Трастузумаб эмтанзин (T-DM1) снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 35%

Компания Рош объявила, что в исследовании III фазы EMILIA по препарату трастузумаб эмтанзин (T-DM1) достигнута одна из первичных конечных точек: достигнуто статистически значимое увеличение времени, в течение которого пациентки с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) жили без прогрессирования заболевания (выживаемость без прогрессирования; ВБП).

Исследование показало, что у пациенток, которые получали трастузумаб эмтанзин, риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 35% в сравнении с теми, кто получал химиотерапию на основе комбинации лапатиниба и Кселоды® (капецитабин) (HR=0,65, p <0,0001). Исследование EMILIA – это первое рандомизированное исследование III фазы по применению препарата трастузумаб эмтанзин у пациенток с HER2-позитивным мРМЖ, которые ранее получали Герцептин® (трастузумаб) и химиотерапию на основе таксанов.

Среди больных, получавших трастузумаб эмтанзин, наблюдалась тенденция к более высоким показателям продолжительности жизни (общая выживаемость, или ОВ, комбинированная первичная конечная точка) по сравнению с теми, кто получал лапатиниб и Кселоду, однако эти данные в настоящее время не являются окончательными. Профиль безопасности препарата трастузумаб эмтанзин соответствовал полученному в более ранних клинических исследованиях. При этом нежелательные явления (НЯ) третьей степени тяжести и выше у пациенток, получавших трастузумаб эмтанзин, наблюдались реже, чем у тех, кто получал лапатиниб и Кселоду (40,8% в сравнении с 57%).

Результаты исследования EMILIA представил на пленарном заседании 48-й ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) в Чикаго Ким Блэквелл (Kim Blackwell), доктор медицины медицинского факультета Дюкского университета (реферат #LBA1, воскресенье, 3 июня, 13:45 CDT). Данные EMILIA были также размещены в официальной пресс-программе ASCO в субботу 2 июня. “В исследовании EMILIA были получены вдохновляющие результаты в отношении эффективности, профиля безопасности и качества жизни, что подтверждает нашу уверенность в том, что препарат трастузумаб эмтанзин играет существенную роль в терапии больных HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы”, – сообщил Хал Баррон, доктор медицины, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов компании Рош. – Мы сотрудничаем с регуляторными органами во всех странах, с тем, чтобы представить полученные результаты как можно скорее. Я надеюсь, что препарат трастузумаб эмтанзин скоро будет доступен для пациенток с этой агрессивной формой рака молочной железы». На основании результатов исследования EMILIA, Рош и Genentech планируют в этом году подать заявку на регистрацию применения препарата трастузумаб эмтанзин при HER2-позитивном мРМЖ в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и в Управление по контролю качества продуктов и лекарственных средств (FDA).

Трастузумаб эмтанзин является экспериментальным соединением, представляющим собой конъюгат антитела с химиопрепаратом (ADC). Он состоит из антитела трастузумаб и химиотерапевтического агента DM1, которые соединены стабильным связующим линкером. Трастузумаб эмтанзин связывается с HER2-позитивными клетками, подавляет сигнальный путь HER2 и доставляет химиотерапевтический агент непосредственно в HER2-положительные клетки опухоли.

Результаты исследования

• Представленные на ASCO данные являются окончательными результатами анализа выживаемости без прогрессирования (ВБП) и первыми результатами промежуточного анализа общей выживаемости (ОВ).

• Наблюдалось значимое улучшение по показателю времени, в течение которого пациенты, получавшие трастузумаб эмтанзин (n=495), жили без прогрессирования заболевания, в сравнении с аналогичным показателем у тех, кто получал лапатиниб и Кселоду (n=496), по оценке независимой наблюдательной комиссии. Медиана ВБП составила 9,6 месяца в сравнении с 6,4 месяца, соответственно.

• Первый промежуточный анализ ОВ продемонстрировал тенденцию к увеличению ОВ у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин в сравнении с теми, кто получал лапатиниб и Кселоду. Медиана ОВ составила 23,3 месяца у пациентов, которые получали лапатиниб и Кселоду, однако для получавших трастузумаб эмтанзин пациентов статистически значимый показатель не достигнут, требуется более длительное наблюдение (HR=0.62; p=0.0005).

• Отношение рисков ОВ не превысило заранее заданного значения критерия прекращения исследования, поэтому в настоящее время результаты ОВ не считаются статистически значимыми. Ожидается, что окончательные результаты будут получены в 2014 году.

• Одногодичная выживаемость у пациентов, которые получали трастузумаб эмтанзин, составила 84,7% в сравнении с 77,0% у пациентов, которые получали лапатиниб и Кселоду. Двухлетняя выживаемость равна 65,4% и 47,5%, соответственно.

• Частота ответа (процент пациентов, у которых объем опухоли уменьшился) был равен 43,6% у больных, которые получали трастузумаб эмтанзин, в сравнении с 30,8% у пациентов, получавших лапатиниб и Кселоду.

• Среди больных, получавших трастузумаб эмтанзин, достигнуто также улучшение по показателю времени до прогрессирования симптомов заболевания, являющегося мерой качества жизни по оценке самих пациентов: этот показатель составил у них 7,1 месяца в сравнении с 4,6 месяцев у пациенток, которые получали лапатиниб и Кселоду.

• Нежелательные явления 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, наблюдались реже, чем у тех, кто получал лапатиниб и Кселоду – 40,8% и 57%, соответственно.

У пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, в сравнении с теми, кто получал лапатиниб и Кселоду, наиболее частыми (наблюдавшимися у более чем 2% пациенток) нежелательными явлениями 3 степени тяжести и выше были снижение количества тромбоцитов (12,9% в сравнении с 0,2%), повышенные уровни ферментов печени и других органов (у большинства пациентов эти значения нормализовались к моменту введения следующей дозы препарата трастузумаб эмтанзин; аспартат-аминотрансфераза: 4,3% в сравнении с 0,8%; аланинаминотрансфераза: 2,9% в сравнении с 1,4%) и анемия (2,7% в сравнении с 1,6%).

• У пациенток, получавших лапатиниб и Кселоду, в сравнении с теми, кто получал трастузумаб эмтанзин, наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени тяжести и выше были диарея (20,7% в сравнении с 1,6%), ладонно-подошвенный синдром (16,4% в сравнении с 0%) и рвота (4,5% в сравнении с 0,8%).

Об исследовании EMILIA

Исследование EMILIA (TDM4370g/BO21977) является международным рандомизированным открытым исследованием III фазы по сравнению эффективности препарата трастузумаб эмтанзин в режиме монотерапии и лапатиниба в комбинации с Кселодой у 991 пациента с HER2-позитивным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, у которых произошло прогрессирование заболевания после первой линии терапии Герцептином в комбинации с химиотерапией на основе таксанов.

В группе трастузумаб эмтанзин пациентки получали:

• Трастузумаб эмтанзин 3,6 мг/кг каждые три недели

В группе лапатиниба и Кселоды пациентки получали:

• Лапатиниб 1250 мг ежедневно, каждые три недели.
• Кселода 2000 мг/м2/сут, в 1-14 день 3-недельного цикла

Комбинированная первичная конечная точка оценки эффективности включает в себя ВБП (по оценке независимого комитета) и ОВ. Безопасность также является первичной конечной точкой исследования. Другими конечными точками исследования являются профиль безопасности, одногодичная и двухлетняя выживаемость, выживаемость без прогрессирования заболевания по оценке исследователя, частота объективного ответа, длительность ответа и качество жизни.

О препарате трастузумаб эмтанзин

Трастузумаб эмтанзин (T-DM1) представляет собой конъюгат антитела с химиопрепаратом (ADC). В настоящее время T-DM1 исследуется в лечении HER2-позитывных опухолей. Он состоит из антитела трастузумаб и химиотерапевтического агента DM1, которые соединены стабильным связующим линкером. Трастузумаб эмтанзин (T-DM1) был разработан как ингибитор HER2 сигнального пути со свойством таргетной доставки химиопрепарата DM1 непосредственно в экспрессирующие HER2 опухолевые клетки. Трастузумаб эмтанзин сочетает эффекты трастузумаба и уникальную таргетную доставку химиопрепарата, что может привести к повышению эффективности терапии и снижению количества нежелательных явлений. Трастузумаб эмтанзин связывается с HER2-позитивными опухолевыми клетками, и блокирует неконтролируемую активацию сигнальных путей, приводящую к росту опухоли, а также стимулирует иммунную систему атаковать раковые клетки. В злокачественных клетках действие препарата трастузумаб эмтанзин направлено на их уничтожение за счёт высвобождения DM1.

Кроме исследования EMILIA, в настоящее время проводятся ещё два исследования III фазы по препарату трастузумаб эмтанзин:

• В исследовании MARIANNE сравнивается применение трёх различных схем (трастузумаб эмтанзин в режиме монотерапии, трастузумаб эмтанзин в комбинации с пертузумабом, а также Герцептин в комбинации с химиотерапией таксанами) у пациенток с HER2-позитивным мРМЖ, которые ранее не получали лечение по поводу метастатического заболевания.
• В исследовании TH3RESA сравнивается применение препарата трастузумаб эмтанзин и терапии по выбору лечащего врача у пациенток с HER2-позитивным мРМЖ, которые ранее уже получали Герцептин и лапатиниб.

Компания Genentech, входящая в Группу Рош, запатентовала технологию синтеза и производства препарата трастузумаб эмтанзин в рамках соглашения с ImmunoGen, Inc.

В настоящее время на основании данных, полученных в ходе исследований препарата трастузумаб эмтанзин, Рош и Genentech разрабатывают около 25 подобных конъюгатов (ADC).