Клайра: новая эра в гормональной контрацепции

В настоящее время практические врачи могут предложить своим пациенткам множество контрацептивных средств и методов: комбинированные оральные контрацептивы (КОК), влагалищные кольца, пластыри, внутриматочные средства, импланты, барьерные и поведенческие методы.

КОК остаются самым распространенным методом предохранения от нежелательной беременности в мире, например, в США их используют 11.6 млн. женщин, что составляет примерно одну треть от всех пользователей контрацепции [Mosher WD, et al. Use of contraception and use of family planning services in the United States: 1982-2002. Adv Data. 2004;350:1-36].

Тем более удивительным представляется тот факт, что отметив 50-й юбилей «контрацептивной таблетки», приходится сталкиваться с тем, что почти половина (49 %) беременностей в США являются незапланированными (из них » у 1 млн. пользователей КОК) [Nelson AL, et al. Real-world patterns of prescription refills for branded hormonal contraceptives: a reflection of contraceptive discontinuation. Obstet Gynecol. 2008;112(4):782-787].

Причина контрацептивных неудач при приеме КОК – проста и определяется снижением приверженности лечению, так называемой «комплаентности», что может быть обусловлено только двумя причинами: (1) несоблюдением предписанного режима приема препарата и/или (2) наличием побочных эффектов. Рассмотрим эти 2 причины более подробно.

Нарушение режима приема КОК

КОК являются высокоэффективными средствами контрацепции при совершенном использовании, когда возможные неудачи связаны с самим препаратом: только у 3 из 1000 женщин может наступить беременность в течение года [World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive, 2009].

Однако в случае типичного применения, когда на контрацептивную эффективность самого средства накладывается, например, нарушение режима приема, незапланированная беременность в течение года может наступить у 80 из 1000 пользователей. Из числа обращающихся в клиники США для прерывания беременности одна из 7 женщин сообщает о том, что применяла пероральные контрацептивы в том месяце, когда наступила беременность [Jones RK, et al. Contraceptive use among U.S. women having abortions in 2000-2001. Perspect Sex Reprod Health. 2002;34:294-303].

Побочные эффекты как причина снижения комплаентности

Как правило, побочные эффекты могут быть связаны с воздействием этинилэстрадила (ЕЕ), входящего в состав большинства комбинированных контрацептивных средств, или андрогенными и/или глюкокортикоидными свойствами прогестагенного компонента [Sitruk-Ware R. Therapeutic use of progestins: practical recommendations. In Sitruk-Ware R and Mishell DR Jr (eds), Progestins and Antipro-gestins in Clinical Pratice. Marcel Dekker, Inc., New York, 2000, pp. 341–353]. К этим неблагоприятным эффектам обычно относят головные боли, вздутие живота, масталгию, увеличение веса, изменения настроения и появление акне в дополнение к нерегулярным кровотечениям из половых путей [Erkkola R, Landgren BM. Role of progestins in contraception. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84,207–216].

Результаты исследования R. Sitruk-Ware и соавт. убедительно показали, что общеизвестные эффекты комбинированных гормональных контрацептивных средств на факторы гемостаза и эстроген-чувствительные белки печени в значительной степени связаны с влиянием ЕЕ вне зависимости от пути его введения [ Sitruk-Ware R, et al. Effects of Oral and Transvaginal Ethinyl Estradiol on Hemostatic Factors and Hepatic Proteins in a Randomized, Crossover Study. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: 2074–2079] . Авторы не обнаружили значимых отличий влияния на факторы коагуляции/фибринолиза и эстроген-чувствительные белки печени вагинальной и пероральной форм ЕЕ (15 m г/день) в течение 21 дня при перекрестном назначении своим пациенткам. Характеризующийся мощным эстрогенным потенциалом ЕЕ даже при вторичном пассаже через печень оказывает значимое влияние на метаболизм белков печени вследствие более длительного периода полу-выведения, что полностью нивелирует преимущества приема его парентеральных форм.

Некоторые из эффектов ЕЕ на печень являются благоприятными, например, повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды, что ведет к снижению в крови биоактивного тестостерона и уменьшению гиперандрогенных симптомов (акне, гирсутизм), если таковые имеют место.

Однако, другие влияния, например, повышение образования ангиотензиногена, способствующего активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а значит, задержке натрия и воды в организме (прибавка в весе, вздутие живота, отеки), могут негативно восприниматься чувствительными к таким нарушениям женщинами, которые предпочли бы назначение более «слабого», но биоэквивалентного «натурального» эстрогена.

Комплексное решение этих двух проблем - пропуска приема таблеток и побочных реакций, нередко взаимосвязанных, может способствовать расширению использования и контрацептивной надежности КОК.

Возможные пути решения повышения комплаентности КОК

Поиск надежных путей преодоления проблемы низкой комплаентности при использовании КОК и значительного разрыва между высоким контрацептивным потенциалом этих средств и результатом, достигаемым на практике при типичном их использовании, является приоритетным направлением при разработке новых препаратов [Kost K, et al. Estimates of contraceptive failure from the 2002 National Survey of Family Growth. Contraception. 2008;77(1):10-21]. Возможные подходы к улучшению переносимости и приемлемости КОК, которые постепенно внедрялись с момента появления первой контрацептивной таблетки, включают:

• Снижение дозы этинилэстрадиола (EE) с >50 μг до 20-15 μг в день;
• Разработка более селективных прогестагенов;
• Разработка парентеральных путей введения (внутриматочные системы, пластыри и вагинальные кольца)
• «Замена» ЕЕ на натуральный эстроген.

В последние годы были предложены новые прогестагены с более мощными прогестагенными свойствами, характеризующиеся меньшим числом побочных эффектов и/или увеличением не котрацептивных выгод и/или с продолжительным периодом полу-выведения, а также сокращенный безгормональный интервал и пролонгированный режим приема КОК.

Парентеральные формы, содержащие «старые прогестагены», хотя и в низких дозах, не выявили значимых преимуществ в ходе проведения систематических обзоров данных последних лет ни в отношении контрацептивной эффективности, ни в показателях отказа от дальнейшего применения, ни во влиянии на вес [ Lopez LM, , et al.. Skin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptives for contraception (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;(3):CD003552; Gallo MF, et al. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst. Rev. 4, CD003987 2008] .

Хотя у врачей выработался определенный скептицизм по отношению к появлению на рынке новых КОК (часто можно услышать саркастическое замечание: «Единственное, в чем мир нуждается - это новая контрацептивная таблетка»), однако потребность в реальных инновациях в области гормональной контрацепции остается крайне востребованной.

Несомненно, настоящим «прорывом» в области пероральной гормональной контрацепции можно считать разработку КOК на основе эстрадиола (E2) – эстрогена, образующегося в организме женщины. О сложности этой проблемы говорит тот факт, что эта разработка началась еще в 1978 г. и лишь сейчас успешно завершилась появлением на рынке препарата «Клайра».

Клайра - первый КОК с естественным эстрадиолом и динамическим режимом дозирования.

Клайра^® – КОК, обладающий тремя уникальными характеристиками:

• эстрадиола валерат, который обеспечивает организм эстрогеном, аналогичным вырабатываемому в организме женщины (см. Рис. 1);

• диеногест, высокоселективный метаболически нейтральный прогестаген четвертого поколения, обладающий мощным влиянием на эндометрий и обеспечивающий надежную стабильность цикла;

• динамический режим дозирования, характеризующийся снижением дозы эстрогена и повышением дозы прогестагена на протяжении 26 дней применения активных таблеток (Рис. 2). Уникальный динамический режим дозирования препарата Клайра^® был разработан путем тщательного научного подбора для надежного подавления овуляции и решения проблемы недостаточного контроля цикла, наблюдавшегося на фоне ранее предложенных содержащих естественный эстроген КОК. Точность дозировки подобрана с учётом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла.

Рис. 1 . Химическая структура этинилэстрадиола, эстрадиола и эстрадиола валерата

Эстрадиола валерат (Е2В) после приема внутрь быстро расщепляется до идентичного натуральному 17b -эстрадиола и валериановой кислоты, что происходит уже во время всасывания в слизистой оболочке кишечника. Принимая во внимание, что 1 мг Е2В соответствует 0,76мг 17b -эстрадиола, эстрогенные эффекты Е2В и 17b -эстрадиола являются в качественном и количественном отношении сходными.

В целом эффекты 2 мг Е2В соответствуют таковым 15-20 m г ЕЕ (антигонадотропный эффект, пролиферация эндометрия и др.), однако они несколько ниже в отношении веществ, вырабатываемых в печени (ангиотензиноген, параметры коагуляции и транспортные белки). Как уже отмечалось, именно EE «ответственен» за многие неблагоприятные эффекты КОК: изменение метаболизма белков печени, уровня липидов, повышение артериального давления, связанного с задержкой жидкости и повышением объема циркулирующей крови, в связи с чем, в течение долгого времени усилия исследователей были направлены на разработку КОК с эстрадиолом. Следует подчеркнуть также, что Клайра^® ассоциируется с относительно стабильными уровнями эстрадиола на всем протяжении цикла

Диеногест (ДНГ), хотя и является производным 19-нортестостерона, характеризуется отсутствием этиниловой группы в позиции C-17, которую называют «ядом для печени», и относится к прогестагенам «четвертого» поколения. Эта группа прогестагенов химически относятся к разным классам, но отличается общими важнейшими характеристиками:

• наличие антиандрогенных свойств;
• метаболическая нейтральность;
• высокая селективность (активируют только прогестероновые рецепторы), не имеют андрогенного, эстрогенного или глюкокортикоидного воздействия;

Уникальные фармакологические и клинические свойства ДНГ включают высокую биодоступность (96.2 %) и довольно короткий период полу-выведения (11.6 часов), во многом обеспечивающий его метаболическую нейтральность: изменения метаболизма липидов на фоне различных доз ДНГ были более благоприятными, чем при применении комбинации ЕЕ/левоноргестрел (ЛНГ). Секреторное преобразование эндометрия под его влиянием ДНГ превосходит эффекты ЛНГ, медроксипрогестерона ацетата, норэтистерона и дроспиренеона. Антиандрогенный потенциал ДНГ составляет » 40 % от такового ципротерона ацетата (ЦПА) – наиболее мощного антиандрогенного прогестина. Комбинации 30 m г ЕЕ/2мг ДНГ (Жанинâ ) хорошо зарекомендовала себя, как эффективное пероральное контрацептивное средство (Индекс Перля » 0.2).

Уникальный динамический режим дозирования

Препарат Клайраâ характеризуется уникальным динамическим режимом дозирования, разработанным эмпирическим путем в ходе длительных испытаний с использованием различных доз гормонов и различных схем приема. Этот режим включает Э2В сначала отдельно, а затем в понижающихся дозах в комбинации с ДНГ, дозы которого наоборот постепенно возрастают (Рис. 2). Каждый 28-дневный цикл включает 3 мг Е2В в 1-2 дни; Е2В 2мг/ДНГ 2 мг в 3-7дни; Е2В 2мг/ДНГ 3 мг в 8–24 дни; Е2В 1мг в дни 25–26, и плацебо в 27–28 дни. Раннее преобладание эстрогена с постепенным снижением дозы (с 3 мг дo 2 мг и до 1 мг) обеспечивает начальную пролиферацию эндометрия и повышение его чувствительности к воздействию прогестагена, начиная с середины цикла. Повышающаяся доза прогестина (от 0 мг до 2 мг и до 3 мг) создает преобладание прогестагенного влияния во второй половине цикла, обеспечивая стабильность стромы эндометрия, особенно к концу цикла. Безусловно, ДНГ был выбран для этого препарата как прогестаген, обладающий наиболее мощной прогестагенной активностью на эндометрий и при этом благоприятным метаболическим потенциалом. Точность дозировки обоих гормональных компонентов препарата подобрана с учётом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла.

Таким образом, уникальный динамический дозовый режим способствует

соблюдению тонкого баланса между активностью эстрогенного и прогестагенного компонентов Клайрыâ и позволяет не только эффективно ингибировать овуляцию, но и решить проблему контроля цикла, которая являлась «слабым звеном» при попытке внедрения в клиническую практику других эстрадиол-содержащих КОК.

Рис. 2. уникальный динамический дозовый режим Клайрыâ

Клинические исследования с применением Клайры^â

Контрацептивная эффективность. В клинических исследованиях откорректированный Индекс Перля при применении Клайрыâ в целом составил 0.73, при включении только женщин в возрасте от 18 до 35 лет он возрастал до 0.94 [Nahum GG, et al. Efficacy and tolerability of a new oral contraceptive containing estradiol and dienogest [abstract]. Obstet Gynecol. 2008;111(Suppl 4):15].

Сочетанный анализ результатов трех исследований (N=2 266), которые включали данные всех наступивших беременностей во время приема препарата и в течение 14 дней в случае отмены (согласно требованию FDA) наступило только 16 беременностей в течение в общей сложности 1　267 женщин-лет воздействия препарата у женщин в возрасте от 18 до 35 лет: откорректированный индекс Перля - 1.27 (при последовательном использовании - 0.72), в то время как на фоне других КОК он составлял 1.41- 1.77 [Nelson AL, et al.. Real-world patterns of prescription refills for branded hormonal contraceptives: a reflection of contraceptive discontinuation. Obstet Gynecol. 2008;112(4):782-787; Nahum GG, 2008].

В сравнительном исследовании H.J.Ahrendt и соавт. на фоне Клайрыâ не наступило ни одной беременности и одна беременность на фоне комбинации EE/ЛНГ. В этом испытании уровень приверженности был высоким и сравнимым на фоне обоих препаратов: 91.5% для E2В/ДНГ и 90.7% для EE/ЛНГ [ Ahrendt HJ, et al. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception. 2009; 80(5):436-444] .

Контроль цикла. В мультицентровом рандомизированном двойном-слепом исследовании [Ahrendt H.J, et al. 2009; Parke S, et al. Metabolic effects of a new four-phasic oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest [abstract]. Obstet Gynecol. 2008; 111(Suppl 4):12-13] влияние Клайрыâ на контроль цикла сравнивалось с таковым комбинации 20 μг EE/100 μг ЛНГ в течение 7 менструальных циклов у 798 женщин в возрасте от 18 до 35 лет, Контроль цикла был признан превосходным по следующим показателям:

• более короткие и менее обильные кровотечения отмены на фоне Клайрыâ по сравнению с комбинацией EE/ЛНГ

• 19% женщин в расчете на один цикл не имели кровотечения отмены, в то время как на фоне EE/ЛНГ - только 8%

• Количество прорывных кровотечений было сходным с таковым EE/ЛНГ

Только что опубликованные результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (Уровень доказательности: I) [ Jensen JT, et al. Effective Treatment of Heavy menstrual bleeding with estradiol Valerat and dienogest: a randomized controlled trial. Obstetrics & Gynecology. 117(4):777-787] показали, что назначение Клайрыâ даже у женщин с дисфункциональными маточными кровотечениями было высокоэффективным в отношении контроля цикла по сравнению с плацебо. Средний показатель [стандартное отклонение] снижения менструальной кровопотери составил (−353 мл [309 мл] по сравнению с группой плацебо (−130 mL [338 mL] P<.001), что сопровождалось значимым улучшением показателей гемоглобина, гематокрита и ферритина, чего не отмечалось в группе плацебо.

Безопасность/влияние на метаболические параметры.

Исследования, в которых изучалось влияние Клайрыâ на метаболические, реологические параметры продемонстрировали положительное влияние препарата на различные суррогатные маркеры. Возможно, вследствие применения Е2В вместо ЕЕ, при использовании Клайрыâ не было выявлено клинически значимых эффектов в отношении большинства гемостатических параметров, которые оставались в пределах нормального диапазона [ Parke S, 2008] . В ходе исследования контроля цикла в Европе (European Cycle Control study) в течение 7 циклов показатели веса оставались стабильными.

Противопоказания для назначения Клайрыâ такие же, как и для других КОК.

Препарат подходит женщинам любого возраста, отвечающим критериям для назначения этих КОК, возможно, более всего для тех из них:

• кто предпочитает натуральные эстрогены;

• кто хотел бы уменьшить продолжительность безгормонального интервала вследствие уменьшения симптомов «гормональной абстиненции» (головная боль, раздражительность и др.), а также проявления дисменореи и менструальной мигрени (без ауры).

• женщинам с обильными длительными менструациями

Переносимость. В целом Клайраâ хорошо переносилась пациентками. Данные клинических исследований показали, что большинство женщин в Европе

(79,4%–79.5%), использовавших препарат были «довольны» или «очень довольны», что ассоциировалось с улучшением эмоционального и физического самочувствия.

Отказ от дальнейшего приема был низким и в отдельных исследованиях составлял 3.3% до 10.2% по причине возникновения побочных эффектов: дискомфорт в молочных железах (4.9%),меноррагия (4.9%) и головная боль (3.1%), aкне (2,8%). В вышеприведенном исследовании A. Nelson и соавт (2009) этот показатель оставался низким на фоне 13 циклов терапии.

Заключение

Принимая во внимание приведенные выше данные можно заключить, что препарат Клайра^® :

- является высокоэффективным контрацептивом у женщин любого возраста;

- ассоциируется с хорошим контролем цикла (более того, с менее продолжительными и более слабым кровотечением отмены по сравнению с комбинацией, включающей сильный прогестаген ЛНГ (20 m г ЕЕ/100 мкг ЛНГ);

– отличается хорошей переносимостью; большинство женщин остались «довольны» или «очень довольны» его применением, что коррелировало с положительным воздействием на их эмоциональное и физическое самочувствие в целом;

- обладает хорошим профилем безопасности и минимальным влиянием показатели обмена веществ и гемостаза.

Препарат Клайра^® уже поступил на наш рынок. Можно с уверенностью сказать, что появление этого нового комбинированного орального контрацептива является выдающимся достижением ученых и открывает новую эру в гормональной контрацепции.

Информационное письмо подготовлено секретарем АГЭ Л.М. Ильиной для членов Ассоциации гинекологов-эндокринологов России.