Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Длительная терапия антисекреторными
препаратами – устойчивое равновесие?
Н.М. Хомерики, С.Г. Хомерики
Антисекреторные препараты традиционно используются
для лечения кислотозависимых заболеваний,
ассоциированных в большинстве случаев с инфекцией
Helicobacter pylori (НР). Согласно Маастрихтским
соглашениям обязательными показаниями для проведения
антихеликобактерной терапии являются такие
заболевания, как хронический атрофический гастрит,
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. К
целесообразным показаниям отнесены гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь и поражения гастродуоденальной
слизистой оболочки, обусловленные приемом нестероидных
противовоспалительных препаратов [1, 2].
Антисекреторные средства успешно используются также в
лечении панкреатитов [3, 4].
В комплексе антихеликобактерной терапии применение
антисекреторных средств оправдано и способствует
эффективному действию антибиотиков на НР. Другая
ситуация складывается при назначении антисекреторных
препаратов в качестве монотерапии. Эффективно подавляя
кислую продукцию желудочных желез, антисекреторные
средства быстро снимают симптомы гиперацидизма. Они
выравнивают нарушенное равновесие между ослабленными
факторами защиты и факторами, повреждающими слизистую
оболочку желудка (СОЖ). Насколько устойчивым является
это равновесие и как долго оно может продолжаться на
фоне кислотосупрессии?
Ключевым фактором в оценке рациональности назначения
длительной антисекреторной терапии является наличие
или отсутствие в СОЖ НР. По мере накопления данных о
применении антисекреторных средств становится ясно,
что подход к их длительному назначению должен быть
взвешенным. Нежелательные эффекты антисекреторной
монотерапии можно условно разделить на эффекты,
связанные с физиологическими свойствами бактерии НР,
метаболическими процессами макроорганизма и нарушением
взаимоотношений макро- и микроорганизма в изменившихся
условиях микросреды СОЖ. Ухудшение выявляемости НР на
фоне антисекреторной терапии
Особенности бактериальной физиологии НР позволили
этому микроорганизму занять биологическую нишу в
условиях постоянно меняющегося рН среды. В ходе
эволюции у НР были генетически закреплены собственные
механизмы кислотно-щелочного гомеостазирования.
Известно, что геном НР несет в себе гены, кодирующие
как уреазные ферменты, т.е. факторы антикислотной
защиты, так и ферменты окислительного метаболизма,
которые наряду с дыхательной функцией играют роль
фактора антищелочной защиты (ведь рН>8,0 губителен для
НР). Гиперацидное состояние, развивающееся при
хеликобактерном гастрите, сопровождается длительным
снижением рН в СОЖ. Это побуждает НР направлять весь
свой энергетический потенциал на максимальную
мобилизацию активности уреазных ферментов. Прием
мощных антисекреторных средств приводит к
периодическим подъемам рН в СОЖ до значений в
интервале 6–8. При приближении к этим значениям
энергетический потенциал НР переключается на
мобилизацию активности окислительно-восстановительных
ферментов. Окисление субстратов в этих реакциях
сопровождается генерацией протона, закисляющего
окружающую среду (рис. 1). Между тем энергетический и
пластический потенциал микроорганизма лимитирован, он
может синтезировать лишь ограниченные количества того
или иного фермента. Поэтому в условиях нейтральной
среды НР синтезирует меньше уреаз (которые в этих
условиях не нужны) и больше оксидаз (потребность в
которых велика), что ведет к снижению выявляемости
микроорганизма в уреазных тестах.
Это является одной из причин частых ложноотрицательных
результатов уреазных тестов на фоне приема
антисекреторных препаратов. По данным Центрального НИИ
гастроэнтерологии, ложноотрицательные результаты
различных уреазных тестов при сравнении с данными
морфологического исследования составляют от 30 до 55%
случаев [5]. В проведенной нами работе с
использованием желудочных биоптатов установлено, что
прием антисекреторных средств, предшествующий
диагностическим мероприятиям по выявлению НР, приводит
к снижению чувствительности быстрого уреазного теста
[6]. Резкое возрастание числа ложноотрицательных
результатов дыхательного уреазного теста,
используемого для контроля эрадикации НР, было
показано на фоне приема как Н2-блокаторов [7], так и
ингибиторов протонного насоса [8]. Кроме того, даже
кратковременный прием антисекреторных препаратов
приводит к снижению количества бациллярных форм НР в
результате бациллярно-кокковой трансформации, что
затрудняет выявление НР с использованием
гистологического метода. Ложноотрицательные результаты
диагностических тестов на НР ведут к неправильной
лечебной тактике – назначению длительной терапии
антисекреторными средствами на фоне персистирующего в
СОЖ хеликобактера. В чем опасность такой терапии?
Расширение зоны воспаления при хеликобактерном
гастрите на фоне антисекреторной монотерапии В
настоящее время установлено, что прием антисекреторных
препаратов в виде монотерапии вне курса
антибактериальной терапии и при наличии НР приводит к
расширению ареала распространения микроорганизма в
желудке. Если при высокой кислотной продукции НР
обнаруживается главным образом в антральном отделе, то
при повышении внутрижелудочного рН на фоне монотерапии
антисекреторными средствами этот микроорганизм
начинает в большом количестве выявляться и в теле
желудка (рис. 2). Это сопровождается выраженным
усилением морфологических и иммунологических
проявлений воспаления СОЖ с явлениями пангастрита.
Доказательства тому получены как для Н2-блокаторов
[9], так и для ингибиторов протонного насоса [10]. К
таким же последствиям приводит и продолжение терапии
антисекреторными средствами после безуспешно
проведенного курса эрадикационной терапии [11, 12].
Усиление активности гастрита с вовлечением новых зон
СОЖ закладывает основу для хронизации воспаления.
Признаки активного воспаления в СОЖ сохраняются от 2
до 5 лет даже после кратковременных курсов монотерапии
антисекреторными средствами, назначенной по поводу
рефлюкс-эзофагита при персистенции НР в СОЖ [13, 14].
В последующем в зонах воспаления развивается атрофия
железистой ткани и формируется атрофический гастрит,
который, как известно, многократно повышает риск
развития рака желудка. В механизмах желудочного
канцерогенеза задействованы нарушения процессов
окислительного метаболизма и тканевого гомеостаза в
СОЖ. На большинство этих процессов антисекреторные
препараты оказывают существенное влияние. Усиление
проявлений оксидативного стресса в СОЖ при
хеликобактерном гастрите на фоне длительной
антисекреторной терапии Как любой воспалительный
процесс, хронический гастрит сопровождается нарушением
окислительного метаболизма, заключающимся в
активизации продукции активных форм кислорода (АФК) в
СОЖ и подавлении механизмов антиоксидантной защиты.
Усугубление проявлений оксидативного стресса при
длительной монотерапии антисекреторными средствами
обусловлено тем, что кислотность желудочного сока
напрямую связана с реализацией действия эндогенных
антиоксидантов (рис. 3). Фармакологическая блокада
кислотной продукции приводит к ситуации, которая
наблюдается при атрофическом гастрите, когда повышение
внутрижелудочного рН препятствует реализации защитного
действия эндогенных антиоксидантов. Это ведет к
накоплению в СОЖ АФК и нитроксильных радикалов,
окислительному повреждению тканевых структур и
увеличению риска развития рака желудка. Свой вклад в
усиление оксидативного стресса вносят и бактериальные
оксидазы, которые активизируются при повышении
внутрижелудочного рН [15]. Значение
бациллярно-кокковой трансформации НР при
хеликобактерном гастрите на фоне монотерапии
антисекреторными препаратами В ходе антисекреторной
терапии в СОЖ возрастает количество кокковых форм НР.
С образованием кокковых форм НР при антисекреторной
терапии связывают явление транслокации НР из
антрального в фундальный отдел желудка в случаях
несостоявшейся эрадикации НР [16]. Кокковые формы НР
более устойчивы в среде со значениями рН,
приближающимися к нейтральным. В них снижается
активность уреазы (вследствие чего они хуже выявляются
в уреазных тестах), но на высоком уровне остается
активность окислительных ферментов [17]. Более того,
самого высокого уровня продукция АФК достигается в
ходе бациллярно-кокковой трансформации, когда в
культуре НР представлены и бациллярные, и кокковые
формы микроорганизма (рис. 4). Повышение рН
желудочного содержимого создает условия активации
окислительных ферментов в кокковых формах НР с
усилением генерации АФК в СОЖ, а отсутствие эрадикации
НР приводит к формированию "порочного круга" с
развитием оксидативного стресса в СОЖ. По данным
японских авторов, кокковые формы НР значительно чаще и
в большем количестве встречаются при раке желудка, чем
при язвенной болезни [18], что может свидетельствовать
о более выраженных канцерогенных свойствах кокковых
форм НР. Нарушение тканевого гомеостаза в СОЖ на фоне
длительной антисекреторной терапии СОЖ представляет
собой сложную саморегулирующуюся тканевую систему с
обратной связью, в которой одним из агентов выступает
соляная кислота (рис. 5). В этой системе задействованы
гормоны – стимуляторы и ингибиторы секреторных
процессов. Гастрин, вырабатываемый G-клетками
антрального отдела, активирует гистаминпродуцирующие
ECL-клетки и вместе с гистамином воздействует на
париетальные клетки, приводя к выбросу из них кислоты.
Кислота в свою очередь подавляет активность
гастринпродуцирующих клеток, но активирует D-клетки,
продуцирующие соматостатин, который подавляет
активность и G- и ECL-клеток, ограничивая, таким
образом, секрецию кислоты. Фармакологическая блокада
секреции кислоты в силу выключения обратной связи
приводит к гиперпродукции гастрина, который является
трофическим фактором для СОЖ. Избыток гастрина ведет к
усилению пролиферативной активности клеток СОЖ.
Поэтому у больных, длительно принимающих
антисекреторные средства, в СОЖ часто находят
гиперплазию клеток поверхностного эпителия, а также
гиперплазию и аденомы кислотопродуцирующих желез,
причем с локализацией не только в желудке, но даже в
пищеводе (рис. 6) или двенадцатиперстной кишке.
Есть данные, что длительная антисекреторная терапия
сопровождается выраженной гиперплазией
гистаминпродуцирующих ECL-клеток [19]. Все это ведет к
тому, что для эффективного подавления продукции
кислоты нужны все большие дозы антисекреторных
препаратов, а отмена их становится неприемлемой для
больного, так как накопившийся нереализованный
потенциал к секреции HCl будет реализован при снятии
фармакологической блокады и приведет к сильнейшей
активизации кислотной продукции. Таким образом,
следует учитывать не только бесспорные положительные
свойства препаратов, позволяющих быстро снимать
неприятные ощущения при гиперацидных состояниях, но и
возможные негативные последствия, которые могут
сопровождать длительное подавление кислой секреции
желудка. Не следует назначать мощные антисекреторные
препараты в виде монотерапии в качестве
симптоматического средства без выяснения статуса
пациента по HP-инфекции, тем более что доступность
препаратов в аптечной сети часто приводит к
последующему самостоятельному бесконтрольному приему
пациентами антисекреторных средств. Особую важность
приобретает надежная верификация наличия или
отсутствия HP-инфекции в организме при первичном
обращении больных до назначения антисекреторных
средств либо при контроле после эрадикационной
терапии. Антисекреторные препараты необходимо отменять
за 14 дней до проведения диагностики HP-инфекции, а
контроль эрадикации после курса антихеликобактерной
терапии следует осуществлять не менее чем через 2 нед
после отмены антисекреторных препаратов. Наличие
HP-инфекции должно служить противопоказанием к
длительной терапии антисекреторными средствами, о чем
обязательно следует информировать пациентов для
пресечения практики самолечения.
Литература
1. Malfertheiner P, Megraud F, OMorain C.
Guidelines for the Management of Helicobacter pylori
infection. Business Briefing: Eur Gastroenterol Rev
2005; 59–60.
2. Диагностика и лечение хеликобактерной инфекции.
Рекомендации третьей конференции Европейской группы по
изучению H. pylori, 2005 г. Клин. фармакол. и тер.
2006; 15 (1): 32–5.
3. Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Никулина И.В. и др.
Квамател в лечении острого и хронического панкреатита.
Клин. мед. 2000; 9: 1–4.
4. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Новые аспекты
патогенетического лечения панкреатитов. Рус. мед.
журн. 2000; 8 (7): 288–90.
5. Лазебник Л.Б., Хомерики С.Г., Морозов И.А. и др.
Сравнительное изучение эффективности различных методов
диагностики хеликобактерной инфекции. Экспер. и клин.
гастроэнтерол. 2004; 1: 165.
6. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Влияние
антисекреторных и антацидных средств на
чувствительность уреазного теста при диагностике
хеликобактерной инфекции. Фарматека. 2003; 10: 57–60.
7. Racz I, Nemeth A, Szabo M et al. Effect of
H2-receptor antagonist therapy on bacterial
colonization density and 13c-urea breath test results
in Helicobacter infected patients. Int J Med
Microbiology 2001; 291 (Suppl. 31): F-15.
8. Graham DY, Opekun AR, Hammound F et al.
Pathogenesis of proton pump inhibitor induced false
negative urea breath test results. Gut 2002; 51 (Suppl.
11): A105.
9. Meining A, Bosseckert H, Caspary WF et al.
H2-receptor antagonists and antacids have an
aggravating effect on Helicobacter pylori gastritis in
duodenal ulcer patients. Aliment Pharmacol Ther 1997;
11 (4): 729–34.
10. Graham DY, Opekun AR, Osato MS et al. Pathogenesis
of proton pump inhibitor therapy enhanced
H.pylori-induced corpus inflammation. Gut 2002; 51 (Suppl.
11): A41.
11. Schenk BE, Kuipers EJ, Nelis GF et al. Effect of
Helicobacter pylori eradication on chronic gastritis
during omeprazole therapy. Gut 2000; 46: 615–21.
12. Морозов И.А., Лукина Е.В., Лопатина И.В., Гринберг
А.А. Зависимость темпа репарации кровоточащих язвенных
дефектов двенадцатиперстной кишки от эрадикации
Helicobacter pylori. Диагностика и лечение
заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori.
Мат. II Междунар. симпозиума. 1999; с. 43–7.
13. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC et al.
Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection
in patients with reflux esophagitis treated with
omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996; 334:
1018–22.
14. Pounder RE and Williams MP. The treatment of
Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther
1997; 11 (Suppl. 1): 38–41.
15. Хомерики С.Г. Helicobacter pylori – индуктор и
эффектор окислительного стресса в слизистой оболочке
желудка: традиционные представления и новые данные.
Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2006; 1: 37–46.
16. Хомерики С.Г., Морозов И.А. Морфологические
трансформации H.pylori при неэффективной
эрадикационной терапии. Мат. 3-го Российского научн.
форума "Санкт-Петербург-Гастро2001". Гастробюллетень.
2–3: 93.
17. Хомерики С.Г., Морозов И.А. Роль кокковых форм
Helicobacter pylori в патогенетических механизмах и
персистенции хеликобактерной инфекции. Рос. журн.
гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001; 11 (2)
Прил. 13: 99–102.
18. Chan WY, Hui PK, Leung KM et al. Coccoid forms of
Helicobacter pylori in the human stomach. Am J Clin
Pathol 1994; 102: 503–7.
19. Nishi T, Makuuchi H, Weinstein WM. Changes in
gastric ECL cells and parietal cells after long-term
administration of high-dose omeprazole to patients
with Barrett's esophagus. Tokai J Exp Clin Med 2005;
30 (2): 117–21.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru