Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из важнейших причин развития
хронической сердечной недостаточности (ХСН). Удельный вес АГ среди других
этиологических факторов ХСН составляет 39% у мужчин и 59% у женщин [8].
Согласно данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН, АГ является причиной
развития ХСН у 78–80% больных. Пятилетняя выживаемость больных АГ,
осложнившейся развитием ХСН, составляет 24% у мужчин и 31% у женщин [5, 8].
Достижения научно-технического прогресса в области фундаментальной и
клинической медицины, интеграция знаний молекулярной кардиологии,
эндокринологии и иммунологии позволили установить, что АГ является не только
одним из ведущих этиологических факторов развития ХСН, но и имеет с последней
общность в ключевых звеньях патогенеза [5, 6, 11]. Стратегия выбора
патогенетической фармакотерапии определяется с учетом этого обстоятельства [5,
10].
Одними из препаратов выбора для лечения АГ у больных ХСН являются
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Ингибиторы АПФ — это препараты, которые одновременно влияют на прессорные
системы регуляции артериального давления (АД), подавляя их, и на депрессорные
процессы, активируя их, проявляя тем самым антигипертензивную активность.
Действуя через блокаду образования ангиотензина II, ингибиторы АПФ оказывают
влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению
отрицательных эффектов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1-го
подтипа: устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и
пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую
активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме воздействия на прессорные
системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их
активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов —
брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц
сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и
высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.
Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные
фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и
органопротекторное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный,
липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой
надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление
активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания
брадикинина и простагландинов в плазме крови.
Важным компонентом действия ингибиторов АПФ при АГ, осложнившейся развитием
ХСН, является вызываемое снижением уровня ангиотензина II торможение секреции
альдостерона и вазопрессина, что способствует усилению диуреза и натрийуреза,
уменьшению объема циркулирующей крови.
Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ при АГ и ХСН качественно
одинаковы. Артериальная вазодилатация со снижением постнагрузки и АД имеет
особое значение при АГ, венозная вазодилатация со снижением преднагрузки — при
ХСН. Замедление процессов ремоделирования сердца важно при обеих патологиях.
Для АГ необходимо улучшение диастолической функции левого желудочка, для ХСН —
улучшение сократительной функции миокарда левого желудочка. Нефропротекторные
свойства ингибиторов АПФ имеют значение при обоих патологических состояниях, а
антиаритмический эффект препаратов данного класса — при ХСН.
Преимуществом ингибиторов АПФ перед некоторыми другими классами
антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты,
заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности
периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных
действиях.
Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по
нефропротекторной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит от
их антигипертензивного эффекта. Блокируя образование ангиотензина II, в том
числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу
клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того,
ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие
склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции
продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев.
Понижая системное АД, ингибиторы АПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику,
улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым замедляют
прогрессирование поражения почек.
Кроме того, они обладают выраженной антипротеинурической активностью вне
зависимости от их антигипертензивного эффекта. Ведущую роль в механизме
антипротеинурического действия ингибиторов АПФ играет их способность
воздействовать на проницаемость клубочкового фильтра.
Таким образом, ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые
позволяют не только вмешиваться в сложный баланс прессорных и депрессорных
нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью при
длительном применении замедлять процессы ремоделирования левого желудочка,
препятствовать ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда, замедлять
темпы прогрессирования нефропатии, уменьшать клинические проявления ХСН.
Полученные данные о способности этих препаратов замедлять прогрессирование
ХСН, снижать летальность, увеличивать продолжительность жизни больных, улучшая
ее качество, позволили рекомендовать их в качестве обязательной базисной
терапии ХСН независимо от степени тяжести и функционального класса, в том
числе и в сочетании с АГ [7, 10, 12].
Наибольшее распространение из числа ингибиторов АПФ получил каптоприл.
Длительное лечение каптоприлом АГ у больных ХСН, как правило, назначают с доз
6,25–12,5 мг, принимаемых 2–3 раза в сутки. При необходимости суточную дозу
увеличивают с интервалом в 7–10 дней максимально до 100–150 мг. Дальнейшее
увеличение дозы каптоприла при лечении больных АГ нецелесообразно ввиду
большой вероятности возникновения побочных эффектов. В случае недостаточности
антигипертензивного эффекта каптоприл лучше комбинировать с другими
антигипертензивными средствами, например диуретиками или β-адреноблокаторами,
которые применяются в составе комбинированной фармакотерапии ХСН.
Другим препаратом этой группы, широко применяемым для лечения АГ, является
эналаприл. Эналаприл начинают принимать с 2,5–5 мг 2 раза в сутки. При
необходимости дозу увеличивают максимально до 20 мг 2 раза в сутки.
Ингибиторы АПФ пролонгированного действия, такие как лизиноприл,
периндоприл, рамиприл, беназеприл, спираприл, требуют 1–2-кратного приема в
сутки.
При применении постоянной дозы каптоприла, эналаприла и других ингибиторов
АПФ в виде монотерапии у больных АГ с начальными признаками ХСН наблюдается
волнообразное колебание антигипертензивного эффекта с некоторым снижением
эффективности в течение первых 2–4 нед, что в большинстве случаев не требует
коррекции дозы. В ряде случаев под влиянием длительной монотерапии
ингибиторами АПФ может наблюдаться возврат к исходным значениям уровня
альдостерона в крови и суточной моче и даже их превышение, что сопровождается
снижением антигипертензивного эффекта и усилением симптомов декомпенсации ХСН.
В этих случаях необходимо проводить коррекцию с помощью мочегонных средств и
особенно антагонистов альдостерона — спиронолактона (Альдактон, Верошпирон).
Достоинством ингибиторов АПФ является мягкое постепенное снижение АД без
резких колебаний антигипертензивного эффекта. Они удобны для длительного
лечения АГ у больных ХСН с режимом приема 1–2 раза в сутки, что обеспечивает
высокую комплаентность пациента, уменьшение количества необоснованных отказов
от продолжения медикаментозного лечения и улучшение качества жизни больных АГ,
осложнившейся развитием ХСН.
В последние годы появились принципиально новые подходы к снижению
отрицательных влияний ангиотензина II на органы и системы больных АГ с помощью
препаратов, действие которых основано на торможении активности
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне рецепторов
ангиотензина II 1-го подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)
уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в
почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и
норадреналина. Эти патоморфологические механизмы обеспечивают основные
фармакотерапевтические эффекты АРА II.
Современные препараты из группы АРА II обладают рядом важных преимуществ,
что делает перспективным их применение в лечении больных АГ.
Во-первых, они обеспечивают более полную и селективную блокаду РААС, чем
ингибиторы АПФ. Во-вторых, действие АРА II более специфично. В отличие от
ингибиторов АПФ они не влияют на активность других нейрогормональных систем, с
которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как
сухой кашель и ангионевротический отек.
Показано, что АРА II (валсартан, ирбесартан, кандесартан) способны вызывать
значительную регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка у больных АГ. По
способности вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда АРА II сравнимы с
ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия и превосходят
β-адреноблокаторы, в частности атенолол.
Одним из АРА II, широко применяющимся в лечении ХСН с сопутствующей АГ,
является ирбесартан. Результаты исследований свидетельствуют о наличии у
ирбесартана наряду с высоким антигипертензивным эффектом выраженного
ренопротектного действия, что важно при лечении больных АГ с сопутствующим
сахарным диабетом. Важно отметить, что ренопротекное действие ирбесартана
проявляется уже на ранних этапах диабетической нефропатии, причем этот эффект,
очевидно, не связан с гипотензивным действием.
Доказано, что АРА II обладают антигипертензивной эффективностью, которая
составляет в среднем 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при
комбинировании с другими гипотензивными препаратами, чаще — с диуретиками (индапамид,
гидрохлортиазид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют
антигипертензивное действие АРА II.
По антигипертензивной эффективности АРА II не уступают препаратам других
групп. Степень снижения АД составляет для систолического АД в среднем 10–20 мм
рт. ст., для диастолического АД — 10–15 мм рт. ст. Максимальный
антигипертензивный эффект АРА II достигается не ранее 4–8 нед после начала
терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна.
Наш собственный опыт применения ирбесартана в составе комбинированной
фармакотерапии у больных ХСН II–IV функционального класса с сопутствующей АГ
показал, что ирбесартан в дозе 150 мг в сутки однократно по антигипертензивной
активности и влиянию на морфофункциональные параметры сердца сопоставим с
ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 20 мг в сутки, однако переносимость
ирбесартана была лучше.
Доказана эффективность АРА II в отношении сердечно-сосудистого риска и
прогноза жизни у больных АГ с ХСН в многоцентровых клинических исследованиях
ELITE (пожилые больные с ХСН), Val He-FT, CHARM и VALIANT (ХСН).
Особенностью применения АРА II при лечении АГ у больных ХСН является
индивидуальный подбор доз препарата с помощью медленной титрации, поскольку
больные ХСН получают в составе комбинированной фармакотерапии лекарственные
средства, обладающие антигипертензивным действием, в частности диуретические
лекарственные средства, β-адреноблокаторы, периферические вазодилататоры и др.
Благодаря широкому фармакодинамическому спектру β-адреноблокаторы являются
препаратами первого ряда в лечении АГ без признаков ХСН.
До середины 90-х годов ХХ в. отношение к β-адреноблокаторам было основано
на представлении о них как о препаратах, в первую очередь снижающих
сократительную способность миокарда, а потому ХСН являлась противопоказанием к
их назначению. Формированию этого мнения во многом способствовал анализ
клинического состояния больных сразу после начала терапии β-адреноблокаторами.
Именно в этот период блокада сохранивших свою активность β-адренорецепторов
приводит к снижению инотропной функции миокарда, что клинически проявляется
аггравацией симптомов ХСН. Долгосрочные эффекты β-адреноблокаторов включают
снижение сердечной активности, улучшение контрактильного синхронизма,
профилактику токсического действия катехоламинов на миоциты (апоптоз),
увеличение миокардиального пула катехоламинов, регуляцию функции
β-адренорецепторов, уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, участие
в гуморальных, паракринных и аутокринных механизмах стимуляции. При этом
уменьшается переполнение кардиомиоцитов кальцием, улучшается диастолическая
функция сердца.
Важно отметить, что такие механизмы действия β-адреноблокаторов, как
отрицательное инотропное действие, регуляция работы α-адренорецепторов,
необходимы при фармакотерапии АГ. Улучшение сократительного синхронизма
миокарда, профилактика токсического действия катехоламинов на кардиомиоциты,
регуляция функции β-адренорецепторов более важны при ХСН. Уменьшение
циркулирующего пула катехоламинов под влиянием терапии β-адреноблокаторами
играет существенную положительную роль у больных ХСН. Кроме того, влияние на
активность хорошо изученной системы цитокинов имеет большое значение при ХСН и
оправдывает применение β-адреноблокаторов у данной категории больных. При АГ
эти процессы еще не изучены. β-адреноблокаторы способствуют профилактике
апоптоза, что принципиально для больных ХСН [1, 2, 4, 9, 14].
В настоящее время мы имеем большой выбор β-адреноблокаторов и их применение
осуществляется дифференцированно. Больным АГ, осложнившейся ХСН, показано
лечение небивололом, который не только обеспечивает β-адреноблокаду, но и
является донатором NO. При неосложненной АГ с высоким сердечным выбросом можно
использовать любые β-адреноблокаторы — пропранолол, бетаксолол, бисопролол,
карведилол, метопролол. А вот при сочетании АГ и ХСН предпочтение отдается
β-адреноблокаторам с вазодилатирующими свойствами — бисопрололу, карведилолу.
При высоком общем периферическом сопротивлении сосудов (ОПСС) — преимущество
за карведилолом, который снижает ОПСС благодаря β- и α-адренергической
активности. Активность бисопролола, карведилола и метопролола у больных ХСН
доказана результатами многоцентровых клинических исследований. Другие
β-адреноблокаторы могут применяться при лечении ХСН в сочетании с АГ, однако
их эффективность в отношении прогноза ХСН достоверно не доказана.
Опыт клинического применения β-адреноблокаторов при лечении АГ
свидетельствует о достаточно высокой антигипертензивной эффективности и
хорошей переносимости при длительном применении в средних терапевтических
дозах. При монотерапии они позволяют добиться адекватного снижения АД у 50–70%
больных с мягкой и умеренной формами АГ. Антигипертензивное действие
β-адреноблокаторов усиливается при комбинировании их с тиазидными диуретиками,
антагонистами кальция дигидропиридинового ряда.
Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного
действия β-адреноблокаторов, используемых для длительной терапии АГ. Внезапное
прекращение приема короткодействующих β-адреноблокаторов вызывает развитие
синдрома отмены, проявляющегося как резким повышением АД, так и развитием
нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.
Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают
атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол, а также
ретардные формы метопролола и пропранолола.
Наряду с антигипертензивной эффективностью все β-адреноблокаторы обладают и
антиангинальными свойствами. Поэтому они особенно показаны для лечения АГ у
больных ХСН с сопутствующей стенокардией и инфарктом миокарда в анамнезе.
Многолетний опыт применения β-адреноблокаторов и результаты многоцентровых
клинических исследований свидетельствуют о том, что они способны улучшать
прогноз больных АГ, в том числе замедлять прогрессирование ХСН [13].
При дифференцированном подходе к выбору β-адреноблокаторов с учетом
характера сопутствующей патологии, а также возможных побочных эффектов
серьезные побочные действия при длительном применении β-адреноблокаторов у
больных АГ встречаются нечасто.
Так, при лечении β1-селективными адреноблокаторами они возникают
менее чем у 15% больных, причем отменять препараты приходится лишь в 1–2%
случаев. Хорошая переносимость β-адреноблокаторов при лечении АГ у больных ХСН
связана с дифференцированным подбором индивидуальной дозы в процессе медленной
титрации препаратов.
У больных АГ молодого и среднего возраста предпочтение следует отдавать
бисопрололу вследствие отсутствия отрицательного влияния на сексуальную
функцию у мужчин. У пожилых больных АГ и ХСН с выраженными застойными
явлениями в печени разовые дозы липофильных β-адреноблокаторов (метопролола и
карведилола) должны быть снижены.
Терапия β-адреноблокаторами требует периодического гемодинамического
контроля и коррекции дозировок препаратов.
При лечении АГ у больных ХСН диуретические средства являются одними из
наиболее широко применяемых. Механизм действия диуретических лекарственных
средств связан с нормализацией водно-электролитного обмена. Доказано, что
диуретические средства увеличивают синтез простагландинов и усиливают
активность калликреин-кининовой системы почек, а понижая сосудистое
сопротивление, уменьшают конечное диастолическое давление в левом желудочке и
облегчают выброс крови в аорту [3, 5]. Активность диуретических лекарственных
средств возрастает, если их назначают на фоне малосоленой диеты.
При лечении АГ у больных ХСН с признаками задержки жидкости применяется
широкий спектр диуретических лекарственных средств: тиазидные (гидрохлоротиазид)
и тиазидоподобные диуретики (индапамид, ксипамид), петлевые диуретики (фуросемид,
этакриновая кислота, буметанид), калийсберегающие диуретики (спиронолактон,
триамтерен, амилорид).
Наиболее хорошо изучены гемодинамические эффекты при АГ тиазидных и
тиазидоподобных диуретиков. Механизмы антигипертензивного действия тиазидных и
тиазидоподобных диуретиков связаны с истощением запасов натрия и хлоридов, а
также с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, не зависящими
от натрийуреза.
В многочисленных контролируемых исследованиях показано, что тиазидные
диуретики не только эффективно снижают АД, но и достоверно уменьшают риск
развития инсульта у больных АГ на 34–51%, прогрессирование ХСН — на 42–73%, а
также снижают смертность от сердечно-сосудистых причин на 22–24%.
Клинический опыт свидетельствует о том, что выраженность
антигипертензивного эффекта тиазидных диуретиков зависит от пола, возраста и
расы больных. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики более эффективны у
женщин и пожилых больных с АГ.
Назначать терапию диуретическими средствами рекомендуется с низких доз
препаратов. Начальная доза гидрохлоротиазида составляет 12,5–25 мг, индапамида
— 1,25–2,5 мг. Однако дозировки при лечении АГ у больных ХСН, как правило,
определяются степенью выраженности сердечной декомпенсации, и прежде всего
признаками задержки жидкости.
Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид) отличаются
от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим
действием, которое объясняется тем, что они действуют на уровне восходящего
колена петли Генле.
Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков сделали их незаменимыми
в ургентных ситуациях, в частности при лечении сердечной недостаточности (как
острой, так и хронической). Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков
менее выражен, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Кроме того,
длительное применение петлевых диуретиков сопровождается развитием нарушений
электролитного и метаболического баланса. В связи с этим использование
петлевых диуретиков при лечении АГ носит кратковременный характер.
Калийсберегающие диуретики не имеют самостоятельного значения при лечении
АГ, и используются только в составе комбинированной диуретической терапии, в
частности в сочетании с тиазидными и петлевыми диуретиками с целью
предупреждения чрезмерной потери калия и коррекции развивающихся у больных ХСН
явлений вторичного гиперальдостеронизма. Необходимо осторожное применение этих
препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ из-за опасности развития
гиперкалиемии. Кроме того, необходимо помнить, что использование в пожилом
возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.
Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного общества по изучению
артериальной гипертонии (1999), диуретические лекарственные средства признаны
препаратами первого ряда для лечения изолированной систолической АГ, в том
числе у больных ХСН. Способность этих препаратов снижать уровень
систолического АД и, что особенно важно, риск сердечно-сосудистых осложнений и
смерти убедительно продемонстрирована в ряде крупномасштабных
плацебо-контролируемых исследований, таких как SHEP, MRS, ALLHAT,
STOP-Hypertension, в которых участвовали тысячи пожилых пациентов, в том числе
с изолированной систолической АГ.
Терапия АГ у лиц пожилого возраста отличается от таковой у молодых больных.
Во-первых, рекомендации по изменению образа жизни (снижение избыточной массы
тела, ограничение потребления поваренной соли, увеличение физической
активности и т. д.) не всегда подходят пожилым больным. Ведь известно, что
лица пожилого возраста крайне неохотно отказываются от привычного образа
жизни. Во-вторых, не все группы антигипертензивных препаратов в одинаковой
степени пригодны для лечения АГ у пожилых больных.
Препаратами выбора для начальной терапии АГ у пожилых без признаков
нарушения систолической функции левого желудочка являются тиазидные диуретики
и дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия. При этом есть
основания полагать, что ингибиторы АПФ не подходят для начальной терапии АГ у
больных пожилого возраста, поскольку не вызывают достаточного снижения
систолического АД. Однако у больных АГ в сочетании с ХСН обязательным
считается использование ингибиторов АПФ.
Таким образом, тот факт, что АГ является не только одним из этиологических
факторов развития ХСН, но и имеет с последней общность в ключевых звеньях
патогенеза, определяет стратегию выбора патогенетической фармакотерапии у
больных с данными заболеваниями.
Литература
- Лопатин Ю. М. Симпатико-адреналовая система при сердечной
недостаточности: роль в патогенезе. Возможности коррекции// Сердечная
недостаточность. 2002. Т. 3. № 1 (11). С. 20–21.
- Макарков А. И., Салмаси Ж. М., Санина Н. П. Апоптоз и сердечная
недостаточность// Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4. № 6 (22). С.
312–314.
- Мареев В. Ю. Диуретики в терапии сердечной недостаточности// Сердечная
недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 11–20.
- Мареев В. Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной
недостаточности. Время β-адреноблокаторов// Кардиология. 1998. № 12. С.
4–11.
- Ольбинская Л. И., Сизова Ж. М. Хроническая сердечная недостаточность.
М.: Реафарм, 2002. 344 с.
- Ольбинская Л. И., Игнатенко С. Б. Современное представление о патогенезе
и лечении хронической сердечной недостаточности// Клиническая медицина.
2000. № 8. С. 22–27.
- Ольбинская Л. И., Сизова Ж. М., Царьков И. А. Лечение хронической
сердечной недостаточности ингибиторами АПФ// Врач. 1998. № 8. С. 11–14.
- Отчет о научной сессии КНЦ РАМН «Хроническая сердечная недостаточность»
от 21.01.1999 г.// Кардиология. 1999. № 12. С. 54–55.
- Сторожаков Г. И. β-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной
недостаточности// Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 27–28.
- Шляхто Е. В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной
недостаточности// Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 29–32.
- Anker S. D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure//
Eur Heart J. 1998; 19 (Suppl F): 56–61.
- Chatterjee K. Inhibitors of the renin-angiotensin system in established
cardiac failure// Heart. 1996; Vol. 76 (Suppl.3); 3: 83–91.
- CIBIS Investigators and Commitees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol
Study II (CIBIS II). A randomized trial// Lancet. 1999; 353: 9–13.
- Cohn J. N. Beta-blockers in heart failure// Eur Heart J. 1998; 19 (Suppl
F): F 52–F 55.