Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных
препаратов
О. И. Карпов, доктор медицинских наук, профессор
СПб ГМУ им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург
При терапии распространенных болевых синдромов (суставных, мышечных, болей
в спине) пациенты часто занимаются самолечением. На выбор анальгетика
оказывает влияние как опыт его использования самим пациентом, так и
мнение, сформированное рекламой в средствах массовой информации, или же
советы провизора в аптеке. Проблема рационального выбора осложняется
большим числом зарегистрированных в России анальгетиков и нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП) — более 200 различных торговых
наименований и огромное количество различных лекарственных форм [1].
Собственно проблема состоит в том, чтобы выбрать не только эффективный, но
и безопасный препарат, что, как подтверждается повседневной практикой,
осуществляется далеко не всегда. Все еще высоки продажи метамизола
(анальгина) и метамизолсодержащих препаратов, запрещенных в большинстве
стран из-за высокого риска токсического действия [2].
Среди получивших широкое распространение в нашей стране средств,
обладающих анальгетической активностью, можно выделить парацетамол,
ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ибупрофен. Требования, предъявляемые к
«идеальному» безрецептурному анальгетику, могут быть сформулированы
следующим образом:
- наличие лекарственных форм для приема внутрь, которые быстро
абсорбируются в желудке и кишечнике;
- быстрое создание пиковых концентраций в плазме крови;
- относительно короткий период полуэлиминации из плазмы крови
(предупреждение кумуляции) и вместе с тем достаточно продолжительное
действие;
- минимальный спектр побочных эффектов при эпизодическом и повторном
приемах.
Для АСК характерны анальгетический, жаропонижающий и
противовоспалительный эффекты. Кроме того, она препятствует агрегации
тромбоцитов. Поэтому в ряде ситуаций, например при менструальных болях,
болях после экстракции зуба, различных пункций, даже однократное
применение АСК может увеличить или спровоцировать кровопотерю. Ибупрофен и
парацетамол лишены антиагрегантных свойств, кроме того, для парацетамола
не характерны лекарственные взаимодействия и он разрешен при «аспириновой»
астме.
Анальгетические свойства объясняются сочетанием периферического и
центрального компонентов действия препаратов. Центральный анальгетический
эффект связан с их непосредственным влиянием на синтез простагландинов в
головном и спинном мозге. Периферическое действие связано в основном с
влиянием на циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты [3].
Существуют две формы циклооксигеназы — конституциональная (ЦОГ-1), в
результате деятельности которой образуются «гомеостатические»
простагландины (I2, Е2, тромбоксан А2), и индуцированная (ЦОГ-2),
появляющаяся только при воспалении и также контролирующая синтез
простагландинов, но «провоспалительных», поддерживающих воспаление [4].
Ингибированием ЦОГ-2 объясняется противовоспалительный эффект препаратов,
в то время как при блокаде ЦОГ-1 возникает их побочное действие.
Провоспалительные простагландины способны как напрямую стимулировать, так
и вызывать десенситизацию первичных афферентных ноцицептивных волокон,
причем эта гиперальгезия является ЦОГ-2-зависимым феноменом [5].
Известно, что парацетамол значительно более активен как
антипростагландиновый препарат в головном и спинном мозге (что даже
позволило высказать предположение о существовании третьей изоформы ЦОГ-3,
к которой он тропен). В то же время на различных экспериментальных моделях
показано и его периферическое действие. Салицилаты и ибупрофен эффективно
подавляют воспаление в тканях при сохранении эффекта на нервную систему.
Имеются доказательства их спинального антиноцицептивного эффекта через
воздействие на опиодергическую систему [6].
Следует четко различать реальную и хорошо изученную опасность
применения НПВП для лечения лихорадки и воспалительных процессов
(курсовое, периодически повторяющееся применение), и однократного
купирования боли, в том числе в домашних условиях. Их «анальгетические»
дозы ниже, чем «противовоспалительные», и, безусловно, менее опасны для
пациента. Исследования, в ходе которых осуществлялась раздельная оценка
безопасности анальгетиков, показали, что парацетамол и ибупрофен
переносятся одинаково хорошо — достоверно лучше, чем ацетилсалициловая
кислота.
Безопасность анальгетиков, как и многих других лекарственных средств,
определяется также особенностями метаболизма. Парацетамол метаболизируется
в печени тремя путями: конъюгацией с глюкуронидами (60%), сульфатированием
(35%) и биотрансформацией в системе ферментов цитохрома Р-450 (5%) [7].
Последний путь приводит к образованию парацетамоловых конъюгатов —
производных цистеина и меркаптуровой кислоты. Они обладают гепато- и
нефротоксичностью, что может представлять опасность, особенно у детей [8].
Это тем более актуально, что родители завышают дозы парацетамола в 40%
случаев, желая получить более быстрый и продолжительный обезболивающий
результат [9]. Одним из ранних признаков поражения печени считается
повышение уровня альфа-фетопротеина в крови [10]. Следует отметить, что в
случае передозировки токсичность парацетамола может быть выше, чем
ибупрофена, поскольку быстро происходит насыщение ферментативных систем,
разрушающих парацетамол, а разница между высшей терапевтической и
минимальной токсической концентрациями у него меньше, чем у ибупрофена
[11]. Не следует думать, что лекарственное поражение печени и почек
возможно лишь при длительном приеме лекарств. Так, даже при краткосрочном
лечении, в том числе и при самолечении, нетяжелых болевых синдромов,
например, АСК может приводить к гепатитам, нарушению синтеза белков,
регулирующих свертывание крови, и даже печеночной недостаточности [12].
Токсическое действие лекарства во многом зависит от его распределения в
организме, оцениваемого по объему распределения (Vd), т. е. теоретическому
объему, в котором вещество может быть одномоментно полностью растворено в
жидкостях организма. Способность молекулы лекарственного вещества достичь
ткани во многом зависит от степени его растворимости и связывания с
белками плазмы крови. Оно легко диффундирует в ткани, если имеет высокий
Vd, обладает высокой липофильностью и неионизировано. Vd рассматривается в
сравнении с контрольным объемом 0,6 л/кг, что соответствует объему
обменной воды, т. е. плазмы, интерстициальной жидкости и цитозольной воды.
Если Vd ниже 0,1 л/кг, то это значит, что вещество не распределяется в
ткани, действует в просвете кишечника. В диапазоне 0,1–0,6 л/кг лекарство
выходит из плазменного компонента, проникает в интерстициальную жидкость,
но не входит в клетки, превышение показателя Vd = 0,6 л/кг говорит о том,
что вещество проникает в клетку и связывается с клеточными структурами.
Это может быть причиной токсического, повреждающего действия на клетку. С
этой точки зрения ибупрофен, имеющий Vd = 0,26 л/кг, потенциально менее
цитотоксичен, чем парацетамол, у которого Vd = 0,62 л/кг [13, 14].
Возможно, именно этим объясняется его меньшая, чем у парацетамола,
гепатотоксичность.
Установлено, что сопоставимое анальгетическое действие с 1000 мг
парацетамола оказывает ибупрофен в дозе 400 мг. Биодоступность ибупрофена
при приеме внутрь составляет 80–100%, максимальная концентрация препарата
в крови отмечается через 0,5–1 ч после приема, 99% препарата связывается с
белками крови. Период полуэлиминации ибупрофена составляет около 2 ч.
Ибупрофен в дозе 400 мг превышает анальгетическую эффективность отдельных
комбинированных анальгетиков и в указанной дозе обладает более
благоприятным профилем безопасности по сравнению с АСК и парацетамолом.
Одной из причин, по которой следует ограничивать терапию НПВП высокими
дозами, остается эффект «насыщения» ферментативных систем печени,
перерабатывающих лекарство [15]. В меньшей степени это относится к
ибупрофену, для детоксикации которого не требуется участия всех
компонентов системы микросомального окисления печени, а следовательно,
всегда есть дополнительные резервы для метаболизации. Уровень ибупрофена в
крови в зависимости от функционального состояния печени может колебаться в
40 (!) раз без повреждающего действия на органы и ткани [16]. В США
ибупрофен при суставных хронических болях применяется более чем в половине
случаев, когда требуется использование безрецептурных анальгетиков, при
этом почти 44% пациентов постоянно превышают рекомендованные
производителем суточные дозы, а частота нежелательных эффектов при таком
приеме невысока [17]. И хотя мы, разумеется, не поддерживаем практику
бесконтрольного приема и завышения дозировок, тем не менее нельзя не
отметить, что эти данные подтверждают высокий индекс безопасности
ибупрофена. Эпидемиологические данные подтверждают высокую эффективность
разовой дозировки ибупрофена в 400 мг, которую и следует считать наиболее
безопасной [18]. В сравнительном исследовании ибупрофен в дозе 400 мг при
головной боли продемонстрировал равные анальгетические возможности с
парацетамолом, применявшимся в большой дозировке — 1000 мг (рис.)
[19]. Терапия ибупрофеном болевого синдрома в спине дает не только высокие
клинические результаты, но и имеет ярко выраженные фармакоэкономические
преимущества перед другими НПВП за счет малого числа осложнений [20].
Интересно отметить отсутствие значимой толерантности при повторных приемах
ибупрофена, что позволяет применять его при хронических или упорно
рецидивирующих болевых синдромах. Это, помимо суставных, могут быть
периодические боли у женщин, хроническая зубная боль при периодонтитах,
пародонтозе, боли в постоперационном периоде.
Эффективность ибупрофена в сравнении с парацетамолом
при головной боли
Таким образом, на основании вышесказанного можно сделать вывод, что
продолжительный прием любого НПВП требует консультации врача и
медицинского наблюдения.
Литература
- Регистрация лекарственных средств в РФ: переходит ли количество в
качество?//Фармацевтический вестник. 2000. № 10. С. 6.
- consolidation list of products whose consumption and/or sale have
been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by
governments. 6th Edition, UN, Genova, 1997.
- Carr D. B., Goudas L. C. Acute pain//Lancet. 1999; 353: 2051-2058.
- Vane J. R., Botting R. M. Overview: the mechanism of action of
antiinflammatory drugs. Clinical significance and potential of selective
COX-2 inhibitors. Ed. Vane J. R., Botting R. M. William Harvey Press,
London, 1998; 1-18.
- Ferreira S. H. Blockade of inflammatory hyperalgesia and
cyclooxygenase-2. In.: New targets in inflammation. Inhibitors of COX-2
or adhesion molecules. Ed. Bazan N., Botting J., Vane J. Kluwer. Acad.
Press., 1996; 39-45.
- McCormack N. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and spinal
nociceptive processing//Pain. 1994; 59: 9-43.
- Ивашкин В. Т., Фисенко В. П., Шептулин А. А., Макарьянц М. Л.
Актуальные вопросы безопасности ненаркотических анальгетиков//Клин.
фармакология и терапия. 1999. Т. 8. № 5. С. 51-54.
- Запруднов А. М. Парацетамол в педиатрической практике М.: Стерлинг
Хелс, 1994. С. 26-52.
- Simon H. K., Weinkle D. A. Over-the-counter medications. Do parents
give what they intend to give? // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1997;
151: 7: 654-656.
- Schmidt L. E., Dalhoff K. Alpha-fetoprotein is a predictor of
outcome in acetaminophen-induced liver injury//Hepatology. 2005; 41: 1:
26-31.
- Volans G., Monaghan J., Colbridge M. Ibuprofen overdose//Int. J.
Clin. Pract. Suppl. 2003; 135: 54-60.
- Speeg K. V. OTC analgesic use in people who consume alcohol // OTC
analgesic use. Special report. 1996; 53-55.
- Chyka Р. А., Holley J. E., Mandrell T. D., Sugathan P. Correlation
of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose activated
charcoal therapy// Annals Emerg. Med. 1995; 25: 3: 356-362.
- Scott S. C. The pharmacokinetics of ibuprofen suspension, chewable
tablets, and tablets in children with cystic fibrosis//J. Pediatr. 1999;
134: 1: 58-63.
- MacPherson R. D. New directions in pain management//Drugs Today.
2002; 38: 2: 135-145.
- Wang P., Qi M., Liu L., Fang L. Determination of ibuprofen in dog
plasma by liquid chromatography and application in pharmacokinetic
studies of an ibuprofen prodrug in dogs//J. Pharm. Biomed. Anal. 2005;
38: 4: 714-719.
- Wilcox C. M., Cryer B., Triadafilopoulos G. Patterns of use and
public perception of over-the-counter pain relievers: focus on
nonsteroidal antiinflammatory drugs // J. Rheumatol. 2005; 32: 11:
2218-2224.
- Sachs C. Oral analgesics for acute nonspecific pain//Am. Fam.
Physician. 2005; 71: 913-918.
- Schachtel B. P., Furey S. A., Thoden W. R. Nonprescription ibuprofen
and acetaminophen in the treatment of tension-type headache//J. Clin.
Pharmacol. 1996; 36: 12: 1120-1125.
- Lloyd A., Scott D. A., Akehurst R. L. et al. Cost-effectiveness of
low-level heat wrap therapy for low back pain//Value Health. 2004; 7: 4:
413-422.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач