О.К. Кузнецов
ГГУ «НИИ гриппа» РАМН, Санкт-Петербург

В 2003 году на основе анализа данных литературы нами были сформулированы 5 пять главных положений о возникновении вируса гриппа с пандемическими потенциями и предложены дополнительные меры соответствующей профилактики [6, 11, 18, 19]. В положениях были учтены доводы, как сторонников как антропонозной [2, 15, 16], так и зооантропонозной [12, 17, 22, 23] концепцийи происхождения пандемических вирусов. В последние годы ретроспективно удалось доказать, что появлявшиеся ранее пандемические вирусы имеют «птичье» происхождение [3, 14]. Кроме того, стало ясно, что явно преувеличено значение появления «рождения» нового реассортантного вируса, (имеетсяя в виду возможность его превращения в возбудителя пандемии). Реассортация вируса гриппа человека (ВГЧ) и вируса гриппа птиц (ВГП) – является лишь одним один из важных, но не обязательныйм этапом всего комплекса необходимых изменений свойств ВГП, которые должны произойти при формировании пандемического вируса [7 – -9, 20]. Стали более понятны условия, факторы и механизмы возможного появления пандемического вируса из модифицированного ВГП [7, 17, 20, 22, 25].

Учитывая С учетом прогресса в современных представлениях об эволюционной изменчивости вируса гриппа, в этой статье представлена новая редакция главных положений о возникновении пандемического вируса, и, исходя из них, дана критическая оценка распространёенного мнения о неотвратимости развития пандемии в ближайшие годы развития пандемии.

1. Пандемию гриппа способен вызывать только достаточно патогенный вирус типа А, полностью сменивший гемагглютинин (ГАНА) или ГА HА и нейраминидазу (НАNА) по отношению к иммунному по гриппу населению. Вирус должен активно передаваться среди людей воздушно-капельным путеём, вызывая высоко контагиозное острое заболевание с коротким инкубационным периодом. Единственным источником инфекции при пандемии, даже при зоонозном происхождении возбудителя в прошлом, является заражёенный вирусом организм человека. Для активной воздушно-капельной передачи возбудителя при развитии пандемии, должна осуществляться высокопродуктивная вирусная инфекция в верхних дыхательных путях людей с образованием больших количеств полноценного вируса.

2. Появлявшиеся ранее пандемические вирусы типа А были по своей структуре либо реассортантами вирусов гриппа человека и птиц (H2N2, H3N2), либо адаптированным к человеку чисто сугубо «птичьим» вирусом (HINIH1N1). В последние 25 лет два из них (HI H1 и Н3) в виде естественных антигенных дрейфовых вариантов, возникающих в результате спонтанных мутаций и последующей селекции под воздействием противогриппозного иммунного прессинга, вызывают поочереёдные или сочетанные сезонные эпидемии. Это связано с особенностями этиологии современного гриппа, ранее подтипы вируса гриппа А последовательно сменяли друг друга. В настоящее время эти данные вирусы по биологическим свойствам имеют все необходимые пандемические потенции, проявление которых не реализуется лишь из-за наличия к ним коллективного иммунитета. Возможно возвращение в ближайшие годы в человеческую популяцию бывшего пандемического вируса H2N2, так как этотпоскольку он вирус циркулировал около 40 лет тому назад и коллективный иммунитет к нему сейчас практически отсутствует.

3. Превращение ВГП в глобально опасный для людей вирус теоретически возможно при осуществлении, по крайней мере, всех 5-пяти основных генетически обусловленных изменений его свойств. Комплекс ключевых обязательных изменений включает:

3.1. Мутационные изменения структуры ГА НА птичьего вируса, в результате которых его крупная молекула приобретает способность эффективно расщепляться трипсиноподобными протеазами клеток эпителия верхнего отдела респираторного тракта человека на две субъединицы (ГА1НА1, ГА2НА2).

3.2. Сочетание у ГА НА ВГП мутационных изменений сайтов обоих полипептидов, обеспечивающих прикрепительную (ГА1НА1) и «раздевающую» (ГА2НА2) функции соответственно при адсорбции и проникновении вируса в клетки эпителия слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека.

3.3. Генетическую реассортацию родственных вирусов с образованием вирионов, состоящих из сердцевины вируса гриппа человека (ВГЧ) и оболочки ВГП, или мутационные изменения транскриптазного комплекса (PB1, PB1-F2, PB2, PA) самого ВГП. Оба типа генетических изменений необходимы для обеспечения способности модифицированного «птичьего» вируса к интенсивной транскрипции вирусного генома и повышенному накоплению структурных компонентов вируса в клетках слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека при пониженной температуре.

3.4. Обязательные дополнительные мутационные изменения, по всей вероятности, сразу в нескольких генах, реассортантного или адаптированного вируса и его селекцию в ходе последовательных непрерывных пассажей в человеческой популяции. Направление селекции – усиление и закрепление способности нового патогенного вируса к высокой репродукции в клетках верхних дыхательных путей человека, сопровождающейся возрастанием контагиозности. острого заболевания. Процесс заканчивается формированием генетически относительно стабильного инфекционного агента – вероятного пандемического вируса.

4. Возникновение реассортантов вируса гриппа возможно в любом организме, в котором можегут осуществляться одновременно высокая репродукция двух разных родственных вирусов и, необходимая для их генетического генетическое взаимодействия взаимодействие в одних и тех же клетках. Этими организмами могут быть человек и домашние животные. Свиньи, обладая высокой восприимчивостью к «человеческим» и «птичьим» вирусам гриппа, могут служить не только резервуаром не только возникновения, но и сохранения шифт-вариантов вируса с новой антигенной формулой. Однако, реассортанты с оболочкой ВГП и нуклеопротеидом ВГЧ, как и сами «птичьи» вирусы, имеют прежние специфические оболочечные рецепторы, а, значит, по-прежнему, теоретически крайне редко могут инфицировать человека и не придадут вирусу свойства передаваться от человека к человеку. Реассортация ВГЧ и ВГП является лишь одним из важных, но не обязательным этапом комплекса изменений свойств ВГП, которые должны произойти при формировании пандемического вируса.

5. Птицы (кроме перепелов, а возможно, и других видов) являются неподходящими объектами для формирования популяции ВГП с повышенной заразительностью опсностью для людей. Это частично объясняется тем, что ВГП (уток, кур, индеек и т.д.) характеризуется повышенной активностью связывания с рецепторами типа Sia (α 2-3) Gal, имеющимися в эпителии слизистых оболочек птиц, а ВГЧ – с Sia (α 2-6) Gal, преобладающимих в клетках верхнего респираторного тракта человека. Поэтому, если у птиц и появляются спонтанные мутанты вируса, способные к специфической адсорбции и проникновению в клетки носоглотки и трахеи человека, то эти частицы в организме птиц в результате естественного отбора обречены на гибель. Важна реализация этих таких мутаций, а закрепление их в вирусной популяции возможно лишь путем селекции при последовательном воспроизведении мутировавшего вируса в клетках с рецепторами типа Sia (α 2-6) Gal. Кроме того, следует учесть, что у птиц из-за высокой температуры тела не могут закрепиться термочувствительные мутанты, способные к высокому накоплению структурных компонентов вируса в организме человека при с более понизкойженной температуреой. Следовательно, в организме домашних и диких птиц эпидемически/пандемически потенциально опасный вирус в принципе не может возникнуть.

6. Изменение свойств ВГП с помощью адаптивных мутаций, направленных на приобретение вирусной популяцией свойства заражать эпителиальные клетки носоглотки и трахеи человека, а также эффективно продуцироваться в этих нихклетках,, может осуществляться в организме промежуточного хозяина – свиньи, возможнои, других млекопитающих и некоторых видов птиц (например, перепелов). Клетки трахеи свиней и перепелов содержат оба типа рецепторов (α 2-3 и α 2-6). Важно и то, что температура тела человека и свиньи почти одинакова.

7. Прямая адаптация ВГП в организме человека, минуя промежуточного хозяина, теоретически возможна лишь при сочетании ряда способствующих факторов и условий. Прежде всего, ВГП должен обладать способностью к длительному размножению в организме человека, не вызывая смертельного заболевания, то есть иметь слабо-патогенные,, а не высокопатогенные, как у H5N1, свойства для человека. Известно, что ВГП способен размножаться в альвеолах легких и конъюнктиве глаз человека, клетки которых распознают вирусные рецепторы «птичьего» типа (α 2-3). Альвеолярным и окулярным тропизмом ВГП объясняется возникновение соответственно зоонозных первичных гриппозных вирусных пневмоний и конъюнктивитов у людей. Заражению Инфицированию человека и распространению ВГП от клетки к клетке в направлении ворсинчатого эпителия верхних дыхательных путей («туннельный эффект»), а также последующей селекции инфекционных частиц с повышенной заразительностью для человека будут способствоватьсодействовать: высокая доза возбудителяпервичного заражения; скученность и большое количество детей в окружении лиц, заболевших птичьим гриппом; иммунодефицитные состояния (первичные и вторичные), иммуносупрессии; отсутствие или недостаточность карантинных и других противоэпидемических мероприятий при заносе передаче птичьего гриппа людям.

Таким образом, сформулированы 7 семь главных положений о возможном появлении возбудителя пандемии гриппа. При определенных условиях новый пандемический вирус может появиться, как из группы бывших пандемических вирусов (H1, H2, H3), так и из группы вирусов гриппа животных, прежде всего, птиц (H4–-H16). Вирусы первой группы, два из которых – H1 и H3 – в течение последних двух десятилетий циркулируют среди людей во время сезонных эпидемий в виде дрейфовых антигенных вариантов, имеют все необходимые биологические свойства пандемических вирусов, но их проявление не реализуется лишь из-за наличия выраженного коллективного иммунитета к этим эпидемически актуальным сезонным вирусам. Именно поэтому не следует ожидать в ближайшие десятилетия пандемии, вызванной вирусами подтипов H1 или H3. Отсчет можно начинать лишь с момента исчезновения феномена повторяющегося массового проэпидемичивания населения одним из вариантов этих вирусов и нарушения в организации специфической иммунопрофилактики с помощью поливалентных гриппозных вакцин.

Нарастает опасность возвращения в человеческую популяцию бывшего пандемического вируса подтипа H2N2, так как он активно циркулировал около 40 лет тому назад (последний раз его выделяли от людей в начале 80-ых годов [23]) и коллективный иммунитет к нему в настоящее время отсутствует (по гемагглютинину, но не по нейраминидазе) [23]. Этот вирус, очевидно, не сохранился в человеческой популяции, поэтому не ясно, из какого резервуара инфекции возможно его возвращениепоявление. Можно ожидать, что возвращение этого вируса не приведет к опустошительной глобальной пандемии из-заввиду наличия у значительной части населения иммунологической памяти ко второму основному протективному антигену вируса – - нейраминидазе (N2 или N1). Следовательно, предполагаемая пандемия (H2N2 или H2N1) по показателям заболеваемости и смертности будет носить «мягкий» характер. Однако патогенность возбудителя может существенно увеличиться возрасти за счет приобретения вирусом от животных одной из новых для человека нейраминидаз (N3 – -N9). Если пПроцесс опасного заноса этого вируса от животных к человеку, если случайно и осуществится, то для превращения вируса в возбудителя пандемии потребуется много времени.

В последние годы, особенно 2003 – -2006-е гг., преобладала точка зрения, что возбудителем ближайшей пандемии будет модифицированный в естественных условиях патогенный для человека ВГП нового серотипа [1, 12–-14, 17, 22, 24, 25]. Это мнение основано на генетических доказательствах «птичьего» происхождения известных пандемических вирусов, на распространении панзоотии гриппа среди диких и домашних птиц в начале 21 XXI века, а также на фактах регистрации спорадических случаев тяжелейших форм зоонозного гриппа с высокой летальностью у людей [3, 14]. Особая опасность видится в возможности распространения среди населения ВГП подтипов H5, H7, H9. Как правило, речь идет о вирусе H5N1, которым чаще заражаются люди заражаются чаще люди от больных птиц.

Исходя изВвиду перечисленных выше пПоложений, возможность превращения ВГП в пандемический вирус нами считается нами реальной только теоретически, но маловероятной практически. Эту точку зрения автор со своими коллегами активно пропагандирует в течение последних пяти лет, анализируя совокупность разнообразных условий, факторов и механизмов возможного появления вируса гриппа с пандемичскими потенциями [5 – -11, 19, 20]. На основанииБлагодаря прогрессуа в области изучения эволюции вируса гриппа и значительномуго улучшениюя международного надзора за гриппом впервые стало возможнымо планировать и заранее проводить мероприятия по сведению к минимуму риска внезапного появления возбудителя пандемии «птичьего» происхождения и замедлению его распространения. Предложены адекватные ветеринарно-санитарные, медико-санитарные и социальные меры профилактики пандемии [1, 4, 6, 8, 19]. Процесс стал управляемым с точки зрения воздействия на него человека. Поэтому, по-прежнему, угроза появления в ближайшие годы пандемии гриппа минимальна. Ситуация по гриппу за в последнеие годы время не стала хуже. Наоборот, риск возможного появления новой пандемии несколько уменьшился, и в целом прогноз пока благоприятен. Вполне возможно, что ожидаемой пандемии еще долго не будет еще долго. Необходимо, однако, считаться с предполагаемой опасностью внедрения в человеческую популяцию вируса с новой антигенной формулой в результате непреднамеренного или преднамеренного распространения модифицированного человеком ВГП.

Литература

1. Глобальный план ВОЗ по подготовке к борьбе с гриппом (WHO/CDS/CSR/GIP/2005.5.). – 49 с. (пПер. с англ.).

2. Голубев Д.Б. Вирус птичьего гриппа и будущая пандемия // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007. № 2. С. 9–-14.

3. Грипп птиц: происхождение инфекционных биокатастроф / Под ред.

– В.И. Покровского . – -СПб.: Росток, 2005. – - 269 с.

4. Ковалева Е.П. Птичий грипп. Эпидемиология и принципы профилактики // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006. № 6. С. 5–-7.

5. Кузнецов О.К. Имеются ли условия для появления в ближайшие годы пандемии гриппа? // Матер. международ. конф. «Актуальные вирусные инфекции: – теоретические и практические аспекты». –- СПб., 2004. С. 22, -23.

6. Кузнецов О.К. Условия, способствующие появлению вируса гриппа с пандемическими потенциями. Профилактические меры // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. № 3. С. 5–-12.

7. Кузнецов О.К. Анализ основных этапов и механизмов возможного появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006. № 5. С. 8–-13;, № 6. С. 22–-26.

8. Кузнецов О.К. Применение гриппозных вакцин в периоды угрозы и развития пандемии // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007. № 1. С. 31–-37,; № 2. С. 39–-43.

9. Кузнецов О.К., Алиева А.К., Алиев А.С. Анализ возможности появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц // Птицы и птицепродукты. 2006. № 6. С. 43–-46.

10. Кузнецов О.К., Голубев Д.Б. Пандемии гриппа пока не будет? // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. № 6. С.. 3–-5.

11. Кузнецов О.К., Киселеёв О.И. Вирус гриппа с пандемическими потенциями и меры по предотвращению его появления // Мед. акад. Жжурн. 2003. № 2. С. 112–-121.

12. Львов Д.К., Ямникова С.С., Забережный А.Д., Гребенщикова Т.В. Межпопуляционное взаимодействие в системе вируса гриппа А – «животные –-человек» // Вопр. вирусологии. 2005. № 4. С. 4–-11.

13. Онищенко Г.Г. Ситуация по заболеваемости гриппом птиц в мире и Российской Федерации. Совершенствование надзора и контроля за гриппом при подготовке к возможной пандемии // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. № 5. С. 4–-17.

14. Птичий грипп: оценка угрозы пандемии. – (WHO/CDS/2005.29). – 62 с. (пПер. с англ.).

15. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. – Л.: Медицина. 1984., – 384 с.

16. Belov A.B., Ogarkov P.I. Zoonosis (avian) influenza. Eepidemiological approach to pandemic prognosis // Preparedness to the iInfluenza pPandemic – an Iinternational oOutlook: Abstr. Int. Con. – - SPb., 2007. P. 91–-95.

17. Horimoto T., Kawaoka Y. Pandemic threat posed by avian influenza A viruses // Clin. Microbiol. Rev. 2003. Vol. 14. № 1. P. 129–-149.

18. Kuznetsov O.K. Influenza viruses with pandemic potential and measures to prevent their emergence // Strengthening iInfluenza pPandemic Ppreparedness through Ccivil–mMilitary cCo-operation: Abstr. Int. Symp. –- SPb., 2003. P. 17.

19. Kuznetsov O.K. Basic assertions on emergence of influenza viruses with pandemic potential. Measures for prevention of their occurrence. Strengthening influenza pandemic preparedness through civil-military cooperation / Ed. by J. Neville, O.I. Kiselev. – 2005. P. 152–-156.

20. Kuznetsov O.K., Stepanova L.A. Avian influenza: the analysis of the stages and mechanisms of possible virus transformation into pandemic agent // Russian Biomed. J. (Medline.ru). 2006. Vol. 7. P. 337–-348.

21. Kuznetsov O.K., Stepanova L.A. Key changes of hereditary properties of avian influenza virus (AIV) required for its possible transmutation into pandemic agent // Preparedness to the Iinfluenza pPandemic – an iInternational oOutlook: Abst. Int. Conf. - SPb., 2007. - P. 85–-87.

22. Lee V.J., Fernandez G.G., Chen M.I., et. al. Influenza and the pandemic threat // Singapore Med. J. 2006. Vol. 47. № 6. Р. 463–-469.

23. Luzianina T., Golubev D. Type A influenza (H2N2) viruses isolated in Leningrad in 1980// J. Hyg. [Camb]. 1985. Vol. 95. P. 493–-504.

24. Webby R.J., Webster R.G. Are we ready for pandemic influenza? // Science. 2003. Vol. 302. P. 1519–-1522.

25. Webster R.G., Hulse D.J. Microbial adaptation and change: avian influenza // Rev. Sci. Tech. 2004. Vol. 23. № 2. P. 453–-465.

Информация об авторе:

Кузнецов Олег Константинович, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник

ГУ НИИ гриппа РАМН. Контактный тел./факс: (812) 234-92-50.