Лечение хронического болевого синдрома в ревматологии

Рисунок 4. Влияние на почки у пациентов пожилого возраста СКФ: средние изменения по сравнению с исходным уровнем

Важно отметить, что риск развития осложнений ЖКТ нарастает при сочетанном применении НПВП и аспирина в 8,2 раза, НПВП и ГКС в 8,5 раз, высоких доз НПВП и аспирина в 13,3 раза, НПВП и парацетамола в 16,6 раза, при сочетании разных НПВП риск желудочно-кишечных осложнений возрастает в 18 раз [см. рис. 4].

Препараты с преимущественным подавлением ЦОГ-2 (мовалис, Нимесулид) прочно вошли в практику клиницистов, поскольку позволяют уменьшить частоту поражения слизистой ЖКТ и лечить больных с неблагоприятным язвенным анамнезом, с начальной и даже умеренной стадией почечной недостаточности без уменьшения суточной дозы.

Препаратами нового поколения являются специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), позволяющие проводить адекватную терапию у больных с факторами риска развития побочных эффектов.

Многочисленные контролируемые клинические испытания показали эффективность целекоксиба (целебрекса) в лечении основных заболеваний суставов - ОА и РА. Анальгетический и противовоспалительный эффект целебрекса в дозах 100–400 мг в сутки оказался таким же, как при использовании 1000 мг/с напроксена или 150 мг/с диклофенака. При этом частота поражения слизистой желудочно-кишечного тракта, по данным ЭГДС, была сопоставимой с плацебо, независимо от суточной дозы целебрекса (около 4%), и достоверно (p<0,001) ниже, чем при применении неселективных НПВП (около 25% при приеме напроксена и около 15% - диклофенака). Если же сравнить частоту язвообразования при приеме целебрекса и неселективных НПВП у больных негативных по Helicobacter pylori, то она составляет соответственно 1 и 10%.

Все неселективные НПВП оказывают негативное влияние на почки: поражение интерстиция, уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), иногда развитие папиллярного некроза. Иммуногистохимические исследования показали, что ЦОГ-2 отсутствует в macula densa. Возможность влияния целебрекса на фильтрационную функцию почек была исследована у здоровых добровольцев в возрасте старше 65 лет. Одна группа получала 400 или 800 мг/с целебрекса в течение шести дней, затем в течение такого же времени 1000 мг/с напроксена. Вторая группа испытуемых первые шесть дней получала 1000 мг/с напроксена, а затем - целебрекс 400 или 800 мг/с. Как видно из рисунка 3, прием целебрекса не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), в отличие от приема неселективного препарата - напроксена. Хорошая переносимость была показана для целебрекса и в отношении печени, системы дыхания (см. табл. 3).

Однако отсутствие у ЦОГ-2 селективных препаратов влияния на агрегацию тромбоцитов вызвало целый ряд вопросов, а именно:

• возрастает ли при применении ЦОГ-2 ингибиторов частота развития тромбозов?
• увеличивается ли на фоне применения ЦОГ-2 ингибиторов риск развития инфарктов миокарда и инсультов?
• возрастает ли частота развития и обостряется ли течение артериальной гипертензии (АГ) при использовании ЦОГ-2 селективных препаратов?
• способно ли сочетанное использование ЦОГ-2 ингибиторов с низкими дозами аспирина нивелировать их желудочно-кишечную безопасность?

Таблица 4. Ассоциация инфаркта миокарда с приемом НПВП.

Теоретически нарастание тромбогенного риска коксибов может быть обусловлено их ингибицией ПГI2 («антитромбогенный» простагландин), относительным увеличением синтеза тромбоксана А2 («тромбогенный» простагландин) при применении у больных с ревматоидным артритом или системной красной волчанкой, то есть при наличии заболеваний, связанных с повышенным риском развития тромбозов. После того как были получены данные о том, что на фоне применения рофекоксиба риск сердечно-сосудистых заболеваний несколько возрастает [7], были проведены ряд дополнительных исследований, посвященных влиянию коксибов на функцию сердечно-сосудистой системы. Двойное слепое исследование с использованием целекоксиба (400 мг/сутки), или плацебо, показало, что у больных с ОА (средний возраст 53 года) и артериальной гипертензией (АГ) не было отмечено влияния целебрекса на уровень АГ, отличающегося от плацебо [8]. В таблице 4 представлен сравнительный риск развития инфаркта миокарда при применении противовоспалительных средств, из чего видно, что применение целекоксиба не повышает риск развития этого заболевания. Было проведено также сравнительное исследование кардиоренальной безопасности целекоксиба и рофекоксиба, которое продемонстрировало достоверно меньшую частоту периферических отеков, повышения систолического и диастолического АД при назначении 200 мг/сутки целекоксиба по сравнению с приемом 25 мг/сутки рофекоксиба [9]. Тем не менее для профилактики тромботических осложнений у больных с артритами и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы селективные ингибиторы ЦОГ-2, в отличие от неселективных (напроксена, ибупрофена), требуют назначения кардиоаспирина (аспирин в дозе < 325 мг/сутки в специальной кишечнорастворимой оболочке для длительного приема). Сочетанное применение целекоксиба с низкими дозами аспирина у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями приводит к некоторому увеличению частоты язвообразования, хотя этот показатель все же оказывается достоверно более низким, чем при применении неселективных НПВП.

Таким образом, новый класс противовоспалительных препаратов продемонстрировал высокую эффективность в лечении воспалительных заболеваний суставов в сочетании с хорошей переносимостью у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, почек и кардиоваскулярной системы.

Литература:

1. Насонов Е. Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата // Врач, № 4, 2002, стр. 15-19.
2. Scott D. "Text book of rheumatology" 1999.
3. Scott D. L. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria // Arthr. Rheum. Vol.46, № 2. 2002. 286-290.
4. Emery P., Breedveld F., Dougados M. et.al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. 61, 290-297.
5. Janssen M., Dijkmans B., van der Sluijs F.A. "Upper gastrointestinal complaints and complication in chronic rheumatic patients in comparison with other chronic diseases" Br.J.Rheum., 1992., Vol.31: 747-752.
6. D. Solomon, R. Glynn, R. Levin, J. Avorn "Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarction", Arch.Int.Med., 27, 2002, 1099-1103.
7. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et.al. "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis." N.Engl.J.Med., 2000, 343: 1520-1528.
8. White W.B., Kent J., Taylor A. et.al. "Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors" Hypertension, 2002, 39: 929-934.
9. Whelton A., Fort J. G., Puma J. A. et.al. "Cyclooxygenase-2-specific inhibitors and cardiorenal function: a randomised controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients." Am. J. Ther., 2001, 8: 85-95.