Влияние Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы на интрагастральную кислотность и интрапищеводный рН у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

А.Н. Иванов, Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является в настоящее время одним из наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, имеющим тенденцию к дальнейшему распространению [2]. Так, по различным данным у 25-42% взрослого населения США имеются проявления ГЭРБ [11]. К опасным для жизни осложнениям ГЭРБ относятся кровотечения, пищевод Баретта и аденокарцинома пищевода. В настоящее время пищевод Баретта рассматривается как фактор риска возникновения аденокарциномы пищевода [10], частота и смертность от которой за последние 20 лет значительно выросли. В связи с этим с большой остротой встает проблема лечения ГЭРБ и предотвращения опасных для жизни осложнений заболевания. По данным ряда авторов, у больных ГЭРБ в 80-95% случаев отмечается повышение уровня секреции соляной кислоты, что является одним из важнейших патогенетических факторов развития данного заболевания [14]. Таким образом, одной из приоритетных задач патогенетической терапии ГЭРБ является эффективное подавление желудочной секреции. В настоящее время с этой целью используются различные представители блокаторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы. На данный момент имеется значительное число публикаций, в которых рассматривается эффективность антисекреторных препаратов в купировании клинических проявлений ГЭРБ и восстановлении структурных изменений слизистой оболочки пищевода. Однако имеются лишь единичные публикации, посвященные оценке различных временных режимов назначения и объективных параметров воздействия антисекреторных препаратов на показатели желудочной секреции и гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР). Цель исследования: изучить влияние Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы на интрагастральный и интрапищеводный рН в зависимости от времени их назначения.

В настоящее исследование было включено 53 пациента с клиническими симптомами ГЭРБ и различной степенью выраженности (А-С по Лос-Анджелесской классификации) рефлюкс-эзофагита по результатам эндоскопического исследования. Критерием включения пациентов в исследование было наличие клинических симптомов ГЭРБ и/или выявление рефлюкс-эзофагита. Критериями исключения из исследования явились наличие заболеваний носа, носоглотки, глотки, пищевода и желудка (органического или функционального характера), препятствующих введению назогастрального зонда.

Для реализации поставленной задачи были сформированы 4 группы пациентов. В 1-ю группу вошли 15 больных ГЭРБ, у которых изучено влияние фамотидина (гастросидин), из них в подгруппе Аф (n = 5) - прием 40 мг фамотидина в сутки в 12.00 и подгруппе Вф (n = 10) - прием 40 мг препарата в сутки в 20.00. Во 2-ю группу включено 15 больных ГЭРБ, у которых антикислотный эффект омепразола (лосек МАПС) изучен в подгруппе Ао (n = 5) - прием 20 мг омепразола в сутки в 12.00 и подгруппе Во (n = 10) - прием 20 мг препарата в сутки в 20.00. 3-я группа состояла из 11 больных ГЭРБ, у которых исследовано влияние рабепразола (париет), из них в подгруппе Ар (n = 5) - прием 20 мг рабепразола в сутки в 12.00 и подгруппе Вр (n = 6) - прием 20 мг препарата в сутки в 20.00. В 4-ю (контрольную) группу вошли 12 пациентов с ГЭРБ, которым во время суточного мониторирования интрагастрального и интрапищеводного рН не проводилась фармакологическая проба.

Всем больным производилось 24-часовое мониторирование интрагастрального и интрапищеводного рН с помощью автономного ацидогастрометра "Гастроскан-24" (Исток-Система, Россия) по общепринятой методике. Если пациенты получали антисекреторные препараты, то последние отменяли за 48 ч до исследования. Исследование начиналось в 08.00 первого дня и завершалось через 24 часа в 08.00 следующего дня. Учитывая, что исследование выполнялось у стационарных больных с фиксированным режимом дня, предусматривающим ранний вечерний прием пищи (18.00), мы сочли целесообразным выделить следующие временные интервалы: сутки (с 08.00 до 08.00), день (с 08.00 до 20.00) и ночь (с 20.00 до 08.00).

У всех больных изучались: базальный уровень рН (средний рН за 1 час измерений в базальных условиях - утром, натощак), среднесуточный уровень рН, процент времени с рН 4 в пищеводе, количество ГЭР за сутки (количество ГЭР в дневные и ночные часы - у пациентов контрольной группы). Оценка действия лекарственных препаратов включала: изучение латентного периода (интервал времени от момента приема препарата до подъема интрагастрального уровня рН до 4), времени действия препарата (время, в течение которого интрагастральный рН сохранялся на уровне 4 и выше), процент времени с интрагастральным рН 4 за сутки, площадь защелачивания - S3 (площадь под кривой рН-граммы за время действия препарата). В контрольной группе вычислялась буферная емкость пищи 86 (площадь под кривой рН-граммы за время, в течение которого пищевой субстрат воздействует на интрагастральный уровень рН). Площади под кривой рН-граммы рассчитывались по формуле трапеции:

(где h - интрагастральный уровень рН в исследуемый момент времени; DX - интервал времени между исследованиями, равный 10 минутам). Полученные нами в ходе исследований данные подвергались статистической обработке при помощи однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента и критерия Ньюмена-Кейлса. Статистическая обработка результатов исследования произведена с помощью программы для IBM PC "Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Giantz". Различия считались достоверными при р<0,05.  

В полученных рН-граммах всех пациентов с ГЭРБ мы проанализировали исходное состояние кислотопродуцирующей функции слизистой оболочки желудка - уровень базального рН. Базальный уровень рН в группах пациентов, получавших фамотидин (гастросидин), омепразол (лосек МАПС), рабепразол (париет) и контрольной группе не имел значимых различий и составил 1,21±0,24, 1,37±0,29, 1,27±0,32 и 1,29±0,26 (р<0,1), соответственно. Повышение кислотности желудочного сока (базальный уровень рН, равный 1,5 и ниже) выявлялось у большинства пациентов в исследуемых группах: среди пациентов, получавших фамотидин - у 93,3%, омепразол - 80%, рабепразол - 81,8%, в контрольной группе - 83,3%. При изучении показателей внутрипищеводного рН у пациентов контрольной группы нами выявлено преобладание количества дневных в сравнении с количеством ночных ГЭР (соответственно 44,4±34,1 и 22,4±10,11, р<0,05), ГЭР вертикального положения в сравнении с ГЭР горизонтального положения (соответственно 51,2±40,9 и 18,7±10,9, р<0,05), процент времени с рН 4 в вертикальном положении в сравнении с аналогичным показателем в горизонтальном положении (соответственно 9,43±5,22 и 5,43±3,14, р<0,05).

Латентный период фамотидина, омепразола и рабепразола составил 96,7±48,7, 180,3±68,9 и 288,2±209,7 мин, соответственно. Время действия фамотидина (517,7±181,8 мин) было существенно ниже омепразола (723,3±215,9 мин, р<0,05) и сопоставимо с рабепразолом (588,3±262,1 мин, р<0,1). Одновременно с этим, время действия дневной дозы фамотидина (311,0±116,2 мин) существенно уступало времени действия дневной дозы омепразола (870,0±242,5 мин, р<0,05) и рабепразола (667,0±272,8 мин, р<0,05), а время действия вечерней дозы фамотидина (614,4±102,8 мин) было сопоставимо со временем действия вечерней дозы омепразола (657,6±173,7 мин, р<0,1) и рабепразола (491,2±300,7 мин, р<0,1).

В исследовании выявлены существенные различия в воздействии дневного и вечернего приема антисекреторных препаратов на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН в сравнении с аналогичными показателями пациентов контрольной группы. Так, выявлено статистически значимое воздействие дневного приема омепразола и рабепразола на показатели интрагастрального и интрапищеводного рН, в отличие от дневного приема фамотидина (табл. 1).

Таблица 1. Влияние дневной дозы антисекреторных препаратов на уровень интрагастрального и интрапищеводного рН у больных ГЭРБ

Примечание здесь и в табл. 2: верхний индекс обозначает номер графы, значение которой достоверно различается с показателем аналогичного параметра данной графы

 После дневного приема препаратов площадь защелачивания омепразола и рабепразола (4655 ± 2655 ед. рН х мин и 477411271 ед. рН х мин) была значимо выше гастросидина (20161819 ед. рН х мин, р<0,05), в то время как площадь защелачивания последнего была сопоставима с буферной емкостью пищи у пациентов контрольной группы (15771780 ед. рН х мин, р<0,1), соответственно.

В то же время определялись статистически значимое воздействие вечернего приема фамотидина на показатели интрагастрального рН, в отличие от вечернего приема омепразола и рабепразола при отсутствии существенных различий во влиянии на интрапищеводный рН (табл. 2).

 

 После вечернего приема препаратов площадь защелачивания фамотидина (3995 ± 429 ед. рН х мин) существенно превосходила площадь защелачивания омепразола и рабепразола (214611658 ед. рН х мин и 2134 ± 2331 ед. рН х мин соответственно, р<0,05).

При сопоставлении процента времени с интрагастральным рН>4 за сутки выявлена более низкая эффективность дневного приема фамотидина в сравнении с вечерним (31,7 ± 10,1% против 56,8 ± 7,9% соответственно, р<0,001) и более высокая эффективность дневного приема омепразола и рабепразола в сравнении с вечерним (59,2 ± 28,3 и 61,2 ± 21,5% против 28,8 ± 19,3 и 33,6 ± 15,4% соответственно, р<0,05). Эффективность дневной и вечерней дозы фамотидина по предотвращению ГЭР была сопоставима (35,2 ± 22,5 рефлюксов против 40,1 ± 29,2 соответственно, р<0,5), в то время как способность дневной дозы омепразола и рабепразола предотвращать ГЭР значительно превосходила вечернюю дозу (13,6 ± 12,1, 14,8 ± 8,1 рефлюксов против 29,8 ± 14,8, 26,7 ± 11,1 соответственно, р<0,05).

Согласно современным представлениям ГЭРБ, с патофизиологической точки зрения, является преимущественно кислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [1]. У большинства пациентов с ГЭРБ доминантным механизмом появления симптомов является контакт слизистой оболочки пищевода с желудочной кислотой и пепсином [10], которые могут нарушать защитные барьеры слизистой оболочки пищевода, приводя к развитию повреждений. У пациентов с ГЭРБ в большинстве случаев степень тяжести эзофагита коррелирует не только с продолжительностью воздействия кислоты на пищевод, но и с повышением кислотности рефлюктата [4]. Выявленные в нашем исследовании данные о повышенной желудочной кислотности у большинства пациентов с ГЭРБ совпадают с результатами ряда исследователей [14], подтверждая ведущую роль уровня секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка в патогенезе ГЭРБ. Эффективный контроль внутрижелудочного, а следовательно и внутрипищеводного рН на уровне 4 и выше принципиально важен для быстрого и длительного купирования симптомов ГЭРБ, а также для репарации повреждений слизистой оболочки пищевода, независимо от степени тяжести эзофагита. В итоговом соглашении конференции по ГЭРБ в Генвале отмечается, что меры по изменению образа жизни и прием антацидов являются настолько малоэффективными, что не могут быть признаны даже начальной терапией данной категории больных [8]. Так как в основе ГЭРБ лежат расстройства моторики верхних отделов пищеварительного тракта и главным механизмом гастроэзофагеального рефлюкса как у здоровых, так и у пациентов с ГЭРБ является преходящее расслабление НПС [1], оправданным в лечении заболевания может быть использование прокинетиков. Однако их невысокая эффективность в сочетании с плохой переносимостью и побочными эффектами у значительной части больных ограничивают показания для применения их в качестве монотерапии заболевания в течение длительного времени.

Эффективность Н2-блокаторов в купировании симптомов и воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода сопоставима с прокинетиками [13]. Однако, поддерживающая терапия стандартными дозами Н2-блокаторов не предотвращает рецидивов заболевания [8]. Это может быть обусловлено целым рядом причин. Так, недостаточное блокирование постпрандиальной желудочной кислотности антагонистами Н2-рецепторов в дневное время [7] может быть связано с тем, что прием пищи является стимулятором секреции кислоты, которая не связана с гистаминовыми механизмами и снижает абсорбцию препарата [4]. Кроме того, у ряда пациентов развивается толерантность к блокаторам Н2-рецепторов, что приводит к снижению уровня эффективности [15]. Ингибиторы протонной помпы обладают рядом преимуществ, в сравнении с Н2-блокаторами. Так, имеются данные, что антисекреторная активность омепразола не лимитируется приемами пищи. Т. Andersson и соавт. [3] утверждают, что биодоступность ингибиторов протонной помпы не зависит от приема пищи, несмотря на снижение абсорбции. Кроме того, в отличие от блокаторов Н2-рецепторов, омепразол ингибирует конечный этап секреции соляной кислоты, не зависящий от природы стимуляции вагусной, гистаминовой или гастриновой. Известно, что ингибиторы протонной помпы подавляют секрецию соляной кислоты селективно и неконкурентно, необратимо инактивируя молекулы Н+/К+-АТФазы париетальных клеток. В физиологических условиях отдельная молекула протонной помпы (Н+/К+-АТФазы) имеет максимальную активность. Активация секреции соляной кислоты обеспечивается за счет морфологических изменений париетальной клетки: заранее синтезированные и хранящиеся в цитоплазме клетки везикулы с расположенными в их мембране молекулами протонной помпы в ответ на функциональную стимуляцию встраиваются в апикальную мембрану клетки, увеличивая ее поверхность. В период стимуляции секреции на апикальной поверхности париетальных клеток образуется большое количество направленных внутрь клетки инвагинаций, называемых секреторными канальцами. Поверхность секреторных канальцев покрыта множеством микроворсинок. Формирование секреторных канальцев в десятки раз увеличивает поверхность, через которую осуществляется секреция. Концентрирующиеся в секреторных канальцах париетальных клеток молекулы ингибитора протонной помпы (ИПП) активируются под действием секретируемой соляной кислоты и, ковалентно связываясь с SH-группами Н+/К+-АТФазы, необратимо ингибируют этот фермент. При этом скорость активации молекул ИПП, а следовательно и выраженность их антисекреторного эффекта тем выше, чем ниже рН среды в секреторных канальцах, т.е. чем выше уровень секреции соляной кислоты париетальной клеткой. Ингибиторы протонного насоса могут блокировать только встроенные в апикальную поверхность клеточных мембран молекулы Н+/К+-АТФазы, в то время как внутриклеточные не ингибируются. Таким образом, существование огромного пула неактивированных молекул Н+/К+-АТФазы в париетальных клетках может быть ответственно за снижение выраженности и продолжительности антисекреторного эффекта ИПП. Оптимальный антисекреторный эффект может достигаться при предварительной максимальной активации протонных помп с помощью пищевой стимуляции. Однако результаты исследований эффективности дневного и вечернего приема ИПП заметно отличаются. В исследовании S.G. Chiverton и соавт. [6] отмечается, что биодоступность утренней дозы омепразола существенно выше вечерней. Напротив, в недавнем исследовании В. Кио и соавт. [9] была продемонстрирована эквивалентность антисекреторного действия утреннего и вечернего приемов омепразола. Результаты нашего исследования показали, что однократный прием ингибиторов протонной помпы - омепразола и рабепразола в первой половине дня (12.00) достоверно результативнее их однократного вечернего приема (20.00) в отношении подавления суточной секреции соляной кислоты и предотвращения ГЭР, в то же время продолжительность их антикислотного действия не превышала 12-14 часов. Их эффективность при данном режиме назначения не имела существенных отличий и значительно превышала антикислотный эффект фамотидина, эффективность дневного приема которого в подавлении желудочной секреции существенно ниже вечернего при отсутствии различий во влиянии на число ГЭР. Последнее объясняется преобладанием числа ГЭР, возникающих в дневные часы, и невысокой эффективностью дневной дозы фамотидина в их предотвращении.

В итоговом соглашении по ГЭРБ в Генвале признается, что ИПП являются оптимальным вариантом лечения ГЭРБ на ранней стадии, поскольку обладает наибольшей эффективностью, которая выражается в наиболее быстром достижении желаемых результатов при наименьшей общей стоимости лечения [8]. Метаанализ 43 исследований, проводившихся у пациентов с умеренным и тяжелым эзофагитом, подтвердил преимущество ИПП в сравнении с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов [5]. Независимо от выбора первоначальной терапии, ГЭРБ с эзофагитом или без него может рецидивировать при отсутствии эффективного контроля рН пищевода. Приблизительно у 60-90% пациентов с рефлюкс-эзофагитом при эндоскопическом исследовании отмечается рецидив болезни в течение 6 месяцев после достижения ремиссии заболевания [12]. Следовательно, большинство пациентов с ГЭРБ нуждаются в долгосрочном поддерживающем лечении. Репарация структурных повреждений слизистой оболочки пищевода при рефлюкс-эзофагите и продолжительность клинико-эндоскопической ремиссии напрямую зависит от времени с рН4 в пищеводе во время лечения антисекреторным препаратом [4]. В итоговом соглашении конференции в Генвале [8] рекомендуется вслед за первоначальной терапией максимально снижать дозировку препаратов до уровня, при котором возможен контроль симптомов. По результатам нашего исследования однократный прием омепразола или рабепразола в дозе 20 мг в первой половине дня является эффективным в суточном контроле кислотных ГЭР у пациентов с ГЭРБ, который также может использоваться при длительном лечении "по требованию" пациентом самостоятельно. Также не исключается эффективность вечернего приема 40 мг фамотидина у пациентов с ночной симптоматикой. Такой подход предотвращает необходимость повторных курсов лечения комбинациями препаратов и позволяет пациенту самостоятельно контролировать свои симптомы, что может привести к улучшению качества жизни и уменьшению использования медицинских ресурсов, в том числе стационарной терапии.

1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. - М.: Триада, 2000. - 179 с.

2. Логинов А.С, Васильев Ю.В. Патогенетические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. гастроэнтерол. журн. 1998. № 2. С. 5-9.

3. Andersson Т., Andren N., Cederberg С. et al. Bioavailability of omeprazole as enteric coated granules in conjunction with food on the first and seventh day of treatment // Drug Invest. 1990. Vol. 2. P. 184-188.

4. Bell N.J.V., Burget D., Howden C.W. et al. Appropriate acid suppression for the management of gastroesophageal reflux disease // Digestion. 1992. Vol. 51. P. 59-67.

5. Chiba N., De Сага С.I., Wilkinson J.M., Hunt R.H. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastro-oesophageal reflux disease: a meta-analysis // Gastroenterology. 1997. Vol. 112. P. 1798-1810.

6. Chiverton S.G., Howden C.W., Burget D.W., Hunt R.H. Omeprazole (20 mg) daily given in the morning or evening: a comparison of effects on gastric acidity, and plasma gastrin and omeprazole concentration // Aliment. Pharmacol. Ther. 1992. Vol. 6. P. 103-111.

7. Colin-Jones D.G. The role and limitations of Н2-receptor antagonists in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 9. P. 9-14.

8. Dent J., Brun J., Fendrick AM. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management the Genval Workshop Report // Gut. 1999. Vol. 44. P. SI-16.

9. Кио В., Castell D.O. Optimal dosing of omeprazole 40 mg daily: effects on gastric and esophageal pH and serum gastrin in healthy controls // Am. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 91. P. 1532-1538.

10. Lagergren J., Bergstrom R., Lindgren A. et al. Heartburn - Adenocarcinoma of Esophagus // Am. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 94, № 8. P. 2007.

11. Scott M., Gelhot A.R. Gastroesophageal reflux disease: diagnosis and management // Am. Fam. Phys. 1999. Vol. 59. P. 1161-1169.

12. Sontag S.J. Rolling review: gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1993. Vol. 7. P. 293-312.

13. Tytgat G.N.J., lanssens J., Reynolds J.F., Wienbeck M. Update on the pathophysiology and management of gastro-oesophageal reflux disease: the role of prokinetic therapy // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. Vol. 8. P. 603-611.

14. Van Herwaarden MA., Samsom M., Smout A.J.P.M. Excess j Gastroesophageal Reflux in Patients With Hiatal Hernia is Caused by j Mechanisms Other Than Transient LES Relaxation // Gastroenterology, i 2000. Vol. 119. P. 1439-1446.

15. Wilder-Smith C.H., Merki H.S. Tolerance during dosing with Ha- < receptor antagonists // Scand. J. Gastroenterol. 1992. Vol. 27. P. 14-19.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru