Лечение печеночной энцефалопатии у онкогематологических больных

Благодаря современной полихимиотерапии (ПХТ), возможность излечения от гемобластозов (ГБ) сегодня считается доказанной. В настоящее время при лимфогранулематозе частота достижения полных ремиссий превышает 90%, а при остром лейкозе составляет 60-70% [2, 8]. Однако негативной стороной полихимиотерапии является то, что большинство цитостатиков обладает низкой селективностью действия, чем и обусловлено возникновение побочных эффектов [1, 2, 5, 23, 27]. Побочное действие противоопухолевых препаратов представляет собой серьезное ограничение, когда речь идет о достижении максимального лечебного действия у большинства цитостатиков. В полной мере это утверждение относится и к гепатотоксичности, которая приводит к печеночной недостаточности (ПН). Клинические наблюдения показывают, что гепатоэнцефалопатия - весьма распространенное осложнение течения ПН, а при ее выраженных формах - просто неизбежное. Ухудшение состояния онкогематологического больного с печеночной недостаточностью может объясняется рядом причин.

Известно, что основным органом, метаболизирующим большинство цитостатиков, является печень [24, 30]. Поэтому, когда сам опухолевый процесс негативно влияет на ее функциональное состояние, введение противоопухолевых препаратов может оказать кумулятивное токсическое действие [17, 27, 28, 35]. Поскольку выведение вредных для печени веществ в этих условиях представляется достаточно проблематичным, остается необходимость стимуляции печеночного метаболизма. Показано, что развитие опухолевого процесса в организме сопровождается нарушением всех видов метаболизма [9]. Одной из основных причин структурно-функциональных нарушений гепатоцитов при гемобластозах является синдром эндотоксикоза, развивающийся в результате опухолевой интоксикации, присоединяющихся бактериальных и вирусных инфекций, а также массивного лизиса опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов [3, 10, 18, 21, 25, 27]. Следует отметить, что цитостатики могут во много раз усиливать чувствительность к эндотоксину [5].

Важное место в развитии поражения клеточных мембран принадлежит активации процессов свободного перекисного окисления липидов (СПОЛ), снижению антиоксидантной защиты и повышению активности лизосомальных ферментов [4, 9, 10].

При печеночной недостаточности все функции печени в той или иной степени оказываются угнетенными, но, как показывают клинические наблюдения, самое серьезное - это нарушение ее детоксикационной способности [3, 9, 22]. Это имеет большое значение для переносимости ПХТ [15]. Центральным участком собственной системы детоксикации является цитохром Р450, с помощью которого осуществляется окисление большого числа лекарственных соединений, в том числе и цитостатиков [30, 37]. Система цитохрома Р450 представлена семейством гемопротеинов, которые расположены в эндоплазматической сети гепатоцитов. В настоящее время идентифицированы как минимум 55 изоферментов системы Р450, каждый из которых кодируется отдельным геном. Превращение лекарств в печени у человека обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450 I, II, III. Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств.

Значительная роль в развитии патологических изменений печени принадлежит также вирусной инфекции, высокий риск развития которой обусловлен частыми переливаниями компонентов крови [25]. Наличие вирусной инфекции может существенно затруднять проведение ПХТ и приводит к развитию тяжелых осложнений, вплоть до летального исхода [11, 25, 27]. Частота встречаемости вирусных гепатитов В и С до начала лечения гемобластоза составляет 5,9%, в период ремиссии, после проведения ПХТ - 18,5%, а в отдаленном периоде лечения - 72%, причем в 38% случаев для последней группы пациентов - в фазе репликации вируса [7].

Своевременное распознавание и устранение провоцирующих факторов печеночно-клеточной недостаточности уменьшают риск развития печеночной энцефалопатии (ПЭ) и имеют большое терапевтическое значение [13]. ПЭ определяется в качестве потенциально обратимого нарушения функции головного мозга, возникающего как у больных с хроническими заболеваниями печени, так и у пациентов с фульминантным острым гепатитом. Имеются многочисленные гипотезы, объясняющие патогенез печеночной энцефалопатии. Так, в числе факторов, способствующих ее развитию, называют:

• эндогенные нейротоксины (аммиак, жирные кислоты, фенол, меркаптан);
• «неправильные нейротрансмиттеры» (октопамин);
• изменение нормальных «нейротрансмиттеров» и их рецепторов (GABA, серотонин).

Повышенная чувствительность рецепторов GABA-бензодиазепина

Аммониегенная теория возникновения ПЭ в настоящее время может считаться наиболее обоснованной [6]. Диагноз ПЭ устанавливают на основании клинических симптомов и клинико-лабораторных нарушений функции печени. Степень выраженности нейропсихических симптомов ПЭ колеблется от I - легкая, до IV - глубокая кома. Эти симптомы определяются клинически и включают изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения.

Необходимо подчеркнуть особую важность своевременного распознавания и лечения латентной печеночной энцефалопатии (ЛПЭ). Клиническая значимость ЛПЭ объясняется двумя причинами. Во-первых, ЛПЭ может представлять собой стадию, которая является предвестником последующего развития клинически выраженной печеночной энцефалопатии [2]. Во-вторых, психомоторные нарушения, развивающиеся при ЛПЭ, оказывают отрицательное влияние на качество жизни пациентов [16, 26, 31, 33]. Согласно результатам последних исследований, распространенность ЛПЭ варьирует от 30 до 84% [22, 32, 38].

Метаболические функции печени в конечном итоге чрезвычайно сложны, и медикаментозное лечение с применением только одного лекарственного препарата не представляется возможным. Поэтому разработка и внедрение методов коррекции нарушений гомеостаза у пациентов с печеночной недостаточностью представляют важную медико-социальную проблему онкогематологии, решение которой позволит не только улучшить переносимость ПХТ, но и повысить качество жизни пациентов в период лечения и реабилитации.

Лечение ПЭ осуществляется по ступенчатой схеме:

• установление и устранение факторов, способствующих развитию печеночной энцефалопатии;
• диетические мероприятия;
• медикаментозная терапия.

Кроме того, проводят общие мероприятия, к которым относится назначение постельного режима, что способствует уменьшению образования аммиака в мышцах.

Диетические мероприятия у больных с ПЭ направлены, с одной стороны, на ограничение поступления с пищей белка с целью уменьшения образования аммиака в толстой кишке и снизить степень выраженности гипераммониемии, а с другой - на обеспечение достаточной калорийности пищи - не менее 1500 ккал/день, что приводит к снижению интенсивности процессов катаболизма и соответственно к снижению выраженности гипераммониемии.