Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Эффективность мебеверина
гидрохлорида в коррекции моторных нарушений кишечника
Н.А. Агафонова, Р.С. Назарбекова, А.В.
Яковенко, Э.П. Яковенко
У 50–70% пациентов c заболеваниями желудочно–кишечного
тракта (ЖКТ) имеются симптомы, свидетельствующие о
нарушении моторной функции кишечника независимо от
наличия или отсутствия органической патологии органов
пищеварения [6]. В соответствии с Римским консенсусом
II к функциональным заболеваниям кишечника относятся
синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональный
метеоризм, функциональный запор и функциональная
диарея. Из указанных функциональных заболеваний
наиболее значимым является СРК, который проявляется
комплексом моторно-секреторных расстройств кишечника.
Диагноз СРК может быть поставлен при наличии на
протяжении не менее 12 (необязательно
последовательных) недель в году абдоминального
дискомфорта или болей, которые сочетаются не менее чем
с двумя из трех следующих признаков: уменьшение после
дефекации; и/или нарушение частоты стула; и/или
изменение консистенции кала. Для детализации характера
функциональных расстройств кишечника анализируются
следующие признаки, присутствующие на протяжении не
менее 25% этого времени:
– нарушение частоты стула (чаще трех раз в день или
реже трех раз в неделю);
– изменение консистенции кала (твердый
фрагментированный, жидкий, водянистый);
– нарушение акта дефекации (необходимость
длительного натуживания, неотложные позывы, чувство
неполного опорожнения кишечника);
– выделение слизи при акте дефекации;
– скопление в кишечнике газов и ощущение вздутия
живота [13].
При СРК могут наблюдаться также астенические,
невротические и даже психастенические симптомы
(головная боль, усталость, недомогание, депрессия,
беспокойство, чувство тревоги, повышенная
раздражительность и др.). У значительной части больных
выявляются функциональные нарушения пищевода, желудка
и билиарной системы.
Основными факторами патогенеза СРК являются
расстройства моторики кишечника, висцеральная
гиперчувствительность, снижение толерантности к
пищевым веществам, наследственная предрасположенность,
предшествующие острые кишечные инфекции и
психосоциальные расстройства [8]. В то же время
практически все органические заболевания ЖКТ (язвенная
болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь,
злокачественные опухоли, желчно–каменная болезнь,
хронический панкреатит и др.), а также многие
заболевания других органов и систем, при которых
отмечаются поражения нервно–мышечного аппарата или
наблюдается гормональный дисбаланс, также
сопровождаются нарушением моторной активности
пищеварительного тракта. Наличие свойственных СРК
нарушений функций кишечника и клинических симптомов
при многих заболеваниях ЖКТ позволило ряду авторов
высказать предположение о существовании синдрома
перекреста между ними. Клинические проявления,
обусловленные моторными нарушениями кишечника,
однотипны независимо от наличия или отсутствия
структурных нарушений в нем и представлены, в первую
очередь, болевым синдромом [2].
Абдоминальный болевой синдром висцерального типа
является ведущим как в клинике СРК, так и органических
заболеваниях кишечника. Висцеральная боль возникает
при наличии патологических стимулов во внутренних
органах и проводится симпатическими волокнами. Болевые
рецепторы полых органов желудочно–кишечного тракта
расположены в мышечной и серозной оболочках. Основными
импульсами для возникновения висцеральной боли
являются повышение давления в полом органе и
растяжение его стенки; реже – растяжение капсулы
паренхиматозных органов, натяжение брыжейки и
сосудистые нарушения.
Моторная функция желудочно–кишечного тракта
определяется активностью гладкомышечных клеток,
которая находится в прямой пропорциональной
зависимости от концентрации в них цитозольного Са2+.
Ионы кальция благодаря активации внутриклеточных
биоэнергетических процессов (фосфорилирование белков,
превращение АТФ в цАМФ и др.) способствуют соединению
нитей актина и миозина и обеспечивают сокращение
мышечного волокна. Необходимым условием для сокращения
мышечного волокна является высокая активность
фосфодиэстеразы, которая участвует в расщеплении цАМФ
и обеспечивает энергией процесс соединения актина с
миозином. Транспорт ионов кальция в клетку
осуществляется через специальные потенциалзависимые
или медленные кальциевые каналы. В настоящее время
выделяют несколько типов кальциевых каналов, которые
различаются по биофизическим свойствам, по их
локализации в тканях и по содержанию дискретных
рецепторов для различных групп лекарственных
препаратов – блокаторов кальциевых каналов.
В регуляции транспорта ионов кальция участвует ряд
нейрогенных медиаторов: ацетилхолин, катехоламины
(норадреналин), серотонин, холецистокинин, мотилин и
др. Сокращение мышечного волокна стимулируется
ацетилхолином, который выделяется при активации вагуса,
а его релаксация опосредуется медиатором симпатической
нервной системы – норадреналином. Эндогенные опиоидные
пептиды и серотонин играют двоякую роль в
сократительной активности миоцитов желудочно–кишечного
тракта. При стимуляции m– и d–опиоидных рецепторов, а
также 5–МТ4–серотониновых рецепторов миоцитов
происходит усиление, а при стимуляции k–опиоидных и
5МТ3–серотониновых рецепторов – замедление моторики
пищеварительного тракта. В то же время точные
механизмы действия серотонина на мышечные волокна
желудочно–кишечного тракта не установлены. Имеются
предположения о вовлечении в эти процессы
ацетилхолина. Тахикинины (три типа пептидов:
субстанция Р, нейрокинин А и В), связываясь с
соответствующими рецепторами миоцитов, повышают их
моторную активность не только в результате прямой
активации, но и вследствие выделения ацетилхолина.
Нарушения двигательной функции органов пищеварения
играют значительную роль в формировании не только
болевого синдрома, но и большинства диспепсических
расстройств (чувство переполнения в желудке, отрыжка,
изжога, тошнота, рвота, метеоризм, поносы, запоры).
Большинство из указанных выше симптомов могут
наблюдаться как при гипокинетическом, так и при
гиперкинетическом типе дискинезий. Требуется
тщательное обследование пациентов для уточнения
характера этих расстройств и выбора адекватной
терапии. Одним из наиболее частых функциональных
нарушений кишечника, в том числе и при наличии
органической патологии органов пищеварения, является
гиперкинетическая дискинезия, включающая повышение
тонуса и/или перистальтической активности гладкой
мускулатуры кишечника. При спастической дискинезии
любого отдела пищеварительного тракта наблюдается
повышение внутрипросветного давления и нарушение
продвижения содержимого по полому органу, что создает
предпосылки для возникновения боли, запоров и
метеоризма. Спастическая дискинезия мышечной оболочки
стенки полого органа или сфинктеров – наиболее частый
механизм развития болевого синдрома при эзофагоспазме,
дисфункции сфинктера Одди и пузырного протока,
синдроме раздраженного кишечника. При этом скорость
нарастания давления в просвете полого органа
пропорциональна интенсивности болевого синдрома. При
гипермоторной дискинезии увеличивается скорость
транзита химуса по кишке, нарушаются процессы
всасывания воды и осмотически активных субстанций,
увеличивается объем содержимого, что приводит к
развитию болевого синдрома и диареи.
Для купирования абдоминального болевого и
диспепсического синдрома в комплексном лечении
заболеваний желудочно–кишечного тракта традиционно
используются релаксанты гладкой мускулатуры, которые
включают несколько групп препаратов.
1. Препараты, воздействующие на этапе проведения
нервного импульса/гуморального сигнала (нейротропные
спазмолитики): холинолитические средства.
2. Препараты, воздействующие непосредственно на
гладкомышечные клетки (миотропные спазмолитики):
блокаторы натриевых каналов; блокаторы кальциевых
каналов; донаторы оксида азота (нитраты); ингибиторы
фосфодиэстеразы (производные изохинолина).
Этапы сокращения мышечного волокна и точки
приложения мышечных релаксантов представлены в таблице
1.
При использовании миогенных
спазмолитиков (как и М–холиноблокаторов) необходимо
учитывать существенные индивидуальные различия в
эффективности и снижение ее в процессе лечения,
отсутствие селективности эффектов (действуют
практически на всю гладкую мускулатуру, включая
мочевыделительную систему, кровеносные сосуды и др.).
Применение большинства миогенных спазмолитиков,
особенно длительное, приводит к развитию гипомоторной
дискинезии и гипотонии сфинктерного аппарата
пищеварительного тракта, и поэтому данные препараты
используются кратковременно.
Для коррекции моторных расстройств желудочно–кишечного
тракта в курсовой терапии широко применяются
лекарственные средства, снижающие содержание
цитозольного Са в миоцитах. Одним из таких препаратов
является гидрохлорид мебеверина (Дюспаталин), при
приеме которого отмечается сохранение нормального
тонуса и перистальтики после купирования мышечного
спазма. Экспериментальные исследования показали, что
мебеверин обладает двумя эффектами. Первый из них
сводится к блокаде быстрых натриевых каналов клеточной
мембраны миоцита, что нарушает процессы поступление
натрия в клетку, замедляет процессы деполяризации и
прекращает вход кальция в клетку через медленные
каналы. В результате снижаются процессы
фосфорилирования миозина и снимается спазм мышечного
волокна (антиспастический эффект). Второй эффект
обусловлен снижением пополнения внутриклеточных
кальциевых депо, что приводит лишь к кратковременному
выходу ионов калия из клетки и ее гиперполяризации.
Последняя предупреждает развитие гипотонии мышечной
стенки. Этот эффект мебеверина выгодно отличает его от
действия других миотропных спазмолитиков, вызывающих
длительную гипотонию.
Цель исследования: оценить клиническую эффективность
мебеверина (Дюспаталина) в купировании абдоминального
болевого синдрома и нарушений стула при СРК и
заболеваниях желудочно–кишечного тракта с наличием
органической патологии.
Материал и методы. После подписания информированного
согласия каждым пациентом в исследование было включено
56 больных (39 женщин и 17 мужчин), в возрасте от 18
до 57 лет. Средний возраст – 41,3 года.
Критерии включения пациентов в исследование:
1. Возраст старше 18 лет.
2. Наличие у больных клинических симптомов,
свойственных СРК.
Критерии исключения пациентов из исследования:
1. Беременность или период кормления.
2. Наличие онкологических заболеваний, а также
патологии ЖКТ, требующей хирургического лечения.
3. Перенесенные в анамнезе операции на брюшной
полости, за исключением аппендэктомии и
холецистэктомии.
4. Наличие болезни Крона, язвенного колита или другого
заболевания органов пищеварения в фазе обострения, а
также декомпесированных заболеваний других органов и
систем, препятствующих достоверной оценке
эффективности препарата.
По нозологическому принципу и методу лечения были
сформированы 3 группы: группу 1 составили 15 пациентов
с СРК с преобладанием диареи; группу 2 – 21 пациент с
СРК с преобладанием запоров. В группу 3 вошло 20
пациентов со спастической дискинезией толстой кишки
при различных заболеваниях органов пищеварения в фазе
ремиссии, из них 6 пациентов с язвенной болезнью, у
которых при эндоскопическом исследовании выявлялись
рубцовые изменения луковицы двенадцатиперстной кишки;
4 – с дивертикулярной болезнью толстой кишки и 10
пациентов с гепатобилиарной патологией.
Все больные с первого дня лечения получали Дюспаталин
по 200 мг 2 раза в сутки за 20 минут до еды на
протяжении 4 недель. Больным с диареей дополнительно
назначали кишечные адсорбенты (гидроокись магния и
алюминия, или карбонат кальция и др. в общепринятых
дозах) через 1 час после еды до нормализации стула.
Больные с запорами дополнительно получали лактулозу (Дюфалак)
по 15–30 мл 1 раз в сутки или (при выраженном
метеоризме) – форлакс 1–2 пакетика в сутки до
восстановления стула. В ряде случаев пациентам
назначался психотропный препарат по согласованию с
психотерапевтом. Всем больным было рекомендовано
соблюдение диеты в соответствии с основным
заболеванием.
Наряду с общепринятыми клинико–лабораторными тестами
обследуемым больным проводилось исследование толстой
кишки (ирригоскопия в сочетании с сигмоскопией или
колоноскопия). При изучении клинической эффективности
динамика степени выраженности симптомов оценивалась с
использованием балльной системы. Степень выраженности
симптома считалась легкой (1 балл), если он не нарушал
активности больного и не требовал приема лекарств. При
средней степени выраженности (2 балла) симптом не
нарушал активность больного, но требовал «самопомощи»
(прием лекарств, изменение ритма приема и качества
пищи и др.); при тяжелой (3 балла) – симптом нарушал
активность больного и для его купирования требовалась
врачебная помощь. Выраженность симптомов оценивали до
начала лечения, ежедневно в процессе терапии и после
ее окончания. При оценке эффективности лечения
выделяли: хороший результат – полное прекращение
симптомов и сохранение ремиссии не менее недели после
окончания лечения; удовлетворительный результат –
уменьшение выраженности симптомов на 1 балл;
неудовлетворительный результат – симптомы без
существенной динамики. Из 56 больных, включенных в
исследование, 54 – полностью закончили лечение, 2 –
выбыли из исследования, так как не явились на
окончательный визит. Результаты их лечения
расценивались как неудовлетворительные.
Результаты исследования. До лечения у всех включенных
в исследование пациентов имел место болевой синдром
различной степени выраженности, которая суммарно
составила 2,6±0,25 балла. У 41 (73,2%) больного боли
ассоциировались с запорами, а у 15 (26,8%) – с
диареей. После 4–х недельной комплексной терапии с
включением Дюспаталина у большинства больных отмечена
положительная динамика. Болевой синдром полностью
купировался у 75,9% больных и сохранялся только у 13
(24,1%), при этом степень выраженности его значительно
уменьшилась (с 2,6±0,25 до 1,1±0,1 балла, р<0,05) и у
большинства не потребовалось дальнейшее применение
препарата. Нормализация стула отмечена у 77,8%
больных, у остальных больных (как с запорами, так и с
диареей) выраженность нарушения стула снизилась более
чем на 1 балл. Положительный эффект был отмечен и в
отношении метеоризма, выраженность которого
существенно снизилась (табл. 2).
Оценка эффективности курсового лечения Дюспаталином
представлена в таблице 3.
Хороший и удовлетворительный результат
курсового лечения, включающего Дюспаталин, получен у
подавляющего большинства включенных в исследование
больных (80,4%), независимо от характера моторных
нарушений кишечника и от наличия или отсутствия
органической патологии органов пищеварения.
Неудовлетворительный результат лечения отмечен у 11
(19,6%) больных, включая двух пациентов, исключенных
из исследования.
Следует отметить хорошую переносимость и безопасность
препарата. Побочных эффектов во время курса лечения не
было отмечено. Гематологические и биохимические
показатели крови до и после лечения сохранялись в
пределах нормы.
Обсуждение полученных результатов. При функциональных
и органических заболеваниях кишечника большая роль
отводится симптоматической терапии, направленной, в
первую очередь, на восстановление моторной функции
кишечника. С нарушениями последней связывается
развитие таких симптомов, как абдоминальная боль,
нарушения стула и метеоризм. В купировании данных
симптомов традиционно используются спазмолитики,
включая мебеверин [11]. Однако большинство публикаций
посвящено эффективности данных препаратов при СРК и
лишь в единичных работах оцениваются результаты
использования их при нарушениях функции кишечника у
больных с заболеваниями органов пищеварения [1]. В
связи с этим проведенное нами изучение эффективности
спазмолитика Дюспаталина в купировании болевого
синдрома и диспепсических расстройств как при СРК, так
и при органической патологии ЖКТ является актуальным.
Проведенные нами исследования показали высокую
эффективность четырехнедельного приема мебеверина в
дозе 200 мг 2 раза в сутки в купировании болевого
синдрома, метеоризма и нормализации стула как при СРК,
так и при органических заболеваниях органов
пищеварения. Анализ литературы свидетельствует, что,
начиная с 1965 года, после внедрения в клиническую
практику, были проведены многочисленные исследования
по оценке его эффективности и безопасности при лечении
СРК. Так, в ряде двойных слепых исследований
эффективность в купировании абдоминального болевого
синдрома и нарушений стула оказалась статистически
выше по сравнению с плацебо [3,12]. Проведены также
сравнительные исследования эффективности и других
миотропных спазмолитиков по купированию симптомов СРК
[9,14]. В мультицентровом двойном слепом исследовании
сравнивалась эффективность приема мебеверина (135 мг х
3 раза в сутки) и антихолинергического препарата
дицикловерина (10 мг х 3 раза в сутки) на протяжении 8
недель по купированию функциональной абдоминальной
боли при СРК. К 4–й неделе лечения более чем у 80%
пациентов, принимавших мебеверин, отмечалось
улучшение, особенно это касалось снижения частоты
болевых приступов в течение первой недели терапии [9].
Одной из важных задач в лечении больных с
заболеваниями органов пищеварения является
нормализация стула. Последнее достигается
использованием препаратов, восстанавливающих
нормальный транзит и консистенцию кишечного химуса. В
проведенном нами исследовании мебеверин использовался
как при запорах, так и при поносах. Различия в ведении
данных групп больных были связаны с назначением
препаратов, нормализующих консистенцию кала.
Нормализация моторной функции кишечника и связанных с
ней нарушений стула (по клиническим признакам)
наблюдалась у 44 из 56 (75%) больных, включенных в
исследование. Полученные нами результаты согласуются с
данными P.R. Ewans et al., которые в своем
исследовании показали, что оральный прием мебеверина
оказывал регуляторный (нормализующий) эффект на
моторную функцию кишки у больных СРК (как с
преобладанием запоров, так и с преобладанием диареи) и
не влиял на моторную функцию кишки у здоровых [5].
В настоящем исследовании использовалась
пролонгированная форма в виде капсул. Капсула содержит
микросферы мебеверина, покрытые двумя слоями. Внешний
слой кислотоустойчив, а внутренний состоит из
препарата пролонгированного действия. Подобное
строение капсулы позволяет мебеверину высвобождаться
на всем протяжении ЖКТ, включая ободочную кишку, что
является чрезвычайно важным в лечении функциональных
заболеваний кишечника. Сравнительные перекрестные
исследования препарата, выпускаемого в капсулах с
пролонгированным эффектом (200 мг 2 раза в сутки) и в
виде таблеток (135 мг 3 раза в сутки) в лечении СРК
показали одинаково высокую эффективность [7,10,15].
Однако прием препарата в виде капсул дважды в сутки
безусловно улучшает комплайенс больного.
В проведенном нами исследовании при использовании как
виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами,
нормализующими консистенцию кала, не отмечено побочных
эффектов. Аналогичные данные по оценке безопасности и
переносимости были получены в клинических
исследованиях с участием более чем 3500 пациентов.
Практически во всех исследованиях доказана хорошая
переносимость и безопасность препарата независимо от
дозы (до 800 мг в сутки) и длительности применения (до
12 недель непрерывно). А.М. Connell в своем
исследовании отметил, что отсутствие у побочных
эффектов дает препарату преимущества над стандартными
антихолинергическими средствами, которые оказывают
влияние не только на орган–мишень, но и на другие
системы организма [4], в связи с чем может
использоваться у пациентов с глаукомой и гипертрофией
предстательной железы. В мета–анализе исследований 8
препаратов, обычно используемых при лечении СРК,
занимает первое место по отсутствию побочных эффектов
[11]. В редких случаях сообщалось об аллергических
кожных реакциях и слабости.
Полученные нами результаты исследования эффективности
мебеверина, а также анализ литературных данных
позволяют сделать заключение о наличии у данного
препарата не только выраженного спазмолитического
эффекта, способного быстро и эффективно купировать
болевой синдром, обусловленный спазмом гладкой
мускулатуры кишечника, но отметить и его
эукинетическое действие – нормализацию транзита химуса
по кишке. Это является обоснованием для применения
препарата как при запорах, так и при диарее.
Дюспаталин является эффективным и безопасным
препаратом в лечении абдоминального болевого синдрома,
обусловленного наличием СРК или вторичными моторными
нарушениями при многих гастроинтестинальных
заболеваниях.
Литература
1. Ильченко А.А, Гельмедов М.Н.
Применение мебеверина гидрохлорида при билиарной
патологии в условиях поликлиники // Врач.2003. №12. С.
1–2.
2. Яковенко Э.П. Абдоминальный болевой синдром:
этиология, патогенез и вопросы терапии // Клиническая
фармакология и терапия 2002. № 4. С. 1– 4
3. Berthelot J., Centonze M. Etude controle en double
aveugle Duspatalin (mebeverini) contre placebo, dans
le tretement du colon irritable. Gaz. Med. Fr. 1981;
Vol. 88/16. P.2341–2343.
4. Connel A. M. Physiological and clinical assessment
of the effect of the musculotropic agent mebeverin on
the human colon.// Br. Med. J. 1965. Vol. 2. P.
848–851.
5. Evans P. R., Bak Y–T., Kellow J.E.. Mebeverine
alters small bowel motility in irritable bowel
syndrome. //Aliment. Pharmacol. Ther. 1996 Vol. 10. P.
787–793.
6. Ferguson A., Sircus W., East–Wood M. Frequency of «functional»
gastrointestinal disorders. //Lancet. 1977. Vol. 2. P.
613–614.
7. Fletcher C.P. Clinical experience with mebeverine
200 mg.// Data of file, Sovey 1997.
8. Francis C.Y, Whorwell P.J. The irritable bowel
syndrome. //Postgrad. Med.J. 1997. Vol. 73. P.1–7.
9. Grillage M. G., Nankani J.N. et al. A randomized,
double–blind study of mebeverine versus dicyclomine in
the treatment of functional abdominal pain in young
adults.// Br. J Clin. Pract. 1990 Vol. 44. P. 176–179.
10. Inauen W., Halter F. Clinical efficacy, safety and
tolerance of mebeverine slow relase(200mg) versus
meberine tablets in patient with irritable bowel
syndrome. //Drug. Invest. 1994. Vol. 8. P. 234–240
11. Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C. Meta–analysis
of smooth muscle relaxants in the treatment of
irritable bowel syndrome. //Aliment. Pharmacol. Ther.
1994. Vol. 8. P. 499–510.
12. Thasman–Jones C. Mebeverine in patient with the
irritable colon syndrom: double blind study. //N. Z.
Med. J. 1973. Vol. 77. P. 232–235.
13. Tompson W. G., Creed F., Drossman D., Heaton K.W.,
Mazzacca G. Functionale Bowel Disease and functional
abdominal pain. // Gastroenterology Internationale.
1992. Vol.5. P.75–91.
14. Tudor G. J. A general practice study to compare
alverine citrate with mebeverine hydrocloride in the
treatment of irritable bowel syndrome. //Br. J Clin.
Pract. 1986. Vol. 40. P. 276–278.
15. Van Outruve M., Mayeur S., Meeus M. A. et al. A
double–blind crossover comparison study of the safety
and efficacy of mebeverine with mebeverine sustained
release in the treatment of irritable bowel syndrome.
//J Clin. Pharm. Ther. 1995. Vol. 20. P. 277–280
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru