Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Роль системной энзимотерапии в комплексном лечении больных
ревматоидным артритом и системной красной волчанкой
В. И. Мазуров, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент
РАМН
А. М. Лила, доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург
Среди системных аутоиммунных заболеваний особое место занимают ревматоидный
артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ). Это связано с высокой
распространенностью и социальной значимостью данных заболеваний, их чрезвычайной
гетерогенностью, а также отсутствием единых алгоритмов фармакотерапии. Ежегодная
заболеваемость СКВ составляет от 6 до 35 новых случаев на 100 000 населения.
Ревматоидный артрит - наиболее часто встречающееся воспалительное заболевание
суставов, распространенность в популяции около 1%, характеризующееся неуклонно
прогрессирующим течением с поражением суставов, приводящее к ранней
инвалидизации и снижению продолжительности жизни [3, 4].
В основе патогенеза РА лежат иммунные нарушения, характеризующиеся патологией
Т-клеточного звена иммунитета, а также гиперпродукцией провоспалительных
цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) [3, 5]. В результате развивающихся
изменений В-лимфоциты продуцируют агрегированный (измененный) IgG, способный
вступать в реакцию по типу антиген-антитело. Воспринимая измененный IgG как
чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают
антитела - ревматоидные факторы - классов IgG и IgМ. При взаимодействии
ревматоидных факторов и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, которые
индуцируют выработку провоспалительных цитокинов, активируют компоненты
комплемента, вызывающие хемотаксис и повреждение клеток, а также активацию
системы свертывания крови. Это ведет к развитию и поддержанию
иммуновоспалительного процесса в тканях суставов и внутренних органах.
В основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежит патология гуморального звена
иммунитета, характеризующаяся спонтанной неконтролируемой В-клеточной
гиперреактивностью с нарушением продукции ИЛ-2 и образованием антител к
компонентам ядер и цитоплазмы собственных клеток - антинуклеарных антител (АНА).
Клинические системные проявления СКВ связаны с развитием васкулита,
обусловленного образованием иммунных комплексов с последующим осаждением их на
эндотелии сосудов, снижением клиренса ЦИК, изменениями в системе комплемента,
включая генетически обусловленный дефицит С2- и С4-компонентов
комплемента.
Основными средствами «актуальной» терапии РА и СКВ являются нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП), которые применяются для купирования
лихорадки, уменьшения болевого синдрома и улучшения функции пораженных суставов.
Наиболее широко применяются «стандартные» НПВП - диклофенак, кетопрофен,
напроксен и др. Однако при их длительном применении часто развиваются
НПВП-индуцированные гастропатии, проявляющиеся эрозиями (нередко множественными)
или язвами антрального отдела желудка или двенадцатиперстной кишки. Создание
нового класса НПВП - селективных ингибиторов ЦОГ-2 - позволяет снизить риск
развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий
эффекты этих препаратов сопоставимы с таковыми «стандартных» НПВП. Из группы
ЦОГ-2 ингибиторов применяются нимесулид (найз, нимесил), мелоксикам (мовалис),
целекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс) и др.
Глюкокортикоиды по-прежнему занимают важное место в комплексной терапии РА и
СКВ. Преднизолон в низких дозах (5–10 мг) назначается больным РА для достижения
адекватного контроля за ревматоидным воспалением, в высоких(1000 мг/сут) - для
быстрого подавления активности иммуновоспалительного процесса (в варианте
пульс-терапии). Сейчас уже ни у кого не вызывает сомнений положение о том, что
глюкокортикоиды следует назначать больным СКВ в течение многих лет, чередуя
высокие дозы в фазы обострения заболевания с поддерживающими при стихании
иммуновоспалительного процесса и даже в период клинической ремиссии.
Основой лечения РА является применение базисных препаратов, способных
модифицировать течение заболевания - сульфасалазина, метотрексата, имурана,
циклофосфана, циклоспорина А, лефлюномида, антицитокиновых «биологических»
агентов. «Золотым стандартом» фармакотерапии РА в настоящее время считается
метотрексат, обладающий высоким терапевтическим индексом и низкой токсичностью.
В последние годы рекомендуется назначать метотрексат в более высоких дозах -
10–15 мг в нед, иногда до 25 мг в нед. К числу эффективных препаратов для
лечения РА относятся также соли золота (тауредон), D-пеницилламин, имуран,
циклоспорин А. Одним из новых базисных антиревматических препаратов является
лефлюномид (арава), обладающий антипролиферативным и противовоспалительным
действием.
В лечении СКВ обнадеживающие результаты получены при использовании
иммуносупрессанта селективного действия - мофетила микофенолата (селлсепта).
Препарат является пролекарством, оказывает выраженный антипролиферативный эффект
в отношении Т- и В-лимфоцитов и проявляет цитостатическую активность.
Установление фундаментальной роли в патогенезе РА интерлейкинов позволило
рассматривать их в настоящее время в качестве перспективных «мишеней»
антиревматической терапии. В настоящее время используются химерные
моноклональные антитела к ФНО-α (инфликсимаб), рекомбинантный растворимый
ФНО-α-рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG (Etanercept) и рекомбинантный
растворимый антагонист ИЛ-1 (Anakinra) [5]. Однако широкое применение
«биологических» агентов в значительной степени становится проблематичным из-за
их высокой стоимости и нередко развивающихся побочных эффектов.
Таким образом, на сегодняшний день антиревматические препараты не полностью
удовлетворяют предъявляемым требованиям в связи с недостаточной их
эффективностью, а также из-за высокого риска побочных эффектов: миелосупрессий,
патологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта и почек.
Следует также упомянуть о недостаточном и поздно проявляющемся
противовоспалительном эффекте, риске развития онкогематологических заболеваний и
др.
Одним из альтернативных методов лечения является метод системной
энзимотерапии (СЭТ), основанный на использовании целенаправленно составленных
смесей гидролитических энзимов растительного и животного происхождения [6].
Среди препаратов СЭТ можно упомянуть вобэнзим и флогэнзим (MUCOS Pharma GmbH &
Co., Германия).
Системная энзимотерапия за последние 10 лет нашла широкое применение при
лечении различных заболеваний внутренних органов, в том числе и аутоиммунных [6,
8]. В частности, показано, что под действием гидролитических энзимов уменьшается
инфильтрация плазматическими белками интерстиция и увеличивается элиминация
белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления [7, 10]. Это, в свою
очередь, обеспечивает улучшение микроциркуляции и ускоряет течение
восстановительного процесса. Доказано также, что гидролитические энзимы могут
модулировать активность ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-β, ФНО-α, ИЛ-6,
ИЛ-8 и др.), играющих ключевую роль в патогенезе ревматических заболеваний [2,
9]. Способность энзимов подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов на
«клетках-мишенях», поддерживая тем самым их оптимальную концентрацию, возможно,
и является одним из регуляторных механизмов, противодействующих массовому
проявлению провоспалительных эффектов цитокинов на системном уровне.
Известно, что в организме протеиназы связываются преимущественно с двумя
ингибиторами плазмы крови - α1-антитрипсином (a1-АТ) и α2-макроглобулином
(α2 -МГ), при этом α1-АТ полностью блокирует активность
ферментов поджелудочной железы, а α2 -МГ лишь ограничивает их
способность действовать на большинство высокомолекулярных субстратов. Протеиназы,
входящие в состав препаратов СЭТ, осуществляют свою функцию в связанном с α2-МГ
состоянии, в котором активный центр фермента не блокируется, а сам фермент
приобретает новые свойства. Во-первых, энзим теряет способность расщеплять
большинство белков крови и тканей, а его активность проявляется только в
отношении низкомолекулярных пептидов; во-вторых, фермент в комплексе с α2-МГ
становится «неуязвим» для действия других ингибиторов плазмы крови - α1-АТ,
антитромбину III и др., а также не подвергается аутолитической инактивации.
Нами обследовано 120 пациентов с ревматическими заболеваниями (82 человека с
РА и 38 - с СКВ). Возраст больных РА (25 мужчин и 57 женщин) составлял 26–66
лет, давность заболевания колебалась от 3 мес до 19 лет (в среднем 92,4±15,3 мес).
У 27 пациентов была диагностирована суставная форма болезни, у 55 -
суставно-висцеральная. Наиболее часто из внесуставных проявлений РА
диагностировались анемический синдром (61,3%), лихорадка (50,7%),
лимфоаденопатия (51,2%), спленомегалия (33,8%) и ревматоидные узелки (23,2%).
Диагностические титры ревматоидного фактора обнаружены у 68 больных. 1-я группа
больных РА (38 пациентов) получала НПВП и метотрексат в дозе 7,5–12,5 мг/нед,
2-я (44 пациента) - НПВП, метотрексат (7,5–12,5 мг/нед) и вобэнзим в дозе 30
драже/сут в течение первых двух недель, а затем по 21 драже/сут.
Группу СКВ составили 38 больных (9 мужчин и 29 женщин) от 18 до 46 лет,
«стаж» заболевания 34,7±11,2 мес. Острое течение СКВ отмечалось у 12, подострое
- у 11 и хроническое - у 15 больных. Люпус-нефрит был выявлен у 11 больных,
периферическая лимфоаденопатия - у 9, лейкопения, тромбоцитопения отмечены у 17
пациентов. Больные СКВ были также разделены на две группы, 1-я из которых (16
пациентов) получала традиционную терапию (преднизолон в дозе 10-45 мг/сут, НПВП
в средних терапевтических дозах, 6 больным был назначен метотрексат по 7,5 мг/нед,
6 - циклофосфан по 200 мг через день внутримышечно, 4 - делагил по 0,25 г/сут),
а 2-й группе (22 пациента) наряду с ГКС, НПВП и цитостатиками был назначен
вобэнзим в дозе 21-30 драже/сут. Контроль над параметрами заболевания
осуществлялся на протяжении 3 мес.
При анализе клинических показателей у больных РА было установлено, что у
пациентов 2-й группы наблюдалось более значимое уменьшение длительности утренней
скованности, снижение индексов Ritchie и Lee, а также индекса боли,
определяемого по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (табл.).
Важным является и тот факт, что снижение воспалительной активности заболеваний
наблюдалось уже через 5–7 дней после начала приема препарата, что давало
возможность уменьшить дозу принимаемых НПВП и тем самым снизить риск
возникновения НПВП-гастропатии.
При анализе лабораторных показателей отмечено более значимое снижение уровня
СОЭ, концентрации глобулиновых белковых фракций и IgM у пациентов c РА 2-й
группы.
У всех обследованных больных РА отмечалось достоверное снижение уровня ЦИК в
сыворотке крови уже после 2 мес терапии. Однако если у больных 1-й группы
снижение концентрации ЦИК в процессе лечения составило 24,3%, то у пациентов 2-й
группы - 40,9% (р < 0,01). Обнаружена прямая корреляционная зависимость между
концентрацией ЦИК и длительностью утренней скованности (r = +0,41, p < 0,05),
индексом Ritchie (r = +0,47, p < 0,01) и индексом боли (r = +0,55, p < 0,01).
При обследовании больных СКВ после месячного курса терапии у пациентов 2-й
группы зафиксировано более значимое снижение показателей СОЭ, СРБ, сиаловых
кислот, белковых глобулиновых фракций, антинуклеарных антител, а также
концентрации фибриногена. У 4 больных с торпидным течением заболевания на фоне
СЭТ удалось достичь стабилизации заболевания, в то время как предшествовавшая
длительная цитостатическая терапия не контролировала активность
иммуновоспалительного процесса.
Снижение активности заболевания у больных СКВ подтверждалось и положительной
динамикой иммунограммы. У пациентов 2-й группы установлено более выраженное
снижение концентрации иммуноглобулинов, ЦИК и антинуклеарных антител по
сравнению с показателями больных 1-й группы.
На фоне приема вобэнзима как у больных РА, так и СКВ наряду с положительной
динамикой лабораторных показателей отмечался более быстрый регресс и системных
проявлений заболеваний, в частности васкулита, периферической лимфоаденопатии, а
также восстановление показателей периферической крови. Хороший эффект от терапии
наблюдался при резистентных формах РА, в том числе отмечено стойкое подавление
ревматоидного синовита. Кроме того, у 15 (34,1%) больных РА 2-й группы
назначение вобэнзима позволило снизить дозу НПВП на 50–75% уже в первые 2 нед
терапии, а у 6 (27,3%) больных СКВ в течение 1 мес уменьшить поддерживающую дозу
преднизолона до 5–7,5 мг/сут, что существенно снижает риск развития побочных
эффектов глюкокортикоидной терапии.
Таким образом, применение препаратов СЭТ (вобэнзима, флогэнзима) в комбинации
с базисными средствами целесообразно у больных РА и СКВ с высокой
клинико-иммунологической активностью заболеваний, особенно при
быстропрогрессирующих вариантах течения, а также у больных с множественными
висцеральными поражениями; при резистентных к терапии формах РА и СКВ; с целью
снижения дозы применяемых НПВП и глюкокортикоидов, а также как метод выбора при
непереносимости или недостаточной эффективности цитостатических средств. Кроме
того, вобэнзим в варианте монотерапии может назначаться больным РА и СКВ,
имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с существующими
изменениями периферической крови (тяжелый анемический синдром, цитопении
различной степени выраженности и др.).
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач