Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства,
обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для
профилактики и лечения микозов.
Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств,
различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму
действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический),
показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения
(внутрь, парентерально, наружно).
В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний.
Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в
медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов
и других групп лекарственных средств.
В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и
тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией,
онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к
имеющимся лекарственным средствам, выявлением видов грибов, ранее считавшихся
непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются
около 400 видов грибов) возросла потребность в эффективных противогрибковых
средствах.
Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к
группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру
активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения
и др.
Классификация по химическому строению:
1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В,
микогептин.
2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол,
эконазол, тиоконазол, бифоназол, оксиконазол.
3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.
4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.
5. Эхинокандины: каспофунгин.
6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс.
По классификации Д.А. Харкевича, противогрибковые средства можно
разделить на следующие группы:
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными
грибами:
1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз,
гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):
- антибиотики (амфотерицин В, микогептин);
- производные имидазола (миконазол, кетоконазол);
- производные триазола (итраконазол, флуконазол).
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):
- антибиотики (гризеофульвин);
- производные N-метилнафталина (тербинафин);
- производные нитрофенола (хлорнитрофенол);
- препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных
условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):
- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);
- производные имидазола (миконазол, клотримазол);
- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).
Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его
чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром
действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического
состояния пациента и др.
По клиническому применению противогрибковые средства делят на 3 группы:
1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.
2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.
3.Препараты для лечения кандидозов.
Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако
возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к
началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления
в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали
антисептики и калия йодид.
В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца
40-х гг. XX века полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем
нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным
противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин.
Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых
заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился
исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у
человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой
полиеновый антибиотик — амфотерицин В (был получен в очищенном виде в
1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м
гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные
имидазола — антимикотики II поколения — клотримазол (в 1969 г.),
миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения
относятся производные триазола (итраконазол — синтезирован в 1980 г.,
флуконазол — синтезирован в 1982 г.), активное использование которых
началось в 90-хх годах, и аллиламины (тербинафин, нафтифин). Антимикотики
IV поколения — новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в
стадии клинических испытаний — липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В
и нистатина), производные триазола (вориконазол — был создан в 1995
г., позаконазол, равуконазол) и эхинокандины (каспофунгин).
Полиеновые антибиотики — антимикотики природного происхождения,
продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces
levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum
(микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).
Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно
связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность,
что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.
Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro
среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении
большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном
применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на
Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших —
трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к
амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род
Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria
boydi и др.Нистатин (крем, супп. ваг. и рект., табл.), леворин (табл., мазь,
гран.д/р-ра для приема внутрь) и натамицин (крем, супп. ваг., табл.) применяют и
местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ,
генитальном кандидозе; амфотерицин В (пор. д/инф., табл., мазь) используется
преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока
единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.
Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с
поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.
Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются:
тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при
местном использовании — раздражение и ощущение жжения кожи.
В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В —
липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В —
амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — абелсет, липидная коллоидная
дисперсия амфотерицина В — амфоцил), которые в настоящее время внедряются в
клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при
сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.
Липосомальный амфотерицин В (лиоф. пор. д/инф.) — современная лекарственная
форма амфотерицина В, отличается лучшей переносимостью.
Липосомальная форма представляет собой амфотерицин B, инкапсулированный в
липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов).
Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение
активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании
в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают
интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.
В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает
более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не
проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными
кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней,
при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные
реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия) по сравнению со стандартным
препаратом возникают реже.
Показаниями к применению амфотерицина В являются тяжелые формы системных
микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности
стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией
выраженных реакциях на в/в инфузию.
Азолы (производные имидазола и триазола) — наиболее многочисленная группа
синтетических противогрибковых средств.
Эта группа включает:
- азолы для системного применения — кетоконазол (капс., табл.), флуконазол (капс.,
табл., р-р в/в), итраконазол (капс., р-р для приема внутрь); вориконазол (табл.,
р-р в/в);
- азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол,
миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп. ваг., шампунь).
Первый из предложенных азолов системного действия — кетоконазол — в настоящее
время из клинической практики вытесняют триазолы — итраконазол (капсулы, р-р д/приема
внутрь) и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду
высокой токсичности (гепатотоксичность), и используется преимущественно местно.
Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено
нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной — азолы
нарушают синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной
мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых
ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения
ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола
клеточной мембраны грибов.
Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают
преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны
в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т.ч.
Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно
к азолам резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp.,
Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes).
Препараты для местного применения могут действовать и фунгицидно в отношении
некоторых грибов (при создании высоких концентраций в месте действия).
Активность in vitro у азолов варьирует для каждого препарата, и не всегда
коррелирует с клинической активностью.
Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол,
вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и
итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в
желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в
желудке, ни от приема пищи.
Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол —
только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных
азолов, является нелинейной — при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4
раза.
Флуконазол, кетоконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей,
органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие
концентрации. Итраконазол, являясь липофильным соединением, накапливается
преимущественно в органах и тканях с высоким содержанием жира — печень, почки,
большой сальник. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках,
где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол
практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость.
Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости
лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его
в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический
барьер.
Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2
кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и флуконазола — около 30 ч (20–50 ч). Все
системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся
преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных
средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде —
80–90%, т.к. метаболизируется лишь частично).
Наиболее частые побочные эффекты азолов системного применения включают: боль в
животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, повышение активности трансаминаз,
гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз), аллергические
реакции — кожную сыпь и др.
Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо
абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного
лечения. Эти ЛС создают высокие концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях
кожи. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола
(19–32 ч).
Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол>итраконазол>флуконазол),
эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений
(стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).
Аллиламины — синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное
действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола.
Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы,
катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это
приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что
вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако
клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в
связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются
дерматомикозы. Тербинафин применяют местно (крем, гель, мазь, спрей) и внутрь
(табл.), нафтифин — только местно (крем, р-р наружн.).
Эхинокандины. Каспофунгин — препарат из новой группы противогрибковых
средств — эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались около 15 лет
назад. В настоящее время в России зарегистрировано только одно ЛС этой группы —
каспофунгин, два других (микафунгин и анидулафунгин) находятся в стадии
клинических испытаний. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое
липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea
lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза
бета-(1,3)-D-глюкана — составного компонента клеточной стенки грибов, что
приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин обладает фунгицидной
активностью в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к
азолам (флуконазолу, итраконазолу) и амфотерицину В, и фунгистатической
активностью в отношении Aspergillus spp. Активен также в отношении
вегетативных форм Pneumocystis carinii.
Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при
пероральном приеме составляет не более 1%. После в/в инфузии высокие
концентрации наблюдаются в плазме, легких, печени, селезенке, кишечнике.
Применяют каспофунгин для лечения кандидоза пищевода, инвазивных кандидозов
(в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией) и инвазивного аспергиллеза при
неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В,
амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).
Поскольку в клетках млекопитающих бета-(1,3)-D-глюкан не присутствует,
каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает
хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не
требуют отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота.
Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина
аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и
анафилаксии.
В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся
представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также
относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины,
циспентацин, азоксибациллин.
C
текущей ситуацией и прогнозом развития российского рынка
антимикотиков можно познакомиться в отчете Академии Конъюнктуры Промышленных
Рынков «
Рынок
системных противогрибковых средств (антимикотиков) в России».
Автор:
Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков
Тел.: (495) 918-13-12, (495) 911-58-70
E-mail:
mail@akpr.ru
WWW:
www.akpr.ru