина – 79%, в группе симвастатина – 50%, в группе правастатина – 31%, НЕ ЛПВП холестерин снизился в группе розувастатина (5 мг/сут) на 37%, в группе розувастатина (10 мг/сут) – на 44%, в группе симвастатина – на 32,5%, в группе правастатина – на 25%, динамика ЛПВП холестерина значимо НЕ отличалась между группами, различий в динамике триглицеридов НЕ выявлено, среди больных среднего риска достигли целевых уровней ЛПНП холестерина в группе розувастатина – 91% б-х, в группе симвастатина – 68%, в группе правастатина – 45%, среди больных высокого риска достигли целевых уровней ЛПНП холестерина в группе розувастатина – 67% б-х, в группе симвастатина – 19%, в группе правастатина – 7%. Eur. Heart J. 2001 Sep; 22(Suppl.): 270, Am Heart J. 2002 Dec;144(6):1036-43, J Cardiovasc Risk. 2001 Dec;8(6):383-90, Am J Cardiol. 2003 Mar 6;91(5A):20C-24C, Am J Cardiol. 2003 Mar 6;91(5A):11C-19C

Сравнение Розувастатина и Аторвастатина при Гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, 600 б-х, 18 недель наблюдения, 2003 г.) – рандомизированное сравнение применения розувастатина и аторвастатина, дозировки 20 – 80 мг/сут снизили ЛПНП холестерин в группе розувастатина – на 58%, в группе аторвастатина – на 50%, достигли целевого уровня ЛПНП в группе розувастатина – 24% б-х, в группе аторвастатина – 3%. Eur. Heart J. 2001 Sep; 22(Suppl.): 270, Am J Cardiol. 2003 Mar 6;91(5A):3C-10C

4522IL/0036 (сахарный диабет 2 типа и гиперхолестеринемия, 216 б-х [не моложе 18 лет, триглицериды 2,26 – 9,03 ммоль/л, общий холестерин не меньше 5,17 ммоль/л, HbA1c < 10%], 24 недели наблюдения, 2003 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 5 или 10 мг/сут розувастатина или плацебо в течение 6 недель с последующим открытым титрованием 67 мг фенофибрата один, два или три раза в сутки каждые 6 недель у больных с ЛПНП холестерином более 1,3 ммоль/л, к 6-й неделе розувастатин достоверно снижал ЛПНП холестерин, общий холестерин, триглицериды, Апо-В и повышал ЛПВП холестерин (p < 0.001). Clin Ther. 2003 Feb;25(2):459-71

AURORA (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in patients On Regular haemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events, последняя стадия почечной недостаточности с хроническим гемодиализом, 3000 б-х [50 – 80 лет], 4 года наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 10 мг/сут розувастатина или плацебо. Kidney Int Suppl 2003 May;(84):204-6

METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin, умеренная гиперхолестеринемия с низким риском, ? б-х, ? наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) - Atheroscler Suppl 2003 Mar;4(1):31-6

Питавастатин
(не зарегистрирован в РФ)

A randomized, double-blind trial comparing the efficacy and safety of pitavastatin versus pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia (гиперхолестеринемия, 240 б-х [в 43 институтах Японии], 12 недель наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнение применения 2 мг/сут питавастатина или 10 мг/сут правастатина, питавастатин снижал ЛПНП холестерин на 37,6%, а правастатин – на 18,4% (р<0,05), питавастатин также достоверно снижал общий холестерин на 28,2% по сравнению с 14,0% правастатина (р<0,05), целевой уровень ЛПНП холестерина (<140 мг/дл) был достигнут в группе питавастатина у 75% б-х, а в группе правастатина – у 36% б-х (р<0,05), питавастатин достоверно снижал триглицериды, апо B, C-II и C-III, и повышал ЛПВП холестерин, апо A-I и A-II, безопасность мониторировалась по побочным эффектам и лабораторным параметрам, профиль побочных эффектов был одинаков в обеих группах и не требовал дополнительного лечения. Atherosclerosis. 2002 Jun;162(2):373-9, Atherosclerosis. 2003 Jun;168(2):401-2

Церивастатин
(снят с производства в августе 2001 г.)

RIGHT (Cerivastatin Gemfibrozil Hyperlipidemia Treatment study, смешанная гиперлипидемия, 751 б-х [18 – 80 лет, мужчины или постменопаузальные и хирургически стерилизованные женщины, 572 – церивастатин, 160 – гемфиброзил, 79 – плацебо, ЛПНП холестерин не менее 160 мг/дл, триглицериды 200 – 500 мг/дл], 52 недели наблюдения, 1998 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах сравнение применения 0,1, 0,2 или 0,3 мг/сут церивастатина, 600 мг х 2 раза в сутки гемфиброзила или плацебо, к концу 16 недели плацебо было заменено на 0,1 мг/сут церивастатина, 10% б-х получали дополнительно холестирамин, церивастатин достоверно понижал ЛПНП холестерин к 16 неделе (0,1 мг/сут – на 15,1%, 0,2 – 23,0%, 0,3 – 24,2%), холестирамин – на 7,5%, плацебо – на 0,61%; общий холестерин понижался в группе церивастатина 0,3 мг/сут на 14,1 – 19,8%, в группе гемфиброзила – на 12,6%, триглицериды в группе церивастатина 0,3 мг/сут снизились на 20,3%, в группе гемфиброзила – на 50,3%, ЛПОНП холестерин снижался в группе церивастатина на 30,8%, в группе гемфиброзила – на 47,1%. Am J Cardiol 1998;82:47J-51J

CHORUS (Cerivastatin in Heart Outcomes in Renal Disease: Understanding Survival, конечная стадия заболеваний почек и гемодиализ, 1054 б-х, 2 года наблюдения, РЕЗУЛЬТАТЫ НЕ ОПУБЛИКОВАНЫ, ЦЕРИВАСТАТИН ЗАПРЕЩЕН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 0,4 мг/сут церивастатина или плацебо. Am J Kidney Dis 2001 Jan;37(1 Suppl 2):S48-53

ENCORE II (Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of Endothelial function II, ИБС, около 600 б-х [после баллонной ангиопластики, те кто не продемонстрировал дилатации в ответ на внутрикоронарное введение ацетилхолина], около 2 лет наблюдения, РЕЗУЛЬТАТЫ НЕ ОПУБЛИКОВАНЫ, ЦЕРИВАСТАТИН ЗАПРЕЩЕН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ) – рандомизированное в параллельных группах сравнение применения 0,2 мг/сут церивастатина, 0,8 мг/сут церивастатина или 0,8 мг/сут церивастатина плюс 30 – 60 мг/сут нифедипина. Eur Heart J 1999;1 Suppl M:M27-32

ENCORE I (Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of Endothelial function I, ИБС, около 343 б-х [после баллонной ангиопластики с или без стентирования], 6 месяцев наблюдения, 2000 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 30 – 60 мг/сут нифедипина GITS, 0,4 мг/сут церивастатина, их комбинации или плацебо, в большинстве суженых сегментов применение нифедипина GITS, но не церивастатина уменьшило вазоконстрикцию на введение ацетилхолина (18,8% против 10,0%), анализ всех коронарных сегментов выявил 11% снижение вызванной ацетилхолином вазоконстрикции у больных получавших нифедипин и церивастатин (р<0,05 против плацебо), церивастатин понизил ЛПНП холестерин на 35% (р<0,001). Eur Heart J 1999;1 Suppl M:M27-32, Circulation 2003 Jan 28;107(3):422-8

LDS (Lipids in Diabetes Study, гиперлипидемия, сахарный диабет, около 5550 б-х [40 – 75 лет, сахарный диабет 2 типа, ЛПНП холестерин не более 160 мг/дл, триглицериды не более 400 мг/дл, без сердечно-сосудистых заболеваний], 5 лет наблюдения, 2001) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое 2 х 2 факторное сравнение применения 0,4 мг/сут церивастатина, 200 мг/сут фенофибрата или плацебо, терапия статинами или фибратами снижает сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость. Diabetes 1999;48:A362, Acta Diabetol 2001;38 Suppl 1:S9-14

Общие исследования для различных статинов

HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, постменопауза и заболевание сердца, 2763 б-х [женщины в постменопаузе], 4,1 года наблюдения, 1998 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения гормональнозаместительной терапии (0,625 мг/сут конъюгированных эстрогенов и 2,5 мг/сут медроксипрогестерона ацетата) или плацебо, в рамках исследования проводилось нерандомизированное сравнение исходов у принимавших и нет статины, среди принимавших статины женщин нефатальный ИМ и смерть от ИБС встречались на 21% реже, чем среди не принимавших (р=0,04), общая смертность среди принимавших статины была на 33% меньше (р=0,003), частота венозных тромбоэмболий была также ниже среди женщин принимавших статины (на 55%, р=0,02), гормональнозаместительная терапия приводила к достоверному увеличению нефатального ИМ и смерти от ИБС (увеличение риска на 75%, р=0,04), но не среди получавших статины (увеличение риска на 34%, р=0,45 – НЕ достоверно), среди принимавших статины женщин показано отсутствие влияния гормональнозаместиельной терапии на первичные конечные точки (отклонение 4%, р=0,72 – НЕ достоверно). JAMA 1998;280:605-13, Circulation 2002 Jun 25;105(25):2962-7, Atheroscler Suppl 2002 May;3(1):53-63

Cardiovascular Health Study (1250 женщин и 664 мужчин старше 65 лет без сердечно-сосудистых заболеваний исходно, 7,3 лет наблюдения) – оценивался риск общей смерти и сердечно-сосудистых заболеваний среди принимавших и нет статины, было зарегистрировано 382 сердечно-сосудистых заболеваний (159 ИМ, 159 инсультов и 64 смерти от ИБС) и 362 смерти от любых причин в период с 1 июня 1989 по 31 мая 1997 г., применение статинов связано с уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний до 0,44 (56% снижения риска) и риска общей смертности до 0,56 (44% снижения риска), похожая ситуация была среди больных старше 74 лет. Arch Intern Med 2002 Jun 24;162(12):1395-400

Does pretreatment with statins improve clinical outcome after stroke? A pilot case-referent study (инсульт, 125 б-х получали статины и 250 б-х не получали статины [25 – 74 лет], наблюдение в ходе госпитализации, 2001 г.) – вероятность ранней выписки домой (против поздней выписки и смерти) составила в группе статинов 1,41 (95% ДИ: 0,91 – 2,17, т.е. вероятность выписки на 41% выше) по сравнению с не принимавшими статины, прогностические факторы были более неблагоприятными среди больных получавших статины. Stroke 2001 May;32(5):1112-5

Раннее начало применения статинов и исходы у больных с острым коронарным синдромом в исследованиях SYMPHONY и SYMPHONY 2 (Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximun Protection From Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes, острый коронарный синдром, 12365 б-х [не получавших ранее статины, в 931 центре в 37 странах с августа 1997 по август 1999, 3952 б-х с ранним началом применения статинов (ср. 2 дня) и 8413 б-х выживших 5 дней и не принимавших статины], 1 год наблюдения, 2002 г.) – обсервационное когортное исследование баз данных двух исследований, летальность на 90-й день и через 1 год была меньше среди принимавших статины (на 90-й день: 1,2% против 2,1%, через 1 год: 2,3% против 4,4%), однако, после ковариационного и регрессионного анализа различий между ранним применением статинов и их не применением НЕ выявлено, т.е. требуется дальнейшее изучение в специальных исследованиях. JAMA 2002 Jun 19;287(23):3087-95

Cross sectional survey within a cohort study (British regional heart study) (ИБС, 3689 б-х [мужчины 60 – 75 лет, ИМ или стенокардия, прием липидснижающих препаратов и контроль холестерина крови в течение 20 лет], 20 лет наблюдения, 2002 г.) – когортное исследование, из 286 б-х с развившимся ОИМ 102 (36%) принимали липидснижающие препараты (93 – статины, 33%), из 360 б-х с развившейся стенокардией без ИМ 84 (23%) принимали липидснижающие препараты (78 – статины, 21%), 87% б-х с ИМ и 82% б-х со стенокардией из не принимавших липидснижающие препараты имели общий холестерин больше 5 ммоль/л, около половины больных ИБС принимавших статины имели общий холестерин ниже 5 ммоль/л (45% - ИМ, 47% - стенокардия), только треть больных получавших статины принимала их в адекватных дозах. Heart 2002 Jul;88(1):25-9

Case-Control Surveillance Study of Drugs and Serious Illnesses (рак груди и простаты, 1132 женщины с раком груди, 1009 мужчин с раком простаты, контроль: 1131 женщина и 1387 мужчин с состояниями не связанными с применением статинов) – оценка химиопротективного действия статинов на рак груди и простаты, но упоминается одно исследование правастатина в котором достоверно возросло число раков груди в группе лечения; применен мультивариационный регрессионный анализ, среди принимавших статины риск рака груди составил 1,5, а рака простаты – 1,2, т.е. исследование НЕ показало профилактического действия статинов против рака груди и простаты. Epidemiology 2002 May;13(3):262-7

Сase-control study in the General Practice Research Database (оценивался риск рака груди среди женщин 50 – 79 лет, принимавших статины при гиперлипидемии, средняя длительность наблюдения – 1,8 лет, максимальная – 8,6 лет) – упоминается одно рандомизированное исследование правастатина в котором достоверно возросло число раков груди в группе лечения; риск рака груди среди получавших статины составил – 1,0 по сравнению с женщинами без гиперхолестеринемии, нелеченная гиперлипидемия связана с увеличением риска рака груди – 1,6, а среди женщин получающих терапию не статинами – 1,8. Br J Cancer 2002 May 6;86(9):1436-9

CHEST (hsCRP and HDL effects of statins trial, дислипидемия, 80 б-х [без сердечно-сосудистых заболеваний], 12 недель наблюдения, 2003 г.) – проспективное обсервационное сравнение применения 10 мг/сут аторвастатина, 20 мг/сут симвастатина и 40 мг/сут правастатина, через 12 недель уровень С-реактивного белка (СРБ) понизился в группе симвастатина на 42%, в группе аторвастатина – на 33%, в группе правастатина – на 30%. Heart Dis 2003 Jan-Feb;5(1):2-7

AVID (Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators, желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков, 1016 б-х, 3 года наблюдения, 1997 г.) – сравнение антиаритмической терапии (III класс антиаритмиков, преимущественно амиодарон) или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), общая смертность в группе амиодарона 24,0%, а в группе ИКД достоверно меньше – 15,8% (р<0,02), у больных с ИКД применение статинов (n=83) по сравнению с не получавшими гиполипидемической терапии (n=279) на 60% снижало риск возвратных эпизодов желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков, у больных, получавших амиодарон, применение статинов (n=149) по сравнению с не получавшими гиполипидемической терапии (n=564) снижало риск общей смертности на 64%, коронарной смертности – на 61%. N Engl J Med. 1997;337:1576-83; Eur Heart J Suppl. Vol. 1 (Suppl C) Mar 1999: C2-C10; J Am Coll Cardiol 2003;42:81-92

Death following creatine kinase-MB elevation after coronary intervention: identification of an early risk period: importance of creatine kinase-MB level, completeness of revascularization, ventricular function, and probable benefit of statin therapy (ИБС, 8409 б-х [успешная плановая баллонная ангиопластика коронарных артерий, без острого инфаркта миокарда], 38 +/- 25 месяцев наблюдения, 2002 г.) – проспективное сравнение летальности в группе с уровнем КФК-МВ до 5-ти кратного превышения нормы и в группе с более чем 5-ти кратным превышением нормы КФК-МВ, риск смерти в течение 4 месяцев после баллонной ангиопластики был 8,9% в группе б-х с более чем 5-ти кратным превышением КФК-МВ, 1,9% в группе б-х с менее 5-ти кратным превышением КФК-МВ и 1,2% в группе с нормальным (и ниже) уровнем КФК-МВ (р<0.001), смерть в течение 4 месяцев независимо коррелировала с уровнем повышения КФК-МВ, креатинином > 2 мг%, С-реактивным белком, низкой фракцией выброса, возрастом и классом ХНК (р<0.01 для всех), при анализе установлено, что несостоятельность реваскуляризации (р<0.001), класс ХНК (р=0.005) и отсутствие терапии статинами при выписке из стационара (р=0.009) были связаны с летальностью. Circulation 2002 Sep 3;106(10):1205-10

FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis (рабдомиолиз связанный с приемом статинов с ноября 1997 по март 2000, 871 сообщение о 601 случае) – симвастатин – 215 (35.8%); церивастатин – 192 (31.9%); аторвастатин – 73 (12.2%); правастатин – 71 (11.8%); ловастатин – 40 (6.7%); флювастатин – 10 (1.7%); препараты, которые могли взаимодействовать со статинами: мибефрадил (n = 99), фибраты (n = 80), циклоспорин (n = 51), макролидные антибиотики (n = 42), варфарин (n = 33), дигоксин (n = 26) и противогрибковые азолы (n = 12); сообщения о 62,1% случаев были классифицированы как быстрые; статины назывались как первично ответственные в 72,0% случаев; смерть была описана в 38 случаях; большинство сообщений (n = 556) было от врачей. Ann Pharmacother 2002 Feb;36(2):288-95

Use of statins and the subsequent development of deep vein thrombosis (тромбоз глубоких вен, 125862 б-х [старше 65 лет, из базы провинции Онтарио, исключались больные с атеросклерозом, венными тромбоэмболиями и опухолями в период 36 месяцев до исследования и принимавшие варфарин за 12 месяцев до исследования], 8 лет наблюдения, 2001 г.) – когортное сравнение замещающей терапии гормонами щитовидной железы, липидпонижающей терапии (не статинами), статинов и у женщин эстрогенов, применение статинов (n=77993) было связано со снижением риска тромбоза глубоких вен на 22% по сравнению с применением гормонов щитовидной железы (n=35978), применение гормонов щитовидной железы или липидснижающей терапии (не статины, n=11891) не снижало риска тромбоза глубоких вен, в когорте женщин (n=89508) применение эстрогенов (n = 29165) было связано с повышением риска тромбоза глубоких вен на 16% по сравнению с женщинами, получавшими заместительную терапию гормонами щитовидной железы (n=22118), тогда как применение женщинами статинов было связано со снижением риска тромбоза глубоких вен на 32%, липидснижающее лечение не статинами НЕ было связано со снижением риска тромбоза глубоких вен по сравнению с применением гормонов щитовидной железы. Arch Intern Med 2001 Jun 11;161(11):1405-10

BELLES (Beyond Endorsed Lipid Lowering with Electron-Beam Computed Tomography Scanning, постменопауза, ? б-х, 1 год наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное двойное слепое в параллельных группах исследование статинов при менопаузе. Am J Cardiol 2001 Oct 11;88(7B):48J-52J

SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels, ? б-х, ? наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – Am J Cardiol 2001 Oct 11;88(7B):33J-37J, Cerebrovasc Dis 2003;16 Suppl 3:25-32

TNT (Treating to New Targets, ? б-х, ? наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – Cerebrovasc Dis 2003;16 Suppl 3:25-32

МЕТА – АНАЛИЗЫ:

Does statin therapy reduce the risk of stroke? (Мета-анализ, инсульт, 13 исследований, включая 4S, CARE, WOSCOPS и LIPID, более 32000 б-х) – оценивалось снижение относительного риска в группе лечения, терапия статинами достоверно снижала риск инсульта на 24% (2,1% против 2,8%), риск сердечно-сосудистой смертности – на 25% и риск ИМ – на 34%, без гетерогенности между исследованиями, риск инсульта снижался в группе лечения статинами на 25% при вторичной профилактике и на 15% при первичной профилактике, снижение риска инсульта было примерно одинаково в группе правастатина (на 21%, р=0,0038) и в группе симвастатина (на 29%, р=0,049). Ann Med Interne (Paris) 2001 Apr;152(3):188-93

Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality (Мета-анализ, инсульт, ИБС, 16 исследований, около 29000 б-х, 3,3 года наблюдения) – оценивалась терапия статинами, в группе применения статинов общий холестерин снижался на 22%, ЛПНП холестерин – на 30%, зарегистрировано 454 инсульта и 1175 смертей, применение статинов снижало риск инсульта на 29%, риск общей смертности на 22%, риск сердечно-сосудистой смертности на 28%, при этом не влияя на не сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость онкологической патологией. JAMA 1997 Jul 23-30;278(4):313-21

Do statins cause cancer? A meta-analysis of large randomized clinical trials (Мета-анализ, онкологические заболевания, 5 исследований более 1000 б-х в каждом, длительностью не менее 4 лет, осуществлялся поиск trials с января 1966 по декабрь 1999) – сравнивалась терапия статинами или плацебо, риск всех не смертельных случаев онкологических заболеваний у принимавших статины по сравнению с плацебо: 0,0%, всех смертельных онкологических заболеваний: -0,1%, всех смертельных и не смертельных случаев онкологических заболеваний: -0,1%, общей смертности: -1,5%. Am J Med 2001 Jun 15;110(9):716-23

Prospective Studies Collaboration (Мета-анализ, 450000 б-х из 45 исследований, искали связь инсульта и уровня холестерина) – применение статинов снижает риск коронарных событий на 24 – 34%, а риск инсульта – на 10 – 31%. Orv Hetil. 2000 Jul 2;141(27):1501-5

Cholesterol reduction and stroke occurrence: an overview of randomized clinical trials (Мета-анализ, 80000 б-х из 41 исследования, около 4 лет наблюдения) – риск инсульта у б-х, получавших гипохолестеринемическую терапию, снизился на 16% по сравнению с контролем (р=0,76), достоверное снижение риска инсульта на 23% выявлено только в группе б-х, принимавших статины. Cerebrovasc Dis. 2000 Mar-Apr;10(2):85-92

Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials (Мета-анализ, 30817 б-х из 5 исследований, не менее 4 лет наблюдения, поиск с 1966 по декабрь 1998) – сравнивали лечение статинами и контроль, применение статинов снижало общий холестерин на 20%, ЛПНП холестерин – на 28%, триглицериды – на 13%, и повышало ЛПВП холестерин на 5%, применение статинов снижало риск больших коронарных событий на 31% (95% ДИ: 26% – 36%) и на 21% общую смертность (95% ДИ: 14% - 28%), снижение риска больших коронарных событий было одинаково у женщин (29%) и у мужчин (31%), у б-х старше 65 лет (32%) и у б-х моложе 65 лет (31%).JAMA. 1999 Dec 22-29;282(24):2340-6, JAMA. 2000 Jun 14;283(22):2935-6

Clinical outcomes in statin treatment trials: a meta-analysis (Мета-анализ, 21303 б-х из 17 исследований [2 – первичная профилактика, 5 – первичная и вторичная профилактика, 10 – регрессионный анализ; 5 – ловастатин, 10 – правастатин, 3 – симвастатин]) – в группе статинов снижение риска общей смертности на 24%, фатального ОИМ – на 39%, не смертельного ОИМ – на 31%, фатального инсульта – на 23%, не смертельного инсульта – на 31%, стенокардии – на 30%. Arch Intern Med. 1999 Aug 9-23;159(15):1793-802

Cholesterol reduction yields clinical benefit: impact of statin trials (Мета-анализ) – применение статинов снижает смертность от ИБС на 15% (р<0,001) и общую смертность – на 10% (р<0,001). Circulation. 1998 Mar 17;97(10):946-52

Differential Effects of Lipid-Lowering Therapies on Stroke Prevention (Мета-анализ, 83161 б-х из 38 исследований, искали с 1966 по 2001, среднее время наблюдения 4,7 лет) – гиполипидемическая терапия ассоциировалась со снижением риска инсульта на 17% (р<0.001), независимо от того, была ли она частью первичной или вторичной профилактики, риск снижался преимущественно при концентрации общего холестерина в результате лечения ниже 232 мг/дл (6,0 ммоль/л), максимальное снижение риска инсульта (на 26%) отмечалось на фоне прима статинов. Arch Intern Med. 2003;163:669-76.

Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis (3 Мета-анализа: 164 коротких рандомизированных плацебоконтролируемых исследований 6 статинов и уровня ЛПНП холестерина (1); 58 рандомизированных исследований риска коронарных событий (2); 9 когортных и 58 рандомизированных исследований риска инсульта(3)) – (1) снижение ЛПНП холестерина: 80 мг/сут розувастатина – на 60%, 80 мг/сут аторвастатина – на 55%, 10 мг/сут аторвастатина, 40 мг/сут симвастатина, 40 мг/сут ловастатина, 5 мг/сут розувастатина – на 40%, правастатин и флювастатин показали меньшее снижение ЛПНП холестерина, (2) риск коронарных событий при приеме статинов снижался в первый год – на 11%, на второй год – на 24%, в третий год – на 33% и в дальнейшем – на 36% (p<0,001 для тренда), при снижении уровня ЛПНП холестерина за 2 года на 0,5 ммоль/л риск коронарных событий снижался на 20%, на 1,0 ммоль/л – на 31%, на 1,6 ммоль/л – на 51%, на 1,8 ммоль/л – на 61% (p<0,001 для тренда), (3) снижение ЛПНП холестерина на 1,0 ммоль/л приводило к снижению риска всех инсультов на 10%, а на 1,8 ммоль/л – на 17%. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1423

A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% (Обзор мета-анализов и когортных исследований) – статин (40 мг/сут симвастатина или 10 мг/сут аторвастатина), три понижающих кровяное давление препарата (тиазидный диуретик, бета-блокатор и ингибитор АПФ), каждый в половине стандартной дозы, 0,8 мг/сут фолиевой кислоты и 75 мг/сут аспирина: комбинация под названием «Polypill», такая комбинация снижает риск коронарных событий на 88%, а риск инсульта – на 80%, 1/3 больных, принимающих такую комбинацию, в возрасте старше 55 лет будут в среднем 11 лет жить БЕЗ коронарных событий и инсульта, суммарный уровень побочных эффектов может быть в пределах 8 – 15%. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1419

The role of lipid-lowering drugs in cognitive function: a meta-analysis of observational studies (Мета-анализ 7 обсервационных исследований) – любое понижающее уровень липидов лечение снижает риск повреждения когнитивной функции на 38% (не достоверно), применение статинов снижает риск повреждения когнитивной функции на 57% (достоверно). Pharmacotherapy. 2003 Jun;23(6):726-30

Statins for primary prevention: at what coronary risk is safety assured? (Мета-анализ больших плацебоконтролируемых исследований статинов) – линия регрессии, описывающая отношение риска смерти к пользе статинов, связана с увеличением смертности на 1% в течение 10 лет, это достаточно много для того, чтобы нейтрализовать позитивное действие статинов на коронарную смертность у больных с риском коронарных событий менее 13% за 10 лет. Br J Clin Pharmacol. 2001 Oct;52(4):439-46

Cost-effectiveness of HMG coenzyme reductase inhibitors; whom to treat? (Мета-анализ 4S, CARE, LIPID, WOSCOPS и AFCAPS) – если 10-тилетний риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти составляет 9% (AFCAPS/TexCAPS), 20% (WOSCOPS), 36% (CARE) 36% (LIPID) и 47% (4S), то экономическая эффективность оценивается, соответственно, в Euro 51 400, Euro 26 013, Euro 9970, Euro 8028 и Euro 6695, сумма Euro 18 000 потраченная на терапию статинами за 10 лет может снизить риск коронарных событий от 19% до 26% в разных возрастных группах, затраты на эффективность лечения статинами уменьшаются с возрастом: потраченные Euro 18 000 за 10 лет снижают риск коронарных событий на 11% у б-х моложе 30 лет и на 41% у б-х старше 80 лет. Eur Heart J. 2001 May;22(9):751-61

Cholesterol reduction and non-illness mortality: meta-analysis of andomized clinical trials (Мета-анализ 19 больших рандомизированных исследований, 1 – 10 лет наблюдения) – оценивалась смертность от суицидов, несчастных случаев и насилия при лечении диетой, медикаментами и хирургически (частичное шунтирование тонкой кишки), во всех исследованиях риск смерти не от болезни составил 1,18 (95% ДИ: 0,91 – 1,52; р=0,20), при первичной профилактике – 1,28 (р=0,12), при вторичной – 1,00 (р=0,98), рандомизированные исследования статинов НЕ показали увеличения риска смерти не от болезни (риск 0,84; 95% ДИ: 0,50 – 1,41; р=0,50), тогда как был тренд увеличения смерти от суицидов и насилия в исследованиях диеты и препаратов не статинов (риск 1,32, р=0,06), связей между величиной снижения холестерина и смертью не от болезни НЕ выявлено. BMJ. 2001 Jan 6;322(7277):11-5

Use of lipid lowering drugs for primary prevention of coronary heart disease: meta-analysis of andomized trials (Мета-анализ 4 рандомизированных исследований длительностью 5 – 7 лет, гиперхолестеринемия у б-х без сердечно-сосудистых заболеваний, поиск с января 1994 по июнь 1999 г.) – лечение гипохолестеринемическими препаратами снизило риск коронарных событий на 30% и не влияло на общую смертность, при изолированном применении статинов различий в результатах НЕ выявлено. BMJ. 2000 Oct 21;321(7267):983-6

Clinical benefits of cholesterol lowering treatments. Meta-analysis of randomized therapeutic trials (Мета-анализ) – ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА (7 исследований: 2 статины, 2 фибраты, 2 ресины и 1 диета): достоверное снижение частоты коронарных событий на 24%, коронарной смерти – на 14%, исследования статинов НЕ связаны (в отличие от других препаратов) с тенденцией к увеличению общей смертности, в 2 исследованиях статинов продемонстрировано не достоверное снижение общей смертности на 13%, ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА (13 исследований: 3 клофибрат, 1 гемфиброзил, 2 никотиновая кислота, 4 диета): снижение риска коронарных событий на 21%, снижение общей смертности было достоверно только в 2 исследованиях статинов (на 20%), ЦЕННОСТЬ СТАТИНОВ В АБСОЛЮТНЫХ ЧИСЛАХ (сколько человек надо лечить статинами 5 лет для предотвращения 1 события): при вторичной профилактике – 15 человек для предотвращения одного коронарного события и 30 человек – для предотвращения коронарной смерти; при вторичной профилактике – 44 человека для предотвращения коронарного события и 300 человек – для предотвращения коронарной смерти. Presse Med. 2000 May 13;29(17):965-76

Efficacy of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for prevention of stroke (Мета-анализ 13 исследований, 19921 б-х, поиск с 1983 по июнь 1996 г.) – уровень всех инсультов в группе плацебо 2,38% (из них 10% летальных), а группе статинов – 1,67%, при приеме статинов снижение риска всех инсультов – на 30% (р=0,0005), а не фатальных инсультов – на 36% (р=0,00001), риск смертельных инсультов при приеме статинов был 1,25 (р=0,4973, не достоверно), снижение инсультов было достоверным в исследованиях по вторичной профилактике ИБС, регрессионный анализ НЕ показал достоверной связи между степенью снижения холестерина и риском инсульта. J Gen Intern Med. 1999 Dec;14(12):763-74 

В дальнейшем, не объединяя базы данных выявленных исследований, мы проанализировали их для каждого статина отдельно. Оценке подвергались число исследований и число больных в них. Первоначально оценивались все найденные исследования. Затем из всех исследований были выделены исследования, в которых статины изучались по твердым конечным точкам (прогностическая эффективность: общая и сердечно-сосудистая смертность, инсульт, инфаркт миокарда, реваскуляризация). Следующим шагом было разделение выделенных исследований на доказанные и не доказанные. Доказанными исследованиями (позитивными) мы считали исследования, в которых были выявлены статистически достоверные различия в пользу прогностической эффективности статина. Не доказанными (отрицательными) мы считали исследования, в которых прогностическая эффективность (статистически достоверная) статинов выявлена НЕ была или статин оказался прогностически менее эффективен, чем лечение в группе сравнения. При наличии различных исходов по твердым конечным точкам внутри одного исследования, исследование считалось отрицательным, если лечение статином НЕ влияло (или влияло отрицательно) на смертность. Отдельно нами оценивались исследования, оценивавшие общую смертность. На каждом этапе оценки мы сравнивали сумму числа исследований и сумму числа больных в исследованиях для каждого статина по категориям: доказанные (положительные) и НЕ доказанные (отрицательные).

Таблица. Количественная характеристика (число исследований и число больных в них) всех найденных trials, trials с «твердыми» конечными точками и trials с оценкой общей смертности для каждого статина,
исключая не законченные исследования

*Статины перечислены в порядке убывания числа больных в последнем столбике.

**Данные http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968S1_01_C-AstraZeneca-Safety.ppt  показывают, что по розувастатину было проведено 27 trial (не по «твердым» конечным токам) с общим числом б-х в них – 12 569. Вероятно, не все из них были опубликованы или размещены в наших источниках. В таблице мы оставили выявленные нами числа, для того чтобы сравнение не утратило рандомизированного характера (все статины в одинаковых условиях).

Таблица. Исследования статинов с достоверными доказательствами по «твердым» конечным точкам

* Статины перечислены в порядке убывания числа исследований, начиная с первого столбика.

Таблица. Качественная характеристика статинов по завершенным исследованиям по «твердым» конечным точкам

*Статины перечислены в порядке убывания разности суммы числа больных в доказанных и суммы числа больных в НЕ доказанных исследованиях.

Рис. Баланс числа больных в положительных и отрицательных исследованиях статинов по «твердым» конечным точкам.

Примечание: положительные исследования – исследования, в которых получены достоверные доказательства прогностической эффективности по твердым конечным точкам, отрицательные исследования – исследования, в которых такие доказательства не получены или лечение статином оказалось прогностически (по твердым конечным точкам) хуже лечения в группе сравнения.

Рис. Диаграмма числа больных в исследованиях, в которых доказано позитивное влияние статинов на общую смертность, в исследованиях с другими «твердыми» конечными точками (сердечно-сосудистая смертность, ИМ, инсульт, реваскуляризация) и во всех остальных исследованиях статинов.

На настоящий момент по статинам накоплено огромное количество иногда противоречивой информации. Мы ставили перед собой задачи обобщить и систематизировать эту информацию.