Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Диагностика и лечение подагрического артрита
В. В. Бадокин, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва
Подагра - хроническое прогрессирующее заболевание, связанное с нарушением
пуринового обмена, которое характеризуется повышением мочевой кислоты в крови
и отложением в тканях опорно-двигательного аппарата и внутренних органах
натриевой соли мочевой кислоты (уратов) с развитием рецидивирующего острого
артрита и образованием подагрических узелков (тофусов).
Подагра относится к «старым» болезням и известна со времен глубокой
древности. Термин «подагра» происходит от греческих слов pus, что означает
стопа, и agra - захват. Таким образом, уже в названии заболевания
подчеркивается одно из кардинальных проявлений подагрического артрита. Подагра
рассматривается не только как недуг, при котором патологический процесс
локализуется в опорно-двигательном аппарате, но и как системное заболевание,
характеризующееся поражением жизненно важных органов, и прежде всего почек.
Распространенность подагры в различных регионах варьирует в широких пределах и
во многом связана с особенностями питания населения, составляя в среднем 0,1%.
В США этот показатель равен 0,84% (возможно, эта цифра завышена).
Подагрой болеют преимущественно мужчины (отношение мужчины/женщины
составляет 9:1). У мужчин и в норме наблюдается более высокий уровень мочевой
кислоты. У женщин репродуктивного возраста повышенное содержание эстрогенов
способствует увеличению почечного клиренса уратов. В постменопаузальном
периоде уровень мочевой кислоты у них такой же, как и у мужчин
соответствующего возраста. Поэтому, если пик заболеваемости у мужчин падает на
возраст 35–50 лет, то у женщин - на 55–70 лет. Однако подагра может
развиваться и в более молодом возрасте и отмечается даже у детей.
Как известно, мочевая кислота является конечным продуктом расщепления
пуринов и выделяется из организма почками. У здоровых лиц за 24 ч выделяется с
мочой 400–600 мг мочевой кислоты. Для понимания патогенеза подагры следует
остановиться на клиренсе мочевой кислоты. Он характеризует объем крови,
способный очиститься в почках от мочевой кислоты за 1 мин. В норме этот
показатель равен 9 мл/мин. Источником образования мочевой кислоты в организме
являются пуриновые соединения, которые поступают с пищей или образуются в
организме в процессе обмена нуклеотидов. В плазме крови мочевая кислота
находится в виде свободного урата натрия. В норме верхняя граница этого
показателя для мужчин составляет 0,42 ммоль/л (7 мг%) и для женщин - 0,36
ммоль/л (6 мг%). Содержание мочевой кислоты выше этих цифр расценивается как
гиперурикемия и рассматривается в качестве фактора высокого риска развития
подагры. Так, по данным Фремингемского исследования, развитие подагрического
артрита наблюдается у 17% мужчин и женщин с урикемией 7,0–7,9 мг%, у 25% - с
8–8,9 мг% и у 90% - при уровне мочевой кислоты выше 9,0 мг%.
При наличии стойкого повышения мочевой кислоты в сыворотке крови выше для
данного индивидуума уровня она начинает откладываться в тканях в виде
свободного урата натрия, который в мочевых путях переходит в мочевую кислоту.
Выделяются следующие клинические варианты подагры:
- асимптоматическая гиперурикемия (гиперурикозурия);
- межприступная подагра;
- острый подагрический артрит;
- хроническая тофусная подагра.
Гиперурикемия может длительное время протекать без каких-либо субъективных
и объективных симптомов и лишь случайно диагностироваться при обследовании
больного. Однако она не столь безобидна, как это может показаться на первый
взгляд, и нередко ассоциируется с нарушениями жирового и углеводного обмена, а
также, что еще более серьезно, приводит к уратной нефропатии. Следует отметить
условность дефиниции «асимтоматическая подагра». Для ее выявления необходимо
повторно исследовать уровень мочевой кислоты, особенно у «подагрической
личности», т. е. у мужчин молодого возраста с пристрастием к алкоголю,
ожирением и артериальной гипертонией. В некоторых случаях период
асимптоматической (химической) гиперурикемии длится несколько лет и только
после этого происходит клиническая презентация подагры. Следует иметь в виду,
что гиперурикемии обычно предшествует гиперурикозурия. Поэтому у больных с
мочекислым диатезом нужно повторно исследовать уровень мочевой кислоты не
только в крови, но и в моче с целью своевременного выявления подагры.
Содержание мочевой кислоты в крови может повышаться под влиянием различных
факторов, как внутренних, так и внешних. Эти факторы способствуют либо
увеличению образования эндогенных пуринов, либо замедлению их выделения
почками. С этих позиций выделяют два типа гиперурикемии - метаболический и
почечный. Метаболический тип характеризуется повышением синтеза эндогенных
пуринов при наличии высокой урикозурии и нормальном клиренсе мочевой кислоты.
Напротив, при почечном типе наблюдается низкий клиренс мочевой кислоты и,
следовательно, нарушение выделения мочевой кислоты почками. Представленные
типы гиперурикемии имеют первостепенное значение в выборе противоподагрических
модифицирующих болезнь препаратов, используемых в терапии этого заболевания.
Причины повышенного биосинтеза пуринов
Наследственные факторы:
- снижение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы;
- высокая активность фосфорибозилтрансферазы;
- дефицит глюкозо-6-фосфата.
Нозологические формы и клинические синдромы:
- усиление обмена нуклеотидов (истинная полицитемия и вторичные
эритроцитозы, острые и хронические лейкозы, лимфомы, гемолитическая анемия,
гемоглобинопатии, пернициозная анемия и др.);
- опухоли;
- псориаз и псориатический артрит;
- системная красная волчанка, системная склеродермия;
- гиперпаратиреоз;
- ожирение;
- болезнь Гоше;
- инфекционный мононуклеоз;
- гипоксия тканей.
Лекарства, диета и хронические интоксикации:
- этанол;
- диета с большим содержанием пуринов;
- фруктоза;
- никотиновая кислота;
- цитотоксические препараты;
- варфарин;
- этиламин-1,3,4-тиадиазол.
Причины замедления выведения мочевой кислоты почками
Нозологические формы и клинические синдромы:
- хроническая почечная недостаточность;
- заболевания почек с преимущественно интерстициальными и канальцевыми
нарушениями (поликистоз почек, анальгетическая нефропатия, гидронефроз);
- свинцовая нефропатия;
- обезвоживание;
- диабетический кетоацидоз;
- гиперпродукция молочной кислоты;
- преэклампсия;
- ожирение;
- гиперпаратиреоз;
- гипотиреоз;
- саркоидоз;
- хроническая бериллиозная интоксикация.
Лекарства и хронические интоксикации:
- тиазидовые диуретики;
- циклоспорин;
- низкие дозы салицилатов;
- противотуберкулезные препараты (пиразинамид);
- этанол;
- леводопа.
Выделяют также первичную и вторичную подагру. При первичной подагре
какое-либо фоновое заболевание, предшествующее ее развитию, отсутствует. В
основе такой подагры лежит семейно-генетическая аномалия пуринового обмена,
детерминированная несколькими генами, или так называемый «конституциональный
диспуризм». Исследования уратного гомеостаза показали аутосомно-доминантный
тип наследования таких аномалий. В частности, это наблюдается при врожденных
нарушениях в содержании энзимов, занимающих ключевое положение в метаболизме
пуринов. Так, при снижении активности
гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы происходит увеличение ресинтеза
пуринов из нуклеотидов, что способствует развитию синдрома Леша-Найхана. Этот
синдром встречается только у детей и у лиц молодого возраста и обычно
заканчивается уратной нефропатией с летальным исходом. При высоком содержании
фосфорибозилпирофосфата также наблюдается метаболический тип гиперурикемии,
так как этот фермент участвует в синтезе предшественников мочевой кислоты. Что
касается вторичной подагры, то она является одним из синдромов другого
заболевания, «второй болезнью», развивающейся при многих патологических
процессах и чаще всего при хронической почечной недостаточности.
Большое значение в распознавании подагры, особенно ее ранней стадии, имеет
клиническая картина острого подагрического артрита. Она хорошо известна,
однако частота диагностических ошибок в первый год заболевания достигает 90%,
а через 5–7 лет правильный диагноз ставится только в половине случаев. Поздняя
диагностика связана с недооценкой классических ранних признаков заболевания, а
также с многообразием дебюта и течения подагры. Ее диагностика строится на
особенностях клинической картины заболевания, повышенного содержания мочевой
кислоты в крови и обнаружения кристаллов урата натрия в тканях. На практике
широко применяются следующие так называемые Римские диагностические критерии
подагры:
- острый приступ артрита с поражением плюснефалангового сустава большого
пальца стопы;
- подагрические узлы (тофусы);
- гиперурикемия (уровень мочевой кислоты в сыворотке крови выше
физиологической нормы);
- обнаружение кристаллов уратов в синовиальной жидкости или в тканях.
Диагноз подагры считается достоверным при наличии любых двух из четырех
критериев.
Менее распространены диагностические критерии подагры, предложенные
Американской коллегией ревматологов (АСК) в 1977 г., которые скорее
характеризуют острый воспалительный артрит или его рецидивирующие атаки,
нежели подагру в целом. Согласно этим критериям, достоверный диагноз ставится
при наличии 6 из 12 признаков:
- более одной атаки острого артрита;
- развитие максимально острого воспалительного процесса в течение первых
суток;
- моноартрит;
- покраснение кожи над пораженным суставом;
- боль или опухание первого плюснефалангового сустава;
- асимметричное поражение первого плюснефалангового сустава;
- асимметричное поражение суставов предплюсны;
- наличие образований, напоминающих тофусы;
- асимметричное опухание в пределах сустава (рентгенологический признак);
- субкортикальные кисты без эрозий;
- гиперурикемия;
- стерильная суставная жидкость.
В первые 3–4 года подагра протекает по типу рецидивирующего острого
воспалительного моноартрита с полным обратным развитием и восстановлением
функции суставов, при этом межприступный период продолжается от нескольких
месяцев до 1–2 лет. В дальнейшем этот период укорачивается, в процесс
вовлекаются все новые и новые суставы и воспалительные явления локализуются не
только в суставах стоп, но распространяются на суставы верхних конечностей,
что обычно совпадает с образованием тофусов. Тофусы представляют собой
депозиты кристаллов мочевой кислоты. Они появляются в среднем спустя 6 лет
после первого приступа подагры, но иногда и через 2–3 года. Ураты чаще всего
откладываются на поверхности суставного хряща, в синовиальной оболочке,
синовиальных влагалищах, сухожилиях, а также в субкортикальной области
эпифизов костей. Наиболее часто они располагаются на ушных раковинах и на
задней поверхности локтевых суставов. Тофусы подразделяются на единичные и
множественные, а также классифицируются в соответствии с их размерами, при
этом к мелким относят тофусы до 1 см в диаметре, к средним - от 1 до 2,5 см и
к крупным - более 2,5 см. Подагрические узлы с локализацией в
опорно-двигательном аппарате являются основным элементом формирования
хронического подагрического артрита. Тофусы могут располагаться в почках и
других висцеральных органах.
Хроническое течение подагры не ограничивается только вовлеченностью
суставов и формированием тофусов, но и характеризуется поражением внутренних
органов. Подагрическая нефропатия является наиболее важным с прогностической
точки зрения проявлением подагры и самой распространенной причиной летальных
исходов при этом заболевании. Среди отдельных вариантов подагрической
нефропатии выделяют острую мочекислую блокаду канальцев почек, мочекислый
нефролитиаз, обусловленный отложением солей мочевой кислоты в чашечках и
лоханках почек, хроническую уратную нефропатию и диффузный гломерулонефрит.
Острая мочекислая блокада канальцев почек происходит, например, при распаде
опухоли вследствие массивной медикаментозной или рентгенотерапии. Хроническая
уратная нефропатия связана с отложением уратов в интерстиции почек, а развитие
диффузного гломерулонефрита - с иммунными нарушениями у лиц с дисрегуляцией
пуринового обмена. Такой гломерулонефрит по своей иммуноморфологии чаще всего
является мезангиопролиферативным и при нем выявляют депозиты IgG и
комплемента. Следует иметь в виду, что подагра часто ассоциируется с такими
патологическими состояниями, как артериальная гипертония, ожирение,
гиперлипидемия, жировая дистрофия печени, атеросклероз, нарушения мозгового
кровообращения, алкогольная зависимость.
Течение подагры характеризуется разнообразием темпов развития болезни.
Возможно относительно доброкачественное течение с редкими приступами,
небольшой гиперурикемией и урикозурией и длительным сохранением функциональной
недостаточности опорно-двигательного аппарата. В других случаях, напротив, с
самого начала заболевания наблюдаются частые атаки острого артрита с сильными
болями или непрерывные атаки с множественным поражением суставов на протяжении
нескольких недель или месяцев (подагрический статус). Рефрактерное к
проводимой терапии течение подагры приводит к быстрому развитию функциональной
недостаточности суставов и почек.
В основе выделения вариантов течения подагры лежат: количество приступов
артрита в течение года, число пораженных суставов, выраженность
костно-хрящевой деструкции, наличие тофусов, патология почек и ее характер.
Варианты течения подагры
Легкое: приступы артрита 1–2 раза в год и захватывают не более 2 суставов,
нет поражения почек и деструкции суставов, тофусы отсутствуют или они
единичные и не превышают 1 см в диаметре.
Средней тяжести: 3–5 приступов в год, поражение 2–4 суставов, умеренно
выраженная костно-суставная деструкция, множественные мелкие тофусы, поражение
почек ограничено почечно-каменной болезнью.
Тяжелое: частота приступов более 5 в год, множественное поражение суставов,
множественные тофусы крупных размеров, выраженная нефропатия.
Основными задачами терапии подагрического артрита являются:
- купирование острых приступов болезни;
- снижение содержания уратов в организме;
- лечение хронического полиартрита;
- воздействие на внесуставную патологию.
Купирование острого подагрического артрита проводится
противовоспалительными средствами. Для этих целей используются: колхицин -
колхицин, колхикум-дисперт; нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
- вольтарен, дикловит, диклоран, целебрекс, мовалис); кортикостероиды -
полькортолон, преднизолон, метилпреднизолон; или комбинация НПВП и
кортикостероидов - амбене. Как колхицин, так и НПВП способствуют обратному
развитию острого артрита в течение нескольких часов, в то время как у не
прошедших лечение больных он может длиться несколько недель. До недавнего
времени полагали, что лучшим препаратом для купирования приступа острого
артрита при подагре является колхицин. Ярко выраженный и быстрый (в течение 48
ч) эффект колхицина рассматривался как один из диагностических признаков этого
заболевания. Колхицин способен предупредить дальнейшее развитие острого
приступа подагры при его назначении в первые 30–60 мин атаки. Его лечебное
действие обусловлено угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов. При
остром приступе подагры мононатриевые соли уратов, фагоцитированные
нейтрофилами, приводят вследствие мембранолитического их действия к гибели
этих клеток и высвобождению лизосомальных ферментов, которые отвечают за
развитие острого воспаления.
Из НПВП предпочтение отдают индометацину (индотард, метиндол) и диклофенаку
(вольтарен, диклоран, диклофен). Эти препараты назначают в дозе 200–250 мг/сут,
причем в первые часы приступа применяют большую часть суточной дозы.
Проведенные контролированные исследования не выявили более высокой
эффективности традиционных НПВП по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2
(нимесил, нимулид, целебрекс), например целекоксибами (коксиб, целебрекс).
Однако окончательное суждение о сравнительной эффективности этих препаратов
можно вынести только в ходе дальнейших исследований. Суточная доза колхицина
составляет 4–6 мг/сут, причем 2/3 этой дозы больной принимает до 12 ч дня в
первый день приступа. Обычно разовая доза составляет 0,6 мг и ее принимают
каждый час до явного снижения подагрического воспаления. После значительного
уменьшения воспаления дозу колхицина начинают снижать по 0,6 мг 2 раза в день,
вплоть до полной отмены. Нередко у больных не удается наращивать суточную дозу
до оптимальной из-за появления побочных реакций. Основными побочными эффектами
колхицина являются тошнота, рвота, понос, возможны также геморрагический
гастроэнтерит, лейкопения, нейропатия. При подагрическом статусе,
характеризующемся непрерывными атаками острого артрита, рефрактерными к
терапии НПВП, возможно внутривенное введение колхицина.
Противоподагрическая терапия (базисная, модифицирующая болезнь) направлена
на профилактику рецидивов острого артрита, снижение содержания мочевой кислоты
в крови, предупреждение дальнейшего формирования тофусов и их обратное
развитие. Все противоподагрические препараты делятся на две большие группы:
урикодепрессоры (урикостатики) и урикозурики. Урикодепрессоры тормозят синтез
мочевой кислоты путем ингибирования фермента ксантиноксидазы, превращающего
гипоксантин в ксантин, а ксантин в мочевую кислоту. Урикозурики повышают
экскрецию мочевой кислоты, подавляя обратную реабсорбцию уратов почечными
канальцами.
К препаратам первой группы относится аллопуринол (аллопуринол,
аллопуринол-эгис, аллупол, пуринол, ремид, тиопуринол, милурит), который
занимает лидирующее положение среди дру-гих противоподагрических средств.
Показанием к применению аллопуринола являются метаболическая подагра, высокая
гиперурикемия, частые острые атаки артрита, мочекислая болезнь, генетически
обусловленный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Применение
аллопуринола возможно и у больных с подагрической нефропатией с начальными
проявлениями хронической почечной недостаточности и небольшой азотемии.
Начальная доза аллопуринола составляет 300 мг/сут. В случае неэффективности
такой дозы ее увеличивают до 400–600 мг/сут, а при достижении клинического
эффекта постепенно снижают. Поддерживающая доза определяется уровнем
гиперурикемии и обычно составляет 100–300 мг/сут.
Аллопуринол способствует исчезновению атак острого артрита или их заметному
ослаблению, обратному развитию тофусов и отчетливому их размягчению, снижению
уровня мочевой кислоты до субнормальных цифр, нормализации показателей
мочевого синдрома, урежению почечных колик и выделительной функции почек. У
некоторых больных он поначалу вызывает повышение уровня мочевой кислоты и
обострение подагрического артрита, поэтому на первом этапе терапии его
комбинируют с противовоспалительными препаратами, в частности с низкими дозами
колхицина или НПВП. По этой причине его не следует принимать при остром
подагрическом артрите. При лечении аллопуринолом нередко развиваются побочные
реакции, которые проявляются желудочно-кишечной токсичностью, аллергическими
реакциями (кожная сыпь, эозинофилия), гепатотоксичностью с повышением
сывороточных аминотрансфераз.
Урикозурические препараты, представляющие собой слабые органические
кислоты, имеют меньшее значение в терапии подагры, чем урикостатики. Их не
следует назначать при высоком содержании мочевой кислоты в крови, а также при
нефропатии даже с начальными проявлениями почечной недостаточности. Из
урикозурических препаратов сульфинпиразон и пробенецид особенно широко
используются в США. Сульфинпиразон (сульфинпиразон, апо-сульфинпиразон,
антуран) назначают по 200–400 мг/сут в два приема. Его, как и другие
урикозурические средства, принимают с большим количеством жидкости, которую
для профилактики нефролитиаза следует ощелачивать. Побочные реакции
встречаются относительно часто и проявляются желудочной и кишечной диспепсией,
лейкопенией, аллергическими реакциями. Противопоказанием к назначению
сульфинпиразона является язвенная болезнь желудка и, конечно, подагрическая
нефропатия.
Пробенецид (бенемид) является производным бензойной кислоты. Препарат
назначается по 1,5–2,0 г/сут. Бензойная кислота содержится в клюкве, а также в
ягодах и листьях брусники. Поэтому отвары и морсы из ягод и листьев этих
растений показаны больным подагрой и в большей степени больным с подагрической
нефропатией, тем более что помимо бензойной кислоты они содержат гиппуровую
кислоту, обладающую урикосептическими свойствами. Урикозурическая активность
присуща блокатору рецептора ангиотензина II и фенофибрату (грофибрат, нофибал).
Наиболее эффективны производные бензбромарона, которые обладают не только
урикозурическими свойствами, но и урикодепрессорными. Они используются в
качестве монотерапии или в сочетании с аллопуринолом. Таким комбинированным
препаратом является алломарон. Алломарон содержит 20 мг бензбромарона и 100 мг
аллопуринола, его обычно принимают по 1 таблетке 2 раза в день.
Составной частью комплексной терапии подагры являются ощелачивающие
препараты и ощелачивающие растворы, которые способны снизить риск развития
нефропатии и, в частности, мочекаменной болезни. К этим препаратам относятся
магурлит, блемарен и уралит. Их применение должно регулярно контролироваться
показателем рН мочи. Помимо этих средств, можно принимать питьевую соду 2–4 г
в день или щелочные минеральные воды.
При выраженных симптомах артрита необходимо также проводить местное лечение
(долобене, финалгон, диклоран плюс, долгит крем, немулид гель, бишофит-гель).
Диете при подагре придают наибольшее значение по сравнению с другими
ревматическими болезнями. Она предусматривает снижение общего калоража пищи,
тем более что при подагре обычно наблюдается повышенная масса тела. Необходимо
уменьшить поступление в организм экзогенных пуринов и животных жиров. Жиры
снижают экскрецию мочевой кислоты почками. Крайне осторожно следует подходить
к употреблению любых алкогольных напитков, включая пиво и красное вино.
Исключают из пищевого рациона печенку, почки, жирные сорта мяса, мясные
бульоны, копчености, горох, бобы, чечевицу, шпинат, цветную капусту, шпроты,
сельдь. Следует ограничить потребление мяса до 2–3 раз в неделю, при этом
лучше употреблять его в отварном виде.
Сочетание строгой диеты с длительным применением противоподагрических
препаратов, а также активное воздействие на заболевания, которые повышают
содержание мочевой кислоты в крови, способны существенно замедлить темпы
прогрессирования костно-хрящевой деструкции, предупредить дальнейшее
формирование тофусов и сохранить функциональное состояние опорно-двигательного
аппарата и почек.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач