Метаболизм и влияние препаратов железа на течение ревматических заболеваний

Д-р мед. Фолькер Нелс (Volker Nehls), главный врач отдела внутренней медицины, ревматологического центра Рейна, больницы Санкт-Элизабет.
Личный сайт в интернете: http://volker-nehls.de/index.html
Технический перевод с немецкого О. Ланге, Германия. Научный редактор врач Асадулин В. А., Иркутск, март 2011г..
http://immunendokrinologie.de/html/eisen_und_rheuma.html

Инфекционные и другие воспалительные заболевания, в том числе и ревматической этиологии, как правило, ведут к быстрому снижению сывороточного железа и к накоплению его в макрофагах. Снижение содержания железа в сыворотке крови при воспалительных заболеваниях представляет собой функциональный дефицит и не может быть приравнено к абсолютному недостатку. Ионы железа способствуют воспалению и катализирует образование разрушительных для тканей активных форм кислорода. Снижение сывороточного железа является важным защитным механизмом, чтобы ограничить воспалительный процесс. При инфекциях это – также часть иммунной стратегии, т. к. бактерии нуждаются в железе, его дефицит приводит к торможению их роста.

Прием препаратов железа при ревматоидном артрите приводит к активации воспалительной реакции (Übersicht bei Dabbagh et al., 1993). В частности, внутривенное введение препаратов железа вызывает появление острого артрита через 24-48 часов после инфузии (Winyard et al., 1987, Blake et al., 1985). Пероральная терапия препаратами железа в течение трех месяцев 67 больных ревматоидным артритом не показали увеличения уровня воспаления (Hansen und Hansen, 1986). Переносимость перорального приема объясняется тем, что с повышением системной воспалительной активности не увеличивается уровень сывороточного железа, а только уровень ферритина.

В статье рассматриваются последние результаты изучения метаболизма железа и сделана попытка ответить на вопрос, в каких случаях ревматических заболеваний рекомендовать препараты железа.

Теоретические предпосылки.

Железо – незаменимый микроэлемент. Каждый день в двенадцатиперстной кишке поглощаются около 1-2 мг железа. Ионы железа при помощи транспортных белков поглощаются эпителиальными клетками кишечника, и остается там, пока при помощи ферропортина не попадают в кровоток, а затем в ткани организма. Этот шаг жестко регулируется и определяет количество поглощенного железа. Если железо посредством ферропортина не поставляется в кровь, то в рамках физиологического отмирания эпителиальных клеток, удаляется из организма через 2-3 дня.

Энтеральное всасывание железа находится под контролем гормоноподобного пептида гепцидина, который синтезируется, в основном, в печени и в макрофагах. Недавно найдены доказательства того, что гепцидин синтезируется и в лимфоцитах (Pinto et al., 2010). Гепцидин – пептид из 25 аминокислот с антибактериальными свойствами. Важную роль в синтезе гепцидина играет HFE (Ген гемохроматоза), кодирующий поверхностный белок основного комплекса гистосовместимости – HLA, который, еще в не полностью расшифрованном процессе, «измеряет» внеклеточный уровень содержания железа и при его увеличении даёт сигнал к выработке гепцидина. Гепцидин приводит к снижению ферропортина и, таким образом, к удалению излишков железа в отмирающих эпителиальных клетках.

Так как гепцидин подавляет высвобождение железа не только из кишечных эпителиальных клеток, но и из макрофагов, при воспалительных процессах, иногда уже в течение нескольких часов, приводит к уменьшению концентрации сывороточного железа. Под влиянием гепцидина железо сохраняется в гепатоцитах, энтероцитах и макрофагах, в то время как его отсутствие приводит к высвобождению внутриклеточно хранящегося железа в плазму крови.

Выброс гепцидина стимулируется высокой концентрацией железа в печени, а также воспалительными трансмиттерами, в частности, IL-6 (интерлейкин-6). Синтез гепцидина в макрофагах стимулируется, по видимому, не только IL-6, а и посредством NF-kappaB (ядерный фактор «каппа-би») и гамма-интерфероном (Sow et al., 2009). Бактериальные антигены стимулируют выработку макрофагами гепцидина путем связывания TLR – толл-подобных рецепторов (Takeda et al., 2003).

Сниженный уровень гепцидина определяет патологически повышенное всасывание железа при гемохроматозе, при особых видах анемий с высоким уровнем железа, при гепатите С и циррозе печени (Girelli et al., 2009; Nemeth und Ganz, 2009; Iqbal et al., 2009). Сниженный уровень гепцидина и, как следствие, повышенное всасывание железа, обнаруживается при дефиците железа, злоупотреблении алкоголем (Whitfield et al., 2001), анемии и гипоксии.

Небольшой избыток железа обычно не приводит к клиническим симптомам, пока железо связанно белком, а не присутствует в виде токсичных форм сывороточного железа. Последние исследования показали, что у носителей гена C282Y гемохроматоза, небольшой избыток железа, в подавляющем большинстве случаев, протекает бессимптомно (Allen et al., 2010). При уровне ферритина <1000 µg/l носители гена C282Y имеют низкий риск развития симптоматического гемохроматоза.

Лактоферрин.

Лактоферрин – железо-связывающий белок, один из трансферринов, которые содержатся в молоке, слезах, слюне и слизистых выделениях. Лактоферрин также синтезируется и выделяется активированными гранулоцитами. В более высоких концентрациях, белок содержится в молозиве. Доказано повышение уровня лактоферрина в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите, этот белок тормозит воспалительный процесс посредством уменьшения свободного железа (Guillen et al., 1998)

При аутоиммунных заболеваниях часто обнаруживают ANCA (Anti-neutrophil cytoplasmic antibody – антинейтрофильные цитоплазматические антитела), связанные с лактоферрином (Brimnes et al., 1997), которые, однако, не препятствует связыванию железа белком (Audrain et al., 1996). При системной красной волчанке, соотношение анти-лактоферриновых антител коррелирует с активностью заболевания (Manolova и др., 2001; .. Caccavo и др., 2005).

В одной из последних интересных работ разработана новая гипотеза о том, как стресс может усиливать воспаление. Гормоны стресса (адреналин, норадреналин) связываются с лактоферрином и трансферрином, и вытесняют связанное железо. Увеличение биодоступности свободного железа, позволяет бактериям расти быстрее, а также из-за увеличение свободных радикалов усиливается интенсивность воспаления. (Sandrini et al., 2010).

Смертность мышей после введения бактерий или бактериального липополисахарида значительно снижается при парентеральном введении лактоферрина. В частности, IL-6 значительно ингибируется лактоферрином. (Actor et al., 2009). Этому белку приписывают многочисленные иммуномодулирующие свойства (Actor et al., 2009).

Лактоферрин является наиболее важным железо-связывающим белком в молоке и слизистых оболочках. Пероральный прием железоненасыщенного (апо-ЛФ) лактоферрина при железодефицитной анемии приводит к увеличению гемоглобина, который частично вызван снижением IL-6 (Paesano et al., 2010). Перорально принятый бычий лактоферрин, примерно, на 65% проходит через желудок без изменений (Troost et al., 2001) и поглощается кишечным эпителием путем эндоцитоза.

Железо, гепцидин и ревматические заболевания.

Какие иммунологические эффекты ожидаются при накоплении железа в макрофагах и снижении уровня сывороточного железа, обусловленные воспалением? Существует единство мнений иммунологов и бактериологов, что рост бактерий и воспаление уменьшаются при уменьшении уровня железа. Поскольку железо является важным катализатором для генерации активных форм кислорода, воспалительные явления также понижаются при уменьшении содержания сывороточного железа (Baker und Ghio, 2009).
В настоящее время пока мало данных, подтверждающих иммунологические эффекты, которые возникают при снижении уровня железа при воспалительных ревматических заболеваниях, таких как ревматическая полимиалгия. У больных с ревматоидным артритом описаны случаи увеличения уровням гепцидина, которые коррелировали с активностью заболевания (Demirag и др.., 2009). Предполагается значительное увеличение гепцидина, по крайней мере, в ранней фазе ревматической полимиалгии, так как при полимиалгии в большей степени, чем при ревматоидном артрите, выражено увеличение провоспалительных цитокинов.

Повышенные уровни гепцидина, объяснимые особенно высоким уровнем IL-6, также найдены при MCD — мультицентрической болезни Кастельмана, которая представляет собой доброкачественную поликлональную лимфопролиферацию с выраженной васкуляризацией лимфоидной ткани. Лечение препаратом Tocilizumab, ингибитором IL-6 рецепторов, приводит к значительному снижению уровня гепцидина (Song et al., 2010).

У больных с анемией обусловленной воспалением и имеющимся одновременно дефицитом железа, уровень гепцидина не увеличен, а уменьшен (Theuer и др., 2009;. Ferrucci и др., 2010; . Cheng и др., 2010). По-видимому, анемия, увеличенный эритропоэз и дефицит железа приводят к уменьшению гепцидина, несмотря на одновременное увеличение маркеров воспаления.

Гепцидин ингибирует синтез IL-6 и TNF-alpha (фактор некроза опухолей – α) в макрофагах, и, таким образом проявляется противовоспалительный эффект (De Dominico et al., 2010). Гепцидино-модифицированные мыши (Hepcidin- knockout Mäuse) в большей степени подвержены эндотоксическому шоку после инъекции бактериального липополисахарида, чем обычные. Увеличенный синтез гепцидина при воспалении имеет, таким образом, двойной эффект: с одной стороны, гепцидин-индуцированное снижение уровня железа, с другой стороны, в силу прямого действия гепцидина на макрофаги. Мыши с подавленным Hfe–геном имеют пониженное содержание гепцидина и развиваются, как больные гемохроматозом, патологически накапливают железо. Из-за снижения уровня гепцидина, в связи с повышенным синтезом ферритина, в макрофагах, по сравнению с клетками печени, снижается внутриклеточная концентрация железа, что по мнению авторов после стимуляции эндотоксином приводит к снижению TNF-alpha и IL-6 (Wang и др. др.., 2009). Железо накапливается, таким образом, при гемохроматозе в основном в печени и других органах, но не в макрофагах. Мыши с подавленным Hfe–геном показывают поэтому ослабленный воспалительный ответ после заражения сальмонеллами.

Другое интересное сообщение касается хронического колита, индуцированного Piroxicam, сопряженного с повышенным уровнем гепцидина. Целенаправленное торможение гепцидина привело к значительному снижению колита, вызванному, по мнению авторов, уменьшением внутриклеточного железа в макрофагах, с последующим снижением воспалительных цитокинов в том числе путем подавления TLR4 рецептора (Wang и др.., 2009).

Препараты железа при ревматических заболеваниях.

Низкий уровень сывороточного железа приводит к мягкому подавлению иммунных и воспалительных реакций и, таким образом, имеет патофизиологический смысл. Указание на лечение препаратами железа ревматических больных, следовательно, в принципе стоит ограничить (Baker und Ghio, 2009. Тем не менее, у многих также имеется воспалительная анемия, и выраженный дефицит железа. В частности, симптоматический дефицит железа, который проявляется синдромом хронической усталости, должен лечиться препаратами железа.

Наиболее надежным параметром в диагностике дефицита железа, как правило, является ферритин. Однако при воспалительных заболеваниях, обнаруживается не только низкие уровни сывороточного железа, а также, вызванное воспалением, увеличение ферритина. Ферритин, таким образом, при ревматических заболеваниях, может быть использован для диагностики дефицита железа только с учётом более высокого порогового показателя.

В одном исследовании было показано, что уровень ферритина порядка 60 µg/l является приемлемым индикатором дефицита железа у больных с анемией на фоне ревматоидного артрита. В 83% случаев анемии у больных ревматоидным артритом с уровнем ферритина <60 µg/l было показано увеличение гемоглобина в ходе трехмесячного применения оральных препаратов железа (Hansen und Hansen, 1986). Пациены с ферритином > 100 µg/l, однако, как правило, не испытывают дефицит железа.

Дополнительными лабораторными критериями, указывающие на абсолютный дефицит железа, являются насыщение трансферрином <20%, увеличение растворимых рецепторов трансферрина (sTFR), или ферритин между 30-100, sTFR/log ферритин > 2 (Munoz и др.., 2009).

Чтобы избежать обострения ревматических заболеваний, в принципе, необходимо применять оральные препараты железа. При их непереносимости, альтернативой будет применение животного (бычьего) лактоферрина, который должен иметь сопоставимый эффект лечения (Nappi и др.., 2009, Maccio и др.., 2010). Оказывает ли лактоферрин противовоспалительное действие при ревматических заболеваниях должно быть уточнено в будущих исследованиях.

Online публикация 01.11.2010.

Actor JK et al., Lactoferrin as a natural immune modulator. Curr Pharm Des. 2009;15(17):1956-73. Review
Allen KJ et al., HFE Cys282Tyr homozygotes with serum ferritin concentrations below 1000 microg/L are at low risk of hemochromatosis. Hepatology. 2010 Sep;52(3):925-33
Arnold J et al., Hepcidin and inflammatory bowel disease: dual role in host defence and iron homoeostasis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009 Apr;21(4):425-9.
.Audrain MA et al., Anti-lactoferrin autoantibodies: relation between epitopes and iron-binding domain J Autoimmun. 1996 Aug;9(4):569-74
Bachman E et al., Testosterone Suppresses Hepcidin in Men: A Potential Mechanism for Testosterone-Induced Erythrocytosis. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul 21.
Baker JF, Ghio AJ. Iron homoeostasis in rheumatic disease. Rheumatology (Oxford). 2009 Nov;48(11):1339-44
Benito-Garcia E et al., Protein, iron, and meat consumption and risk for rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2007;9(1):R16
Blake DR et al., Effect of intravenous iron dextran on rheumatoid synovitis. Ann Rheum Dis. 1985 Mar;44(3):183-8
Brimnes J et al., Specificities of anti-neutrophil autoantibodies in patients with rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol. 1997 Nov;110(2):250-6
Caccavo D et al., Anti-lactoferrin antibodies in systemic lupus erythematosus: isotypes and clinical correlates. Clin Rheumatol. 2005 Aug;24(4):381-7
Cheng PP et al., Hepcidin expression in anemia of chronic disease and concomitant iron-deficiency anemia.Clin Exp Med. 2010 May 25.
Cornish J et al., Lactoferrin is a potent regulator of bone cell activity and increases bone formation in vivo. Endocrinology. 2004 Sep;145(9):4366-74
Dabbagh AJ et al., Iron in joint inflammation. Ann Rheum Dis. 1993 Jan;52(1):67-73. Review.
Demirag MD et al., Circulating hepcidin in the crossroads of anemia and inflammation associated with rheumatoid arthritis. Intern Med. 2009;48(6):421-6.
Ferrucci L et al., Proinflammatory state, hepcidin, and anemia in older persons. Blood. 2010 May 6;115(18):3810-6.
Ganz T. Iron in innate immunity: starve the invaders. Curr Opin Immunol. 2009 Feb;21(1):63-7
Girelli D et al., Reduced serum hepcidin levels in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2009 Nov;51(5):845-52.
Guillen C et al., Iron, lactoferrin and iron regulatory protein activity in the synovium; relative importance of iron loading and the inflammatory response. Ann Rheum Dis. 1998 May;57(5):309-14
Hagihara K et al., Tocilizumab ameliorates clinical symptoms in polymyalgia rheumatica. J Rheumatol. 2010 May;37(5):1075-6.
Hansen TM, Hansen NE. Serum ferritin as indicator of iron responsive anaemia in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1986 Jul;45(7):596-602
Harrison-Findik DD. Is the iron regulatory hormone hepcidin a risk factor for alcoholic liver disease? World J Gastroenterol. 2009 Mar 14;15(10):1186-93. Review
Hashizume M et al., Tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, improved anemia in monkey arthritis by suppressing IL-6-induced hepcidin production. Rheumatol Int. 2010 May;30(7):917-23.
Iqbal T et al., Is iron overload in alcohol-related cirrhosis mediated by hepcidin? World J Gastroenterol. 2009 Dec 14;15(46):5864-6
Knovich MA et al., Ferritin for the clinician. Blood Rev. 2009 May;23(3):95-104. Epub 2008 Oct 2. Review.
Kohgo Y et al., Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol. 2008 Jul;88(1):7-15. Epub 2008 Jul 2. Review
Lesbordes-Brion JC et al., Targeted disruption of the hepcidin 1 gene results in severe hemochromatosis. Blood. 2006 Aug 15;108(4):1402-5.
Maccio A et al., Efficacy and safety of oral lactoferrin supplementation in combination with rHuEPO-beta for the treatment of anemia in advanced cancer patients undergoing chemotherapy: open-label, randomized controlled study.Oncologist. 2010;15(8):894-902.
Magaro M et al., Iron chelation in rheumatoid arthritis: clinical and laboratory evaluation. Ann Rheum Dis. 1990 Apr;49(4):268-9
Malgorzewicz S et al., Oxidative stress, inflammation and nutritional status during darbepoetin alpha treatment in peritoneal dialysis patients. Clin Nephrol. 2010 Mar;73(3):210-5
Manolova I et al., Antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with systemic lupus erythematosus: prevalence, antigen specificity, and clinical associations. Rheumatol Int. 2001 Jul;20(5):197-204
Moura E et al., Iron release from human monocytes after erythrophagocytosis in vitro: an investigation in normal subjects and hereditary hemochromatosis patients. Blood. 1998 Oct 1;92(7):2511-9
Munoz M et al., An update on iron physiology. World J Gastroenterol. 2009 Oct 7;15(37):4617-26. Review.
Nappi C et al., Efficacy and tolerability of oral bovine lactoferrin compared to ferrous sulfate in pregnant women with iron deficiency anemia: a prospective controlled randomized study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(9):1031-5
Nemeth E, Ganz T. The role of hepcidin in iron metabolism. Acta Haematol. 2009;122(2-3):78-86. Epub 2009 Nov 10. Review
Oppenheimer SJ. Iron and its relation to immunity and infectious disease. J Nutr. 2001 Feb;131(2S-2):616S-633S; discussion 633S-635S. Review
Paino IM et al., Phagocytosis, oxidative burst, and produced reactive species are affected by iron deficiency anemia and anemia of chronic diseases in elderly. Biol Trace Elem Res. 2009 Summer;129(1-3):116-25.
Pinto JP et al., Hepcidin messenger RNA expression in human lymphocytes. Immunology. 2010 Jun;130(2):217-30.
Porto G, De Sousa M. Iron overload and immunity. World J Gastroenterol. 2007 Sep 21;13(35):4707-15. Review.
Price EA, Schrier SL. Unexplained aspects of anemia of inflammation. Adv Hematol. 2010;2010:508739.
Sandrini SM et al., Elucidation of the mechanism by which catecholamine stress hormones liberate iron from the innate immune defense proteins transferrin and lactoferrin. J Bacteriol. 2010 Jan;192(2):587-94.
Sasu BJ et al., Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood. 2010 Apr 29;115(17):3616-24.
Song SN et al., Downregulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman's disease (MCD). Blood. 2010 Jul 19.
Sow FB et al., Role of STAT1, NF-kappaB, and C/EBPbeta in the macrophage transcriptional regulation of hepcidin by mycobacterial infection and IFN-gamma. J Leukoc Biol. 2009 Nov;86(5):1247-58.
Thackeray EW et al., Hepatic Iron Overload or Cirrhosis May Occur in Acquired Copper Deficiency and is Likely Mediated by Hypoceruloplasminemia. J Clin Gastroenterol. 2010 May 24.
Theurl I et al., Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood. 2009 May 21;113(21):5277-86.
Troost FJ et al., Gastric digestion of bovine lactoferrin in vivo in adults. J Nutr. 2001 Aug;131(8):2101-4.
Whitfield JB et al., Effects of alcohol consumption on indices of iron stores and of iron stores on alcohol intake markers. Alcohol Clin Exp Res. 2001 Jul;25(7):1037-45
Winyard PG et al., Mechanism of exacerbation of rheumatoid synovitis by total-dose iron-dextran infusion: in-vivo demonstration of iron-promoted oxidant stress. Lancet. 1987 Jan 10;1(8524):69-72
Young B, Zaritsky J. Hepcidin for clinicians. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Aug;4(8):1384-7.

http://immunendokrinologie.de/html/eisen_und_rheuma.html