Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Пульс-терапия 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах
Н. П. Шилкина, А. А. Баранов
Ярославская государственная медицинская академия
Системные васкулиты - гетерогенная группа заболеваний, основной
морфологический признак которых - воспаление сосудистой стенки, а спектр их
клинических проявлений зависит от типа, размера, локализации пораженных
сосудов и тяжести сопутствующих воспалительных изменений.
Этиология большинства первичных системных васкулитов неизвестна. В их
развитии одновременно участвуют несколько иммунных, а также и неиммунных,
патологических механизмов (P. A. Bacon, 1996; F. C. Breedveld & M. R.
Daha,1996). Большое значение отводится активации клеточного иммунитета,
характеризующейся в некоторых случаях преобладанием Th1-типа иммунного ответа
(ИЛ-2, ИФ-γ), с увеличением выработки провоспалительных цитокинов,
инфильтрацией Т-лимфоцитами и макрофагами стенки сосуда, образованием
гранулем. Не менее важное звено патогенеза васкулитов связано с нарушениями в
гуморальном звене иммунитета, проявляющимися выработкой аутоантител (антитела
к компонентам цитоплазмы нейтрофилов, эндотелию сосудов, фосфолипидам),
образованием иммунных комплексов, включая криоглобулины. В патогенезе
васкулитов также важную роль играет активация сосудистого эндотелия, потеря им
поверхностных компонентов с антикоагулянтной активностью и высвобождение
прокоагулянтных субстанций, увеличение экспрессии на его поверхности молекул
адгезии, нарушение нормальных механизмов апоптоза эндотелиальных клеток, а
также взаимодействия между ними и лейкоцитами.
Наиболее перспективным направлением в лечении васкулитов считается
этиотропная терапия. Однако назначение специфических этиотропных препаратов
при этих заболеваниях ограничено из-за отсутствия четких данных относительно
этиологии основных их нозологических форм, вследствие чего в большинстве
случаев предпочтение отдается патогенетической терапии, которая в настоящее
время носит весьма активный характер (Е. Л. Насонов и соавт., 1998). Ее
агрессивность определяется не столько нозологической формой васкулита, сколько
быстротой прогрессирования деструктивных изменений в сосудистой стенке,
наличием висцеритов, прежде всего поражением почек и активностью иммунного
воспаления (J. S. Cameron, 1996).
В настоящее время для лечения васкулитов используют разнообразные
лекарственные средства. При этом глюкокортикостероиды (ГКС), оказывающие
мощное воздействие на иммунную систему, являются одними из основных
препаратов. Возможные механизмы их иммуномодулирующей и противовоспалительной
активности при васкулитах представлены ниже.
Известно, что ГКС применяются в терапии васкулитов уже более 50 лет. Так,
после использования P. S. Hench и соавт. в 1949 году кортизона для лечения
ревматоидного артрита, A. H. Baggenstoss и соавт. (1950) рассказали о его
применении при узелковом полиартериите.
ГКС широко используются для лечения практически всех форм васкулитов.
Существует несколько схем их назначения: монотерапия, альтеринирующий прием,
комбинация этих препаратов с другими лекарственными средствами и введение
высоких (мегадоз) ГКС - пульс-терапия.
История пульс-терапии начинается с 70-х годов XX века, когда появились
данные о возможности подавления синдрома отторжения после пересадки почки
путем внутривенного введения больным больших доз 6-метилпреднизолона. Этот
методический подход к лечению и получил название пульс-терапии, под которой
обычно подразумевают быстрое, в течение 30–60 минут, внутривенное введение
больших доз ГКС (около 1 г) один раз в день на протяжении трех суток.
Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно
приписывают Е. S. Cathcart и соавт., которые в 1976 году использовали этот
метод терапии при волчаночном нефрите. Однако еще в 1971 году G. H. Neild и H.
A. Lee опубликовали сообщение о применении пульс-терапии 6-метилпреднизолоном
для лечения больного узелковым полиартериитом.
Наиболее часто для проведения пульс-терапии используют
6-метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия. Фармакологические
свойства препарата, а также его минимальная минералокортикоидная активность
позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении этого метода
лечения. В России 6-метилпреднизолон, производимый фирмой Orion (Финляндия),
известен под названием «метипред».
Показания к проведению пульс-терапии при системных васкулитах
В настоящее время при системных васкулитах подавление активности
заболевания предусматривает более раннее назначение пульс-терапии
6-метилпреднизолоном. Полагают, что при этих заболеваниях одним из ее
преимуществ является возможность более быстрого перевода больного на
поддерживающую дозу ГКС. В ряде случаев повторные процедуры пульс-терапии
6-метилпреднизолоном (один раз в месяц) служат альтернативой назначения
цитостатиков.
При системных васкулитах пульс-терапия 6-метилпреднизолоном особенно
показана на ранних этапах развития воспалительных изменений в сосудистой
стенке, до возникновения необратимых ишемических, некротических изменений в
органах и тканях (этап индукции ремиссии). Этот метод лечения также
применяется и на втором этапе ведения (поддержание ремиссии) больных
васкулитами. В этот период обычно проводятся мероприятия, направленные на
достижение клинической и лабораторной ремиссии заболевания и быстрое
купирование его обострений. И в этих случаях роль пульс-терапии в ведении
больных системными васкулитами трудно переоценить. Показания к проведению
пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах даны в таблице 1.
Таблица 1. Показания к проведению пульс-терапии
6-метилпреднизолоном при системных васкулитах.
Основные схемы пульс-терапии при системных васкулитах
Существует несколько схем проведения пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при
системных васкулитах (см. табл. 2). При системных васкулитах применяется как
«классическая», так и комбинированная методика пульс-терапии.
Таблица 2. Варианты пульс-терапии
6-метилпреднизолоном при системных васкулитах
Согласно «классической» методике, доза препарата при этих заболеваниях
должна быть несколько более низкой, чем обычно использующаяся при СКВ. В
среднем она составляет 10–15 мг на 1 кг веса больного в день.
6-метилпреднизолон разводят в 100–250 мл 0,9-процентного изотонического
раствора натрия хлорида или 5-процентного раствора глюкозы и вводят
внутривенно в течение 35–45 минут ежедневно, последовательно в течение трех
дней. Более медленное (60–90 минут) или, напротив, быстрое (10–15 минут)
введение не рекомендуется, так как оно либо существенно снижает клиническую
эффективность пульс-терапии, либо может привести к тяжелым осложнениям, вплоть
до развития острой сердечной недостаточности. В капельницу, как правило, не
добавляются другие лекарственные препараты. В то же время у лиц старшего
возраста, при достаточно длительном течении болезни, наличии артериальной
гипертензии, и поражении миокарда, возможно назначение более низких доз
6-метилпреднизолона (5 мг/кг/сутки) в течение тех дней. Этот метод известен
под названием «мини-пульс-терапия».
Отличие комбинированного применения пульс-терапии от «классической» схемы
заключается в добавлении к 6-метилпреднизолону циклофосфана в первый или второй
день, из расчета 10–15 мг/кг веса больного (максимально 1000 мг). Циклофосфан
разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и
вводят внутривенно, капельно в течение 35–45 минут. Для уменьшения токсического
воздействия циклофосфана больному назначают обильное питье.
Патогенетическим обоснованием эффективности циклофосфана при васкулитах
является тот факт, что этот препарат, в отличие от 6-метилпреднизолона, в
большей степени ингибирует иммунные реакции Th2-, чем Th1-типа (Е. Л. Насонов и
А. А. Баранов,1999). Циклофосфан эффективен для лечения некротизирующих
васкулитов и за счет влияния на клетки-медиаторы сосудистого повреждения. Его
потенциальными клетками-мишенями являются ( полиморфно-ядерные лейкоциты,
натуральные «киллеры», активированные цитотоксические CD8+ клетки и В-клетки.
Циклофосфан может воздействовать и на сосудистый эндотелий путем уменьшения на
его поверхности рецепторов для молекул адгезии и снижения им синтеза цитокинов
(R. A. Luqmani et al., 1994).
В настоящее время при васкулитах редко используют «классический» вариант
пульс-терапии 6-метилпреднизолоном, обычно предпочтение отдается комбинированной
терапии (см. табл. 1). Необходимо подчеркнуть, что у больных системными
некротизирующими васкулитами введение высоких доз ГКС обязательно должно
сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфаном,
так как только такая комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз
заболевания. При этом применение интермитирующего внутривенного введения
циклофосфана, особенно в сочетании с пульс-терапией 6-метилпреднизолоном,
существенно снижает риск возникновения нежелательных эффектов этого
лекарственного препарата (R. A. Luqmani et al., 1996).
Известно, что у большинства больных артериитом Такаясу наблюдается
положительный эффект при монотерапии ГКС. Однако часть пациентов
стероидорезистентна. В этих случаях, как правило, проводят комбинированную
пульс-терапию 6-метилпреднизолоном и циклофосфаном (Е. Н. Семенкова,1988; P. A.
Bacon,1996). Применение пульс-терапии при этом васкулите позволяет быстро
подавить иммунное воспаление (А. В. Покровский и соавт.,1990; А. А. Баранов и
соавт.,1996).
Комбинированная пульс-терапия также показана при облитерирующем тромбангиите,
особенно при быстро прогрессирующем течении заболевания, до развития полной
облитерации магистральных артерий нижних или верхних конечностей.
До сих пор дискутируется вопрос относительно длительности
пульс-терапии при системных васкулитах. Обычно при гранулематозе Вегенера,
микроскопическом полиангиите, узелковом полиартериите, СКВ и ревматоидном
васкулите ее проводят ежемесячно в течение 9–24 месяцев без перерыва (С. К.
Соловьев, В. А. Насонова, 1997; D. G. I. Scott & P. A. Bacon, 1984; R. A.
Luqmani et al., 1996). В отечественной литературе первый опыт использования
пульс-терапии циклофосфаном и 6-метилпреднизолоном при артериите Такаясу
представили А. В. Покровский и соавт. (1990). Авторы назначали однократный курс
пульс-терапии обычно для предоперационной подготовки больных. Однако, по нашим
данным, при этом заболевании предпочтительнее повторять такие курсы один раз в
месяц на протяжении 7–12 месяцев (А.А.Баранов и соавт.,1996). Мы также
предпочитаем проводить повторные курсы пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и
циклофосфаном ежемесячно в течение шести–девяти месяцев и при облитерирующем
тромбангиите (А. А. Баранов и соавт., 1996).
В ряде случаев введение преднизолона и циклофосфана комбинируют с процедурами
плазмафереза. Полагают, что такая тактика предпочтительнее для ведения больных с
эссенциальным криоглобулинемическим васкулитом при наличии у них
прогрессирующего поражения почек и полинейропатии (D. Geltner,1988). Она также
используется при фульминантном течении васкулита, сопровождающемся нарушением
функции жизненно важных органов (C. M. Lockwood, 1996; C. Savage et al., 1997).
Сочетанное лечение ГКС и малообъемным плазмаферезом проводят и при артериите
Такаясу (T. Zhdanova et al.,1995).
В настоящее время разработана схема, получившая название
«пульс-синхронизация», которая, как полагают, способствует увеличению
эффективности цитотоксической терапии (Н. Н. Еuler et al.,1994). Суть этого
метода заключается в отмене на четыре недели поддерживающей терапии ГКС и
цитотоксическими препаратами, что вызывает стимуляцию пролиферации лимфоидных
клеток и развитие синдрома «рикошета». Последний купируется тремя циклами
интенсивного плазмафереза и высокими дозами циклофосфана. Предполагается, что
такое лечение позволяет добиться более эффективной элиминации патологических
клонов клеток, синтезирующих аутоантитела.
С. К. Соловьев и В. А. Насонова (1997) сформулировали принципы применения
синхронной интенсивной терапии с последовательным назначением экстракорпоральных
процедур - плазмафереза или гемосорбции - и ударных доз 6-метилпреднизолона и
циклофосфана для лечения СКВ. Аналогичная схема используется и педиатрами при
острых и молниеносных формах узелкового полиартериита (Г. А. Лыскина и соавт.,
1994). Однако для других форм васкулитов пульс-синхронизация еще не разработана.
В целом при системных васкулитах пульс-терапию 6-метилпреднизолоном назначают
в следующих ситуациях:
- при индукции ремиссии васкулита;
- для подавления обострений васкулита;
- в качестве поддерживающей терапии (во время ремиссии заболевания).
Особенности проведения пульс-терапии при васкулитах
- Преимущественное назначение при некротизирующих васкулитах, реже при
артериите Такаясу, гигантоклеточном артериите, облитерирующем тромбангиите и
др.
- Сочетание пульс-терапии 6-метилпреднизолоном с цитотоксиками (циклофосфан).
- В ряде случаев показано сочетание курсов пульс-терапии
6-метилпреднизолоном и цитотостатиками с постоянным приемом преднизолона,
метотрексата, сандиммуна и др.
- Синхронизация пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и цитотостатиками с
процедурами плазмафереза или введение внутривенного иммуноглобулина.
Побочные эффекты и осложнения пульс-терапии
6-метилпреднизолоном
Исходя из нашего опыта, основанного на данных, полученных при наблюдении за
более чем 50 больными с различными формами системных васкулитов, побочные
явления пульс-терапии 6-метилпреднизолоном обычно ограничиваются тахикардией,
гиперемией лица, нарушением сна, причем эти нарушения, выраженные в большей или
меньшей степени, наблюдаются в 20–30% случаев. Большинство из них появляется во
время инфузии препарата или несколько часов спустя и крайне редко - на вторые
или третьи сутки; как правило, эти побочные эффекты проходят самостоятельно или
после однократного применения седативных препаратов или бета-блокаторов.
Значительно реже (3–5%) наблюдаются брадикардия и гипотония, которые также
проходят самостоятельно. Однако при ухудшении состояния рекомендуется немедленно
начать терапию кардиотониками, а в тяжелых случаях применять дексаметазон (от 16
до 40 мг внутривенно).
В литературе приводятся случаи развития у больных СКВ таких тяжелых
осложнений пульс-терапии, как анафилаксия, желудочковые аритмии, а также
внезапной смерти в результате острых метаболических нарушений в миокарде. В
связи с этим не рекомендуется проведение пульс-терапии при ИБС с нарушением
ритма, тяжелой сердечной недостаточности и неконтролируемой артериальной
гипертензии. С целью уменьшения риска развития острых электролитных нарушений в
миокарде запрещается сочетать пульс-терапию с внутривенным введением лазикса.
Как отмечалось выше, необходимо осторожно назначать пульс-терапию у лиц
пожилого и старческого возраста, а при наличии показаний для данного метода
лечения по возможности уменьшать дозу препарата (мини-пульс-терапия).
Заключение
Интерметирующая пульс-терапия 6-метилпреднизолоном рассматривается как
наиболее эффективный метод лечения большинства нозологических форм системных
васкулитов, причем его эффективность во многом зависит от своевременной
диагностики этих заболеваний. Пульс-терапию 6-метилпреднизолоном при системных
васкулитах необходимо начинать на ранних стадиях заболевания, до развития
необратимых изменений в сосудистой стенке и внутренних органах. Обычно ее
проводят в комбинации с иммуносупрессантами цитотоксического действия типа
циклофосфана.
В целом, несмотря на появление в зарубежной литературе статей, в которых
дискутируется проблема необходимости назначения пульс-терапии при системных
васкулитах, на поставленный в них вопрос: «Пульсовать или не пульсовать?» ответ
может быть однозначным: «Пульсовать».
Механизмы противовоспалительного и иммуномодулирующего
действия глюкокортикостероидов при системных васкулитах
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач
Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
|
|
|