Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Изоляция и лечения больных муковисцидозом, страдающих
заболеваниями легких, вызванными Pseudomonas
(Burkholderia) cepaciaau мультирезистентной Pseudomonas aeruginosa
N. Hoiby
Корреспонденция: Department of Clinical Microbiology 7806,
Rigshospilalef, TagensveJ 20, DK-2200 Copenhagen, Denmark.
Краткое содержание
Перекрестная инфекция Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas cepacia иногда встречается у больных
муковисцидозом в некоторых специализированных центрах, летних лагерях, заражение также
может происходить в результате социальных контактов между больными муковисцидозом.
Групповая изоляция и адекватная гигиеническая профилактика позволили в некоторых
центрах, специализированных по муковисцидозу, добиться существенного снижения частоты
случаев перекрестного заражения или полностью предупредить их. Хронизации инфекции
P.
aeruginosa у большинства больных муковисцидозом предшествует период интермиттирующей
колонизации. Ранняя агрессивная химиотерапия (перорально ципрофлоксацин (ципробай.ципринол,
цифлокс) и ингаляции колистина (белкомицин) в течение 3 нед), проводимая всякий раз, когда
выявляется P. aeruginosa в мокроте, позволяет значительно снизить частоту новых хронических
инфекций у больных муковисцидозом. Хроническая инфекция
P. aeruginosa может быть излечена
посредством "поддерживающей химиотерапии" (хроническая супрессивная химиотерапия).
Общим правилом является восстановление легочной функции посредством 2-недельных курсов
интенсивного внутривенного лечения, проводимых каждые 3 мес в специализированном центре,
и, в дополнение, ежедневных ингаляций колистина между курсами. Иногда пациентам, чье
состояние нестабильно, в промежутках между курсами назначают также ципрофлоксацин
перорально. Лечение антибиотиками, например цефтазидимом (фортум, тазицеф, цефадим) и
тобрамицином (бруламицин) или котримоксазолом (бактрин, бисептол, септрин) практически
никогда не приводит к уничтожению инфекции
P. cepacia. Хроническая супрессия доксициклином
или котримоксазолом может привести к некоторому улучшению клинической симптоматики.
Введение
У больных муковисцидозом не отмечается иммунной недостаточности, и они
подвержены риску инфекции (за исключением инфекции дыхательных путей) не в большей
степени, чем здоровые дети того же возраста; у больных муковисцидозом редко выявляется
бактериемия. Повышенная секреция в дыхательных путях, приводящая к образованию густой
слизи, по-видимому, является причиной того, что больные муковисцидозом страдают от
рецидивирующих и хронических инфекций дыхательных путей.
При персистировании инфекции дыхательных путей вязкость мокроты обусловлена в основном
присутствием ДНК из нейтрофильных гранулоцитов, что является следствием хроничекого
воспалительного процесса.
Таблица 1. Встречаемость основных патогенов у 192 больных муковисцидозом, наблюдавшихся
в Датском специализированном центре (1984) [43]
Микроорганизм
|
Встречаемость (в %) в разных возрастных группах
|
0-9 лет
|
10-19 лет
|
Старше 20 лет
|
Всего
|
S. aureus
|
55
|
35
|
30
|
42
|
Н. influenzae
|
30
|
9
|
8
|
17
|
S. pneumoniae
|
21
|
1
|
3
|
10
|
E. coli
|
10
|
1
|
8
|
6
|
P. aeruginosa
|
25
|
81
|
81
|
57
|
Бактерии по-прежнему остаются наиболее важными микроорганизмами,
ответственными за развитие легочной патологии. Поскольку инфекции вначале протекают без
явных симптомов, во многих специализированных центрах принято обследовать амбулаторных
больных, и микробиологическое исследование материалов из нижних дыхательных путей
является рутинной процедурой, входящей в это обследование. У маленьких детей чаще всего
обнаруживаются S. aureus и Н. influenzae, но пневмококки и иногда Enterobacteriaceae также выявляются в
детском возрасте. У более старших детей и у взрослых эти бактерии также могут играть
некоторую роль в патогенезе легочной инфекции, но основным патогеном является
P. aeruginosa, а
в некоторых центрах и P. cepacia и другие микроорганизмы. S. aureus, Н.
influenzae и S. pneurnoniae вызывают преимущественно рецидивирующие инфекции, в то время как
P. ruginosa и P. cepacia и микобактерии - хронические инфекции; возможно, это отражает различия в
эффективности разных методов химиотерапии. Анаэробные инфекции, судя по всему, не
являются большой проблемой.
Таблица 2. Особенности химиотерапии при легочных инфекциях
P. aeruginosa и P. cepacia у
больных муковисцидозом [3]
Микроорганизм
|
Особенности терапии
|
P. aeruginosa (в стадии интермиттирующей колонизации)
|
Должна быть уничтожена при обнаружении в нижних отделах
дыхательных путей независимо от того, есть у больного симптомы или нет
|
P. aeruginosa (хроническая инфекция)
|
Наличие двух видов преципитирующих антител к
P. aeruginosa означает
хронизацию инфекции;
необходимо проводить химиотерапию регулярно, по меньшей мере 4 раза в год
|
P. cepacia
|
П родолжительная супрессивная терапия оральными антибиотиками,
при острых проявлениях антибиотики назначают внутривенно и в виде ингаляций
|
Таблица 3. Антибиотики, используемые для лечения легочных инфекций у больных
муковисцидозом [3]
Микроорганизм
|
Препарат и суточная доза
|
P. aeruginosa(интермиттирующая колонизация)
|
|
P. aeruginosa(хроническая инфекция)
|
Тобрамицин 10 - 20 мг/кг внутривенно +пиперациллин (пиприл, исипен) 300
мг/кг или + цефсулодин 100 150 мг/кг или + цефтазидим 150 250 мг/кг или + азтреонам (азактам) 150 250
мг/кг или + тиенамицин (тиснам) 50 75 мг/кг + колистин 2 - 4 млн ед. в виде ингаляций и/или +
ципрофлоксацин 20 - 40 мг/кг
|
P. cepacia
|
Доксициклин (вибрамицин) 100 мг перорально в качестве постоянного
супрессивного лечения. При острых проявлениях назначают: котримоксазол 100 + 20 мг/кг
перорально или внутривенно или хлорамфеникол (берлицетин) 50 - 100 мг/кг перорально (максимум
3 г в сутки в течение 14 дней) или тобрамицин 10-20 мг/кг внутривенно + цефтазидим 2-4 г в виде
ингаляций и и/или рифампицин (римактан, бенемицин) 15 мг/кг перорально
|
Пробенецид (пробеницид) назначают перорально всем больным,
получающим антибиотики b-лактамовой группы, которые выводятся
посредством тубулярной экскреции
|
|
Другие антибиотики, применяемые в виде аэрозолей: тобрамицин 600 мг
цефтазидим 2-4г
|
Pseudomonas (Burkholderia) cepacia
Эти грамотрицательные подвижные палочки встречаются в окружающей среде (почва)
и являются патогенами овощей. Их редко изолируют при инфекциях у человека, и они редко
вызывают внутрибольничное заражение пациентов, не страдающих муковисцидозом.
Патогенность этого вида микроорганизмов при муковисцидозе была обнаружена около 20 лет
назад, и в настоящее время он стал эндемичным в некоторых крупных центрах, в то время как в
других центрах инфекция носит характер эпидемии.
P. cepacia часто встречается в некоторых
центрах и совсем не наблюдается в других, однако общая встречаемость остается низкой: так,
в США в 1990 г. она составила 3,2%, тогда как встречаемость
P. aeruginosa 60,7%. Встречаемость P. cepacia у
детей первого года жизни составляет 0,5%, у взрослых этот показатель достигает 3,4 - 5,7%. Одним
из объяснений различной встречаемости P. cepacia в разных центрах может быть перекрестная
инфекция, которая, как не давно сообщалось, имела место в Кливлендском центре по
муковисцидозу, но не наблюдалась в других центрах. Выделение пациентов в особую группу
позволило предотвратить дальнейшее распространение инфекции в Кливлендском центре.
Недавно P. cepacia распространилась среди больных муковисцидозом в некоторых европейских
центрах, сообщалось также о передаче инфекции при социальных контактах между больными
муковисцидозом в Великобритании. В Датском центре по муковисцидозу пациентов,
инфицированных P. cepacia, изолировали от других стационарных и амбулаторных больных
муковисцидозом, благодаря чему частота инфицирования оставалась низкой и не наблюдалось
перекрестной инфекции. Более подробные гигиенические рекомендации будут представлены
далее. P. cepacia проявляет большую резистентность к антибиотикам, чем Р.
aeruginosa, и
резистентность развивается очень легко . Практически никогда не удается уничтожить
инфекцию с помощью антибиотикотерапии, например с помощью цефтазидима и тобрамицина или
котримоксазола в высоких дозах, используемых против Pneumocystis
carinii. Хроническая супрессия
доксициклином может привести к некоторому улучшению клинической симптоматики, однако,
поскольку не было выполнено ни одного контролированного исследования, очень трудно в
таких случаях решить, является ли улучшение результатом лечения или ко-вариации.
Pseudomonas aeruginosa
Эти грамотрицательные подвижные палочки встречаются в окружающей среде,
особенно часто они обнаруживаются в сырой воде и почве, загрязненной животными или
людьми. Примером могут быть плавательные бассейны с недостаточно хлорированной водой.
Бактерии редко обнаруживаются в испражнениях здоровых людей, и то в очень небольших
количествах. Наиболее часто встречающиеся и тяжелые хронические легочные инфекции у
больных муковисцидозом вызываются P.
aeruginosa; эта инфекция стала эндемичной для больных
муковисцидозом во всех странах. Не только легкие, но и околоносовые пазухи больных
муковисцидозом бывают заселены бактериями; микроорганизмы обнаруживаются также в
испражнениях больных, что, возможно, объясняется проглатыванием некоторого количества
мокроты. Что касается сезонных колебаний частоты случаев первичной колонизации и начала
хронической инфекции, то наблюдения в течение 25 лет показали, что 2/3 этих событий
приходится на осенне-зимний период (с октября по март) и коррелирует с проявлениями
респираторно-вирусных инфекций.
Инфицированные больные не распространяют микроорганизмы среди здоровых членов семьи, но
у сиблингов, страдающих муковисцидозом, часто обнаруживаются те же штаммы
P. aeruginosa, что
свидетельствует о перекрестной инфекции или общем источнике заражения. Источники
инфекции могут быть обнаружены в центрах по муковисцидозу, водолечебницах, заражение
может происходить через инструментарий зубного врача. Исследования показали, что в
лагерях отдыха для больных муковисцидозом риск перекрестной инфекции низок. В крупных
центрах, судя по всему, встречаемость P. aeruginosa выше, чем в небольших. Средняя встречаемость
инфекции Р.aeruginosa в США составила 60,7%, однако даже у детей первого года жизни этот
показатель был равен 20,8%, а у взрослых 30 - 35 лет достигал 80,1%. С 1975 г. было опубликовано много
сообщений, согласно которым перекрестная инфекция имела место в Датском центре по
муковисцидозу и некоторых других, однако остальные центры так и не смогли обнаружить
у себя внутрибольничную инфекцию.
Благодаря гигиеническим мероприятиям и изоляции инфицированных
P. aeruginosa больных
муковисцидозом (разделение инфицированных и неинфицированных стационарных больных и
назначение посещений инфицированных и неинфицированных амбулаторных больных в разные
дни) удалось предотвратить перекрестную передачу инфекции в Датском центре по
муковисцидозу.
Таблица 4. Перекрестное инфицирование больных муковисцидозом в Датском
специализированном центре в зависимости от возможных контактов между больными [20]
>>>
У большинства больных инфекция была вызвана неслизистыми штаммами
P. aeruginosa;
передача слизистых штаммов коррелировала с выраженным ответом антител и плохим
прогнозом. В Датском центре было выполнено исследование, которое показало, что можно
предотвратить или по крайней мере отсрочить хронизацию инфекции
P. aeruginosa посредством
ранней интенсивной терапии на стадии интермиттирующей колонизации (перорально
ципрофлоксацин в сочетании с ингаляциями колистина в течение 3 нед. Таким образом, при
лечении инфекции P. aeruginosa придерживаются тех же принципов, что и в отношении инфекций
S.
aureus и Н. influensae. Это позволяет снизить частоту хронизации инфекции
P. aeruginosa на 80% в группе
больных, получавших лечение, по сравнению с контроль- ной группой нелеченных больных. Эта
терапевтическая стратегия в настоящее время постоянно используется в нескольких
центрах.
Хроническая инфекция P. aeruginosa может быть излечена посредством "поддерживающей
химиотерапии" (хроническая супрессивная химиотерапия).
Этот принцип зарекомендовал себя как наилучший для терапии " по требованию" в случае
острых проявлений хронической инфекции в Датском центре по муковисцидозу; при его
использовании отмечалась выживаемость более 70% в течение 10 лет после хронизации инфекции,
тогда как применяемый ранее способ лечения "по требованию" позволял добиться лишь 50%
выживаемости в течение 5 лет.
Принципы этой хронической супрессивной терапии базируются на наблюдении, что легочная
функция и показатели интенсивности воспаления улучшаются во время лечения
антибиотиками, и это улучшение сохраняется в течение 1 - 2 мес после завершения лечения.
Таким образом, необходимо проводить лечение, направленное на восстановление легочной
функции, повторно каждые 3 мес в специализированном центре (2-недельные курсы интенсивной
внутривенной терапии). При нестабильном клиническом состоянии пациентам могут быть
назначены ежедневные ингаляции колистина в промежутках между курсами внутривенного
введения антибиотиков, а также иногда ципрофлоксацин перорально между курсами, но не
вместо внутривенного введения. Препараты и рекомендуемые дозировки приведены в.
Слизистые штаммы P. aeruginosa имеют ряд особенностей: они часто обладают сывороточной
чувствительностью, способностью к полиагглютинации, у них отсутствует
липополисахаридная боковая цепь, они неподвижны и продуцируют железорегулируемые белки
наружной мембраны. Уникальная приспособленность к условиям среды легких, пораженных
муковисцидозом, выражается также в большей частоте развития резистентности к
антибиотикам во время химиотерапии; свою роль в развитии резистентности играет и сильное
селективное давление, которое создают большие количества антибиотиков, назначаемых этим
больным (. Количество культурных колониеобразующих единиц (КОЕ)
P. aeruginosa в мокроте
достигает 108-1010 на 1 мл, кроме того, в мокроте присутствуют в огромных количествах
бактериофаги. Вследствие этого в мокроте происходят мутации и обмен генетического
материала. В. Giwercman и соавт. определяли большинство и меньшинство популяций
P. aeruginosa в
зависимости от резистентности к антибиотикам (b-лактамовой группы. Было показано, что в
начале лечения большинство КОЕ P. aeruginosa в мокроте были чувствительными к антибиотикам,
используемым для лечения, в то время как меньшинство КОЕ были уже резистентными.
Таблица 5. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) - среднее геометрическое
-антибиотиков, используемых против P. aeruginosa у 10 больных муковисцидозом во время и после 2-недельного
лечения иминснемом/цилистатином (100 мг/кг в сутки) в комбинации с тобрамицином (15 мг/кг в
сутки) [44] >>>
Эта меньшая часть бактерий была идентична (по результатам типирования)
чувствительному большинству популяции. Однако во время лечения резистентное
меньшинство популяции одержало верх и стало преобладать вследствие селективного
давления, производимого антибиотикотерапией. В этом исследовании механизм развития
резистентности к b-лактамовым антибиотикам, по-видимому, был частично обусловлен
депрессией продукции хромосомальной b-лактамазы, которая затем могла быть индуцирована;
было отмечено также повышение уровня b-лактамазы в мокроте (, что согласуется с данными,
полученными in vitro, в соответствии с которыми b-лактамаза может быть индуцирована в
оболочке P. aeruginosa.
Таблица 6. Активность Р-лактамазы (в наномолях гидролизованного нитроцефина в
минуту на 1 мг белка, средние значения) Р. aeruginosa в чувствительных штаммах, выделенных до
начала лечения, и в резистентных штаммах, выделенных после окончания лечения [39]
Группа
|
Базальный уровень
|
Индуцированный уровень
|
1-я (n = 10):
чувствительные
штаммы
|
28 (< 5-44)
|
2091 (1998-2100)
|
2-я (n = 25):
резистентные
штаммы
|
298(57-1107
|
1992(1899-2078)
|
Таблица 7. Средние значения МИК офлоксацина и ципрофлоксацина при
использовании против Р.aeruginosa, выделенных от 26 больных муковисцидозом до (1-й день), во
время (8-й день) и после (15-й и 105-й дни) 2-недельного курса ципрофлоксацина или офлоксацина
[32]
День
|
МИК, мкг/мл
|
ципрофлоксацин
|
офлоксацин
|
1-й
|
0,19
|
1,64
|
8-й
|
0,43*
|
2,29
|
15-й
|
0,34
|
1,93
|
105-й
|
0,34
|
1,97
|
* р < 0,05 по сравнению с 1-м днем.
|
Тазобактам проявлял способность к ингибированию хромосомальной b-лактамазы.
Более того, активность свободной b-лактамазы определяется в мокроте больных
муковисцидозом, и ее уровень возрастает до высоких значений во время приема
пиперациллина, цефтазидима, цефсулодина и имипинема. Лечение азтреонамом приводит к
противоположным результатам, поскольку активность b-лактамазы снижается; азтреонам
способен маскировать активность b-лактамазы, действуя в качестве ингибитора. Продукция b-лактамазы
представляется важнейшим механизмом развития резистентности, однако сообщается также
об уменьшении связывания этой группы антибиотиков с пенициллинсвязывающим белком (ПСБ).
Развитие резистентности к ципрофлоксацину и офлоксацину (заноцин, тарвид) (перекрестная
резистентность) происходит регулярно, а резистентность к аминогликозидам также
представляет собой проблему при лечении больных муковисцидозом с хронической инфекцией
P. aeruginosa, в то время как резистентность к колистину у пациентов, получающих ежедневные
ингаляции колистина, не наблюдается, несмотря на ежедневное селективное давление.
Быстрое распространение мультирезистентных штаммов
P. aeruginosa в Датском центре по
муковисцидозу наблюдалось несколько лет назад, но изоляция пациентов, инфицированных
этими штаммами, и частичный отказ от названных выше специфических антибиотиков
позволили остановить распространение эпидемии.
Групповая изоляция
Основой гигиенической профилактики распространения инфекции является
разделение пациентов (в пространстве или во времени) на группы в зависимости от
бактериологического статуса: 1) не имеющие инфекции
P. aeruginosa; 2) те, у кого инфекция
находится в стадии интермитгирующей колонизации; 3) пациенты, у которых инфекция приняла
хронический характер, но чувствительна к медикаментозному воздействию; 4) больные с
хронической инфекцией мультирезистентным штаммом
P. aeruginosa; 5) инфицированные P. cepacia (хроническая
инфекция или стадия интермитгирующей колонизации).
Стационарных больных этих 5 групп помещают в специальные отделения, каждое из которых
имеет свой штат обслуживающего персонала. Амбулаторных больных первых 4 групп принимают
в разные дни, больных 5-й группы принимают только в отдельной специальной комнате. Врач,
переходя из одного отделения в другое, должен сменить халат и продезинфицировать руки.
Для измерения легочной функции применяют "открытый" электронный спирометр со
сменными ротовыми трубками, чтобы предотвратить заражение инструментария. Лагеря отдыха
и социальные мероприятия рекомендуется устраивать раздельно для каждой группы.
Респираторные маски должны храниться в растворе хлорамина. Эти меры позволяют снизить
частоту возникновения новых случаев хронической инфекции Р.aeruginosa до "естественного
уровня" (уровень инфекций, не связанных с лечением в специализированном центре),
который составляет 1 - 2% в год, такая же эффективность изоляции отмечена в других центрах
по муковисцидозу. Средний возраст, в котором приобретается хроническая инфекция
P. aeruginosa,
в Датском центре по муковисцидозу за последние 20 лет увеличился с 6 до 15 лет.
Встречаемость инфекции P. cepacia остается низкой и не отмечено случаев перекрестной
инфекции. Для дальнейшего изучения риска перекрестной инфекции и эффективности
профилактических мероприятий необходимы классические эпидемиологические исследования,
такие как когортные, интервенционные и исследования методом контроль случай; ранее было
выполнено лишь незначительное число таких работ.
Литература:
1. Hoiby N. Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Diagnostic and prognostic significance of Pseudonomas aeruginosa precipitins determinned by
means of crossed immunoelectrophoresis. A. survey. Acta Pathol Microbiol Scand (C) 1977;suppl 262:3-96.
2. FahyJV, Keoghan MT, Crummy EJ, Fitzgerald MX. Bacteraemia and fungaemia in adults with cystic fibrosis. J Infect 1991;22(3):241-5.
3. Hoiby N. Cystic fibrosis: infection. Schweiz Med Wochenschrift 1991;121(4):105-9.
4. Govan JRW, Glass S. The microbiology and therapy of cystic fibrosis lung infections. Rev Med Microbiol 1990; 1:19-28.
5. Gilligan PH. Microbiology of airway disease in patients with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 1991;4(l):35-51.
6. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients. Acta Paediatr Scand 1982;suppl 301:33-54.
7. Doring G, Schaffar L, eds. Epidemiology of pulmonary infections by Pseudonomas aeruginosa in patients with cystic fibrosis: A consensus report. Association
Francaise de Lutte centre la Mucoviscidose., 1993:1-25.
8. Thomassen MJ. Pseudonomas cepacia colonization among patients with cystic fibrosis. Am Rev RespirDis 1985:131:791-6.
9. LiPuma JJ, Mortensen, J.E., Dasen et al. Ribotype analysis of Pseudonomas cepacia from fibrosis treatment centers. J Pediatr 1988:113:859-62.
10. Govan JRW, Brown PH, Maddison J, et al. Evidence for Transmission of Pseudonomas cepacia by social contact in cystic fibrosis. Lancet 1993:342:15-9.
11.FitzSimmons SC. The changing epidemiology of cystic fobrosis. J Pediatr 1993:122:1-9.
12. Thomassen MJ, Dernko CA, Doershuk CF, Stern RC, Klinger JD. Pseudonomas cepacia: decrease in colonization in patients with cystic fibrosis. Am Rev RespirDis
1986; 134:669-71.
13. Nir M, Johansen HK, Hoiby N. Low incidence of pulmonary Pseudonomas cepacia infection in Danish cystic fibrosis patients. Acta Paediatr Scand 1992;81:1042-3.
14.Aronoff SC. Outer membrane permeability in Pseudonomas cepacia: diminished prin content in a I-lactam-rsistant mutant and in resistant cystic fibrosis isolates.
Antimicrob Agents Chemother 1988;32:1636-9.
15.Geddes DM. Antimicrobial therapy against Stapylococcus aureus, Pseudonomas cepacia, Chest 1988;94(suppl):140S-144S.
16.Kumar A. Wofford-McQueen R, Gordon RC. Ciproflaxin, imipenern and rifampicin; in-vitro synergy of two and three drug combinations against Pseudonomas cepacia. J
Antimicrob Chemother 1989;23:831-5.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.