Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора
медицинских наук.
Иванов Дмитрий Олегович
Санкт-Петербург 2002
Работа выполнена на кафедре педиатрии ФПК и ПП ГОУВПО «Санкт-Петербургская
госу-дарственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ».
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Н.П. Шабалов
Официальные оппоненты:
засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И.М. Воронцов
доктор медицинских наук, профессор И.И. Евсюкова
доктор медицинских наук, профессор Ф.П. Романюк
Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский
Университет им. академика И.П.Павлова.
Защита диссертации состоится ” 9 “ сентября 2002 г. в 14.00 часов на заседании
диссертационного ученого совета Д 208.087.03 при ГОУВПО
«Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия»
(194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской
государствен-ной Педиатрической медицинской академии.
Ученый секретарь Специализированного совета доцент В.Л. Лисс
Актуальность темы. Актуальность проблемы определяется высокой смертностью
но-ворожденных детей с инфекционно-септическим процессом, отсутствием четких
критериев самого диагноза, введением нового понятия – синдрома системного
воспалительного ответа (SIRS - systemic inflammatory response syndrome), а также
естественными трудностями поста-новки данного диагноза и терапии, связанными с
особенностями неонатального периода жиз-ни.
Для неонатологов сепсис представляет исключительно сложную проблему в связи с:
1) физиологическими особенностями иммунного статуса новорожденных,
расцениваемыми как временное биологически целесообразное иммунодефицитное
состояние связанное с механиз-мами антенатальной иммуносупрессии для обеспечения
вынашивания, родовым стрессом и переходным периодом из условий внутриутробного
развития к внеутробному.
2) Роды и ранний постнатальный период жизни представляют собой уникальное
сочетание экстремальных воздействий (родового стресса: болевого* травматического*
холодового* анти-генного и др.) с соответствующим профилем гормонов и цитокинов*
требующее непрерывной смены механизмов адаптации на всех уровнях регуляции.
Неонатальный сепсис развивается, как правило, у детей с неблагоприятным течением
анте- и интранатального периодов, часто на фоне тяжелого постасфиксического
синдрома и у недоношенных. В результате, такой новорожденный уже в момент
инфицирования характе-ризуется низкой неспецифической резистентностью,
несостоятельностью первого звена про-тивоинфекционной защиты (фагоцитарного),
низким уровнем пассивного иммунитета и об-щей иммунологической недостаточностью,
что является особенностью неонатального сепси-са. Недоношенные дети имеют
особенности процессов адаптации со стороны всех перечис-ленных систем организма.
Х.Saez-Liorens, G.H.McCracken (1993) используют терминологическую трактовку
септи-ческого процесса, включающую 4 признака системной воспалительной реакции.
На наш взгляд, трактовка Х.Saez-Liorens, G.H.Mc.Cracken дискуссионна, так как, с
одной стороны, существенно расширяет границы диагностики сепсиса, а с другой -
предполагает, что ДВС-синдром развивается лишь при рефрактерном септическом
шоке. Мы, также как и отечест-венные терапевты, считаем ДВС-синдром обязательным
патогенетическим компонентом сеп-сиса, тем более, что медиаторы гемостаза,
воспаления и иммунитета - общие. В связи с этим трактовка понятия “септический
шок”, на наш взгляд, должна включать гемокоагуляционный компонент, так как
прогрессирующий ДВС-синдром сам ведет к шоку.
Обоснование работы. Клиницисты, как отечественные, так и зарубежные,
давно обра-тили внимание, что сепсис у детей протекает по-разному, то есть,
является гетерогенным, как впрочем и большинство нозологических форм. Так,
Н.Ф.Филатов в 1895 году указывал на ги-пертоксические формы, протекающие
молниеносно, М.С. Маслов в 1960 году обращал вни-мание, что «Клиническая картина
зависит от …индивидуальной реактивности», Г.Фанкони (1960) описывая клинику
сепсиса, подчеркивает «Клиническая картина сепсиса новорожден-ных очень
изменчива. Наблюдаются случаи, протекающие как чистая токсемия, быстро
за-канчивающиеся смертью; другой крайностью являются относительно
доброкачественные случаи с незначительно измененным общим состоянием…….».
Таким образом, мысль о гетерогенности септического процесса, о существовании
вари-антов, прослеживается на протяжении всей истории эмпирического и научного
изучения дан-ного заболевания, но клинико-лабораторных критериев, позволяющих
дифференцировать различные варианты сепсиса, предложено не было.
В 1991-1996 годах мы проводили исследования, целью которых являлось изучение
осо-бенностей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у детей с
перинатальной патологией. Эти исследования подтвердили точку зрения, что
ДВС-синдром чаще встречает-ся, чем диагностируется, а также наличие различий в
частоте манифестации и характере кли-нических проявлений тромбо-геморрагического
синдрома при ДВС-синдроме различного ге-неза (постгипоксическом, операционном и
т.д.). Кроме того, на небольшой группе больных мы показали, что при неонатальном
сепсисе встречаются два различных паттерна ДВС-синдрома, названные нами
«декомпенсированный» и «сверхкомпенсированный», а варианты сепсиса были условно
обозначены как «вариант А» и «вариант Б».
Уже при проведении настоящего исследования, опираясь на выделенные нами паттерны
ДВС-синдрома, мы изучали состояние различных систем организма новорожденного при
не-онатальном сепсисе: компоненты системы коагуляционного и
сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, уровни в крови белков «острой фазы»
воспаления, реакцию «красной» и «белой» крови, некоторые особенности
гуморального иммунитета и фагоцитарной активности лейко-цитов, особенности
гормонального профиля, характер и тяжесть метаболических рас-стройств, параметры
системной гемодинамики и микроциркуляции. У всех детей все полу-ченные данные
сопоставлены с клинической картиной заболевания.
По всем изученным параметрам, как клиническим, так и лабораторным, дети с «деком-пенсированным»
и «сверхкомпенсированным» вариантами ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе
существенно отличались. Это привело нас к выделению двух клинико-лабораторных
вариантов неонатального сепсиса, названных нами «гипоэргическим вариантом» и «гиперэр-гическим
вариантом».
Позже мы, совместно с патологоанатомами ДГБ № 1 (зав. отделением, к.м.н. Попов
С.Д.), выявили клинико-морфологические особенности сепсиса новорожденных,
соответст-венно выделенным нами вариантам. Фрагментарно данные этого
исследования также пред-ставлены в этом диссертационном исследовании.
Учитывая все вышесказанное, мы сочли возможным при изложении собственных
ре-зультатов (клинических, гемостазиологических, гормональных и т.д.)
представлять их со-гласно выделенным нами вариантам неонатального сепсиса.
При постановке диагноза мы руководствовались критериями системной воспалительной
реакции и определением сепсиса, предложенными профессором Н.П. Шабаловым (в
собст-венной модификации). Сепсис - ациклическое заболевание (т.е. без лечения
приводящее к смерти), в основе которого лежит системный воспалительный ответ
иммунокомпромисного организма на бактериальную, как правило, условнопатогенную
(чаще госпитальную) инфек-цию, приводящий к генерализованному повреждению
эндотелия сосудистого русла, интокси-кации, расстройствам гемостаза с
обязательным ДВС-синдромом и дальнейшей полиорган-ной недостаточностью.
Клинические критерии системной воспалительной реакции (СВР).
1) Расстройство температурного гомеостаза (гипертермия > 38,0°С или
гипотермия <36,0°С).
2) Одышка или тахипное более 60 в 1 минуту.
3) Тахикардия (>160 сокращений в 1 мин.) или брадикардия (< 110 сокращений в
мин.).
4) Утрата коммуникабельности, анорексия, синдром угнетения и/или судороги.
5) Олигурия на фоне адекватной инфузионной терапии (диурез менее 1мл/кг/час в
первые три дня жизни и менее 2 мл/кг/час в последующие дни).
Лабораторные признаки СВР:
1) Внезапно возникший тяжелый метаболический лактат-ацидоз с гипокапнией
(последнее при отсутствии поражения легких).
2) Лейкоцитоз (количество лейкоцитов у детей первых двух дней жизни – более
30000, 3-7 дней жизни – более 20000 и старше – более 15000 в 1 мкл. капиллярной
крови) или лейкопе-ния (количество лейкоцитов в 1 мкл крови менее 5000) с
нейтрофилезом (количество нейтро-филов в 1 мкл. капиллярной крови у детей 0-2
дней – более 20000, 3-7 дней – более 7000 и 8 дней и старше – более 6000) или
нейтропения (соответственно в указанные выше дни число нейтрофилов – менее 5000,
2000 и 1750 в 1 мкл. капиллярной крови).
3) Регенераторный или регенераторно-дегенеративный сдвиг лейкоцитарной формулы
при числе палочкоядерных и более молодых форм более 2000 в мкл (в первые два дня
жизни – более 5000 в мкл.).
4) Токсическая зернистость нейтрофилов.
5) Тромбоцитопения.
6) Анемия.
7) Внезапно возникшее укорочение или удлинение АЧТВ или ПТВ.
8) Повышение уровня СR-протеина или других острофазовых белков.
9) Бактериемия.
10) Гипергликемия более 6,5 ммоль/л (натощак).
11) Гиперкалиемия 7,0 ммоль/л.
Сепсис мы диагностировали у детей с факторами высокого риска (см. ниже) + 4
клиниче-ских и 4 лабораторных признака СВР. Если у ребенка имелся клинически
очевидный инфек-ционный очаг инфекции, то для диагностики сепсиса было
достаточно трех клинических и трех лабораторных признаков СВР.
Наиболее существенные факторы высокого риска развития неонатального сепсиса:
1) Клинические бактериальные инфекционные процессы у матери непосредственно до
родов и в родах.
2) Клинически выявленный бактериальный вагиноз у матери.
3) Многочисленные аборты в анамнезе. Гестоз у матери, продолжавшийся > 4х
недель.
4) Обнаружение у матери в родовых путях стрептококка группы В или его антигенов.
5) Безводный промежуток более 12 часов.
6) Рождение ребенка с очень низкой массой тела.
7) Асфиксия при рождении или другая патология, потребовавшая реанимационных
пособий и/или длительного воздержания от энтерального питания.
8) Хирургические операции, особенно с обширным травмированием тканей.
9) Врожденные пороки развития с поврежденными кожными покровами, ожоги.
10) СДР I типа и отек легких.
11) Многодневные катетеризации пупочной и центральных вен, дефицитное питание.
12) Внутриутробные инфекции (ВУИ).
13) Наследственные иммунодефициты (ИДС) и пороки развития или стигмы
эмбриогенеза.
Цель исследования: Цель настоящего исследования заключается в анализе
клинико-лабораторных характеристик неонатального сепсиса, выявлении
гетерогенности системного воспалительного ответа при нем и разработке критериев
дифференциальной диагностики ва-риантов, для совершенствования тактики терапии.
Задачи исследования: 1. Изучить особенности гемостазиологической
характеристики сепсиса на основе 27 параметров, включающих коагуляционное,
антикоагуляционное и тром-боцитарное звенья гемостаза.
2. Выявить особенности в уровне белков «острой фазы» воспаления в крови при
различном клиническом течении неонатального сепсиса.
3. Раскрыть особенности реакции «красной» и «белой» крови в динамике системного
воспа-лительного ответа при различном клиническом течении неонатального сепсиса.
4. Исследовать особенности иммунологической характеристики сепсиса с различным
клини-ческим течением.
5. Уточнить своеобразия гормональных дисфункций при различном клиническом
течении не-онатального сепсиса.
6. На основании всего комплекса исследованных параметров разработка критериев
диффе-ренциальной диагностики клинико - лабораторных вариантов неонатального
сепсиса. Оце-нить чувствительность и специфичность отдельных тестов в
сопоставлении с локальной пневмонией и асептическим системным воспалительным
ответом, связанным с оперативным вмешательством.
7. Регистрация своеобразия клинико - лабораторной характеристики неонатального
сепсиса у глубоконедоношенных детей.
Научная новизна работы. 1) Впервые в мировой практике установлено наличие двух
клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса: гипоэргического и
гиперэргическо-го, на основании системного воспалительного ответа, реакции
крови, гемостаза, иммунитета и гормонального профиля.
2) Впервые выделено два паттерна ДВС-синдрома: декомпенсированный и
сверхкомпенсиро-ванный при неонатальном сепсисе.
3) Впервые выявлены различия в характере дисфункции оси гипофиз-щитовидная
железа при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.
4) Впервые выявлены различия в профиле антенатальных факторов риска при 2-х
вариантах сепсиса. При гипоэргическом варианте (в группе доношенных и
недоношенных со сроком гестации > 32 недель) присутствовали заболевания матерей
с наследственной предрасполо-женностью в виде атопий и эндокринопатий,
отсутствовавшие в варианте гиперэргическом. В профиле риска в варианте
гиперэргическом доминировали средовые факторы (социальные, вредные привычки,
инфекции).
5) Оценена прогностическая значимость характера метаболических расстройств,
качествен-ных характеристик эритроцитов, показателей «белой» крови при двух
клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.
6) Сформулированы особенности клинико-лабораторной характеристики сепсиса
глубоконе-доношенных. У детей со сроком гестации 28-32- недели, также как и у
более зрелых детей, сепсис имеет 2 клинико- лабораторных варианта, сохраняющих
основные черты гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов, однако имеются
некоторые различия в гемостазиологи-ческих паттернах, параметрах красной крови и
степени тяжести метаболических расстройств.
Практическая значимость. 1) Результаты исследования позволяют
дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса и
оптимизировать терапию при ги-поэргическом и гиперэргическом вариантах.
2) Предложенные методы оценки клинико-лабораторных вариантов неонатального
сепсиса по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов,
гистограмме эритро-цитов, метаболическим показателям и динамике клинической
картины позволяют практиче-скому врачу дифференцировать варианты неонатального
сепсиса, оценить тяжесть состояния и прогноз, оптимизировать терапию.
3) Предложенный комплекс лабораторных методов позволяет дифференцировать сепсис
от локальных воспалительных процессов (пневмонии).
4) Выделенные паттерны ДВС-синдрома позволяют дифференцированно подходить к
оценке тромбо-геморрагических осложнений и их терапии при неонатальном сепсисе.
Положения, выносимые на защиту. 1) Разработаны критерии диагностики
неонаталь-ного сепсиса, позволяющие дифференцировать его от локальных
гнойно-воспалительных за-болеваний.
2) Неонатальный сепсис имеет два клинико-лабораторных варианта: гипоэргический и
гипе-рэргический, различающиеся по индексам клеточной реактивности, динамике
популяций лейкоцитов, гистограмме эритроцитов, метаболическим показателям и
динамике клиниче-ской картины.
3) Разработаны критерии дифференциальной диагностики гипоэргического и
гиперэргиче-ского вариантов неонатального сепсиса.
4) Разработаны критерии дифференциальной диагностики двух паттернов ДВС-синдрома
при неонатальном сепсисе: «декомпенсированного» и «сверхкомпенсированного».
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научных
конфе-ренциях “Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии
детского возраста” (Санкт-Петербург, 1996), «I Северо-Западной конференции
педиатров и детских хирургов» (Санкт-Петербург, 1997), «Всероссийской
Конференции по клинической фармако-логии» (Саратов, 1998), Y Российском
национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Мо-сква, 1998), III съезде
Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. (Мо-сква, 2000).
Внедрение в практику. Результаты исследования апробированы и внедрены в работу
отделений реанимации и интенсивной терапии ДГБ № 1 и ДГБ № 17 г.
Санкт-Петербурга, а также введены в лекционный курс, семинарские и практические
занятия кафедры педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА, включены в учебник «Основы
перинатологии» под ред. проф. Шаба-лова Н.П и проф. Цвелева Ю.В. (2002),
рекомендованный Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой
политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника
для студентов медицинских вузов, слушателей системы по-слевузовского и
дополнительного медицинского образования.
Обоснование структуры диссертации. Структура диссертации обусловлена
поставлен-ной целью. Работа состоит из введения, обзора литературы, 10 глав
клинической и лабора-торной характеристики обследованных детей, обсуждения,
выводов, практических рекомен-даций, списка литературы, приложения. Диссертация
изложена на 581 странице, иллюстри-рована 91 таблицей, 89 рисунками и графиками.
Библиографический указатель содержит 489 источников (115 отечественных и 374
иностранных).
Материалы и методы исследования.
Обследовано 390 новорожденных детей, из них 302 ребенка с тяжелой перинатальной
патологией: 205 детей с септическим течением инфекционного процесса, 62
новорожденных с пневмониями, 35 – оперированных в неонатальный период в связи с
пороками развития (без инфекционных осложнений). Контрольную группу составили 88
здоровых доношенных новорожденных детей. Все дети обследованы в динамике
патологического процесса (от 2 до 14 раз). Было выделено 4 группы детей.
Группа I – дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родившиеся на
сроке гестации больше 32 недель – 137 человек. В данной группе было выделены две
подгруппы: IA – доношенные, родившиеся на сроке гестации больше 37 недель и с
массой тела более 2500 грамм (86 человек); IБ – дети, родившиеся на сроке
гестации 32-37 недель, с массой те-ла 1500-2500 грамм (51 человек);
Группа II – недоношенные дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом,
родив-шиеся на сроке гестации менее 32 недель, с массой тела менее 1500 грамм. В
данной группе было выделено 2 подгруппы: IIА – дети, родившиеся на сроке
гестации 28-32 недели, с мас-сой тела 1000-1500 грамм - 46 человек; IIБ –
недоношенные дети, родившиеся на сроке гес-тации менее 28 недель, с массой тела
менее 1000 грамм - 22 ребенка.
Группа III - дети, заболевшие в неонатальный период пневмонией (62
человека).
Группа IV - контрольную группу составили 88 здоровых доношенных детей,
обследо-ванных в течение раннего неонатального периода: при рождении - 30
человек, на 3 сутки жизни - 19 человек, на 5-6 сутки жизни - 49 человек. 30
человек обследованы с помощью об-щекоагуляционных и иммунологических тестов, а
также на ПГ, ПДФ, ВМК, АТ-III, a1-AT однократно. На этой же группе детей
получены нормативные данные агрегации тромбоцитов с адреналином и АДФ,
оцениваемые агрегометром фирмы "Biochemack".
Исследования выполнены на базе отделений новорожденных родильных домов № 16 и №
7 г. Санкт-Петербурга, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных
ДГБ № 1 г. Санкт-Петербурга, лаборатории кафедры педиатрии с курсами
перинатологии и эндокринологии ФПК ПП СПбГПМА в течении 1996-2001 годов.
Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической
ста-тистики, проведен корреляционный анализ. Обсчет данных проведен на IBM PC/AT-Р-II.
Методы исследования тромбоцитарного гемостаза включали определение
количест-ва тромбоцитов и оценку функциональной активности тромбоцитов.
Агрегационную актив-ность тромбоцитов изучали двумя методами: микроскопическим и
с помощью агрегометра. Микроскопическое определение агрегации проводили по
методу O'Brein J.R. (1963) в моди-фикации Чумаковой Г.Н. и соавт. (1987). В
качестве агрегантов использовали АДФ (Calbiochem Behring Corp.), адреналин (Calbiochem
Behring Corp.), ампулированный препарат ристоцетина. Для оценки агрегационной
активности мы применяли максимальные дозы агре-гантов: АДФ в конечной
концентрации 10 -5 Моль, ристоцетин -1 мг/мл, адреналин -0,01 мг/мл. Для оценки
динамических свойств тромбоцитов также использовался агрегометр мар-ки "THROMLITE
1006". Количество тромбоцитов определяли также двумя методами:
фазо-во-контрастной микроскопией, а у части детей – с помощью автоматического
счетчика.
Все параметры коагуляционного гемостаза определяли с помощью реагентов фирмы
Behring (Германия). Общекоагуляционные тесты: активированное частичное
тромбопласти-новое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), тромбиновое время (ТВ),
батроксобиное время (БТ) определяли энзиматическим методом с помощью добавления
стандартного реа-гента фирмы Behring к 0,1 мл плазмы больного. Время образования
сгустка оценивали на коагулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Содержание
фибриногена (ФГ), фибронекти-на (ФН), антитромбина III (АТ-III), C1-ингибитора
(С1-ИГ), a1-антитрипсина (a1-АТ), a2-макроглобулина (a2-МГ), a-фетопротеина
(a-ФП), плазминогена (ПГ) исследовали методом прямой радиальной иммунодиффузии в
агаровом геле. Уровень фактора Виллебранда (ФВ) определяли методом агглютинации
лиофилизированных стандартных тромбоцитов. Концен-трации ФГ, II, Y, YII, YIII,
IX, X, XI, XII факторов коагуляции, а также протеина С (Prot. C) и
высокомолекулярного кининогена (ВМК) определяли энзиматическим методом с
использо-ванием соответствующих дефицитных плазм. Время образования сгустка
оценивали на коа-гулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Определение XIII
фактора проводили с помо-щью Rapid-реагента и оценивали по устойчивости сгустка
в монохлоруксусной кислоте. Со-держание продуктов деградации фибрина и
фибриногена (ПДФ) исследовали полуколичест-венным методом агглютинации
стафиллококков.
Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной
иммунодиффузии (Mancini G. et al., 1965). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)
оп-ределяли двумя методами: осаждением в полиэтиленгликоле-6000 (ПЭГ), а у части
детей по методике Косицкой А.С. и соавт. (1986) c использованием 0,025% уксусной
кислоты.
Для оценки состояния тромбоцитов и их вклада в коагуляционный гемостаз было
вы-полнено специальное исследование. Сопоставлялось содержание Y, IX, X, ФВ, ПДФ
в "бога-той" и "бедной" тромбоцитами плазме. Содержание прокоагулянтов в
"богатой" тромбоци-тами плазме обозначалось нами, как "тромбоцитарный пул
прокоагулянтов".
Определение уровней гормонов (базальный гормон роста (соматотропный гормон, СТГ)
тиреотропный гормон (ТТГ), трийодтиронин (Т3)) в плазме крови выполнены с
помо-щью реактивов научно-производственной фирмы Хема (Москва), по технологии
фирмы Fitzgerald International Industries, Inc. (США).
Определение объема циркулирующей крови (ОЦК) производили с помощью индикато-ра
дефицита циркулирующей крови (ИДЦК) фирмы «РИК». Прибор основан на
низкочастот-ной кондуктометрии, не требует введения веществ в организм ребенка,
сокращает время ис-следования до 15 минут.
Измерение осмолярности проводили на отечественном осмометре ОМКА 1Ц-01. В
ука-занном осмометре определение концентрации основано на измерении температуры
замерза-ния исследуемой биожидкости.
Абсолютное и относительное содержание всех форм лейкоцитов оценивали
стандарт-ным методом. Рассчитывали лейкоцитарные индексы реактивности: индекс
ядерного сдвига (ИЯС), лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), лимфоцитарный
индекс (ЛИ), а также, предложенный нами, индекс иммунореактивности (ИИР).
ЛИИ, предложенный Я.Я. Кальф-Калифом еще в 1941 году, используют и в
настоящее время для оценки степени токсикоза при пневмонии и инфекционных
заболеваниях. Так как, он не был предназначен для анализа септического состояния
и в его формуле отсутствовала клетка - промиелоцит, мы внесли модификацию в
данную формулу, включив промиелоциты с коэффициентом 5. Данные сопоставлены со
всем комплексом клинических и лабораторных показателей.
Параметры «красной крови» определяли с помощью гематологического счетчика ЕZ-822
фирмы “MVT”: количество эритроцитов (Er), гемоглобин (Hb), гематокрит (Ht),
средний объем эритроцита (MCV), cреднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH),
среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC).
Всего проведено: -3195 исследований функциональной активности тромбоцитов;
-21340 определений параметров коагуляционного гемостаза и белков «острой фазы»;
-3360 исследований параметров красной крови,
-2952 определения ЦИК и иммуноглобулинов трех классов и 539 функциональной
активно-сти макрофагов (НСТ-тест);
-280 определений гормонов;
-4725 определений ОЦК и осмолярности плазмы крови;
рассчитано 17040 индексов клеточной реактивности;
Таким образом, проведено свыше 53431 лабораторных исследований.
Результаты всех перечисленных исследований сопоставлены со всем спектром
клини-ческих и «рутинных» лабораторных данных, включающих анамнез жизни и
заболеваний ро-дителей, течение беременности и родов, клиническую и лабораторную
динамику настоящего заболевания. Для статистической обработки материала был
использован стандартный пакет статистических программ «Statgrafic»,
реализованный на компьютерах. Межгрупповые раз-личия оценивались с помощью t
–критерия Фишера-Стьюдента и углового преобразования Фишера. Проведен
корреляционный анализ. Также для того, чтобы сформировать паттерны, позволяющие
дифференцировать варианты септического процесса, и сепсис от локального
инфекционного воспаления для большинства признаков, вычислили чувствительность и
спе-цифичность признаков, исходя из представлений сформулированных Флетчер Р.,
Флетчер С., Вагнер Э. в 1998: «Чувствительность – доля лиц с положительным
результатом теста в по-пуляции с изучаемым заболеванием. (Примечание: в нашем
исследовании – дети с сепсисом). Специфичность- это доля лиц с отрицательным
результатом теста в популяции без изучае-мой болезни (Примечание: в нашем
исследовании – дети с пневмонией).
Результаты исследования.
При поступлении на реанимационное отделение ДГБ № 1 всем детям проводилось
бак-териологическое обследование, которое затем неоднократно повторяли в
динамике инфекци-онного процесса. При анализе данных бактериологических
исследований оказалось, что два, выделенных нами, варианта сепсиса существенно
отличались. При этом при варианте гипоэр-гическом («А»), как этиологическая в
разгар процесса, преобладала грамотрицательная фло-ра: Pseudomonas aeruginosa –
у 40%, K. pneumoniae - у 33%, Acinetobacter - у 34%, E. Coli - у 20%. Лишь у 6%
больных выделен S. epidermidis. У 73% детей высевали Candida.
При варианте гиперэргическом («Б») наиболее часто выделяли S.aureus и
S.epidermidis -77%, у 35,3% - в сочетании с E Coli и Kliebsiella, которые,
возможно и являлись возбудителя-ми сепсиса. Грибы рода Candida при
гиперэргическом варианте обнаруживали в 3 раза реже, чем при варианте «А» (22%).
Pseudomonas aeruginosa – лишь у трех доношенных детей (3,6% больных) с «Б»
вариантом сепсиса.
Безусловно, вид возбудителя (грамположительный или грамотрицательный), его
виру-лентность, количество, путь попадания во внутреннюю среду организма (через
поврежденные барьеры или внутривенно) имеет значение. При этом, возможно
разнонаправленное воздейст-вие инфекционных агентов и их токсинов на иммунную
систему. Так, эндотоксин грамотри-цательных бактерий неспецифически стимулирует
систему мононуклеарных фагоцитов с со-ответствующим спектром цитокинов, и, как
известно, одновременно вызывает поликлональ-ную активацию В-лимфоцитов с
дефицитом специфического иммунитета. Стафилококковый энтеротоксин, являясь
суперантигеном, неспецифически стимулирующим Т-хелперы и, таким образом
гиперпродукцию интерлейкина 2 с интоксикацией и даже клиникой комы.
Мы, разделяя точку зрения о ведущей роли факторов антенатального развития в
воз-никновении патологии неонатального периода, ее характере и степени тяжести,
попытались проанализировать неблагоприятные факторы анте- и интранатального
периода, чтобы отве-тить на два вопроса: во-первых, почему эти дети заболели
сепсисом, а во-вторых, почему у них возник тот или иной вариант, то есть чем они
отличались.
Неонатальный сепсис чаще возникает у недоношенных, однако причины
преждевре-менных родов и характер перинатальной патологии имеют многофакторный
генез. Главными составляющими являются инфекции, гестоз, соматические
заболевания и нарушение питания беременной женщины. Выделенные нами 2
клинико-лабораторных варианта (гипоэргический - А и гиперэргический – Б) течения
сепсиса встречаются как у доношенных, так и у недоно-шенных детей. Это
обусловило необходимость сравнительного анализа частоты встречаемо-сти отдельных
факторов риска не только по гестационному возрасту детей, но и соответст-венно
этим вариантам.
Таблица № 1. Сравнительная клиническая характеристика течения антенатального
периода у обследованных групп новорожденных.
Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический
вариант сепсиса. ♠ - Р <0,05 – между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между
вариантом А сепсиса и пневмонией; ☻- Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.
Ретроспективный анализ частоты отдельных неблагоприятных антенатальных
факторов риска развития гипоэргического или гиперэргического вариантов сепсиса
выявил (см. таб № 1-2, с одной стороны, факторы характерные для сепсиса
новорожденных, как нозологической формы, а с другой – характерные именно для
вариантов септического процесса. Обращает на себя внимание, что несмотря на,
относительно молодой возраст, все повторнобеременные женщины, независимо от
варианта сепсиса во всех группах, имели осложненный акушерско-гинекологический
анамнез. Это обстоятельство мы связываем с неблагоприятным течением предыдущих
беременностей и родов. У большинства из них имелось сочетание повреждаю-щих
факторов в виде искусственных абортов и самопроизвольных выкидышей, возможно,
связанных с внутриутробным инфицированием, и как следствие нарушением
иммунобиоло-гических взаимоотношениях в системе «мать-плацента-плод» при данной
беременности. Считаем, необходимым обратить внимание, что искусственные аборты
встречались от 25,6% до 86% женщин и в некоторых группах превышали частоту
встречаемости всех других не-благоприятных факторов. С нашей точки зрения,
патогенное действие повторных искусст-венных абортов реализуется через многие
механизмы:
1) воспалительные процессы репродуктивных органов, с частой хронизацией
процесса,
2) изосенсибилизацию (гестоз, ГБН, тромбоцитопенические пурпуры и т.д),
3) изменения иммунно-эндокринного статуса женщины, приводящие в дальнейшем к
нару-шению иммунологического контроля репродукции, недонашиванию и порокам
развития, а также развитию ИДС матери и плода. Такая точка зрения согласуется с
представлением о едином иммунно-нейроэндокринном уровне регуляции целого.
Косвенно это подтверждается низким уровнем пассивного иммунитета, выявленного
нами у подавляющего большинства больных детей.
Анализ показал, что женщин с хроническими заболеваниями в обследованных группах
было большинство, хотя профиль заболеваемости изменялся в зависимости от
варианта сеп-сиса и гестационного возраста:
1) При гипоэргическом варианте (А) у 28,8% матерей имели место эндокринные
расстрой-ства в виде гипертиреоза, сахарного диабета I типа, болезни Аддисона,
тиреоидита Хашимо-то то есть, аутоиммунные расстройства. У 9,6% - аллергические
заболевания в виде экземы, отека Квинке. Эти две группы заболеваний
характеризуют иммунологический статус жен-щин как иммунопатологический,
ассоциированный с HLA- системой, что могло привести к исходной несостоятельности
иммуно-эндокринных механизмов обеспечения репродукции (см. рис.№ 1).
2) Только при гипоэргическом варианте сепсиса у доношенных выявлены хронические
забо-левания желудочно-кишечного тракта у 24% матерей (см. рис.№ 1).
3) При гиперэргическом варианте (Б) более значима роль неблагоприятных средовых
факто-ров, не генетических, оказавших воздействие в ходе беременности. Кроме
острых инфекций, среди них не последнее место занимают: неблагоприятный
социальный статус, вредные при-вычки, профессиональные вредности, возраст.
Обсуждая вопрос о роли заболеваний ЖКТ матери и влиянии эндотоксина на
внутриут-робное развитие, хотелось бы отметить, что еще в 1988 году Шабалова
Н.Н. на основании выполненных экспериментальных исследований показала, что
эндотоксин E. Coli приводит к укорочению срока беременности и стимулирует
продукцию ТТГ гипофизом матери и плода. Автор сформулировала концепцию, в
которой «центральное место в патологии матери и пло-да принадлежит высокой
проницаемости кишечного барьера и повышению вследствие этого содержания
эндотоксина в организме беременной». Сегодня это является клинически
под-твержденным фактом [Ахмина Н.И., 2000], а повышенная проницаемость кишечного
барьера при травме, шоке, сепсисе рассматривается как “пусковой двигатель”
полиорганной недоста-точности. [Carrigo N.Y., 1989]. Учитывая ведущую роль
грамотрицательных бактерий (яв-ляющихся преобладающими возбудителями
неонатального сепсиса при данном варианте) и их эндотоксина, мы полагаем, что
повышенная проницаемость кишечного барьера матери могла служить источником
поступления эндотоксина, а повышенная проницаемость у ново-рожденного – причиной
«криптогенного сепсиса». Необходимо отметить, что более 100 лет назад в 1893
году, обсуждая входные ворота инфекции у новорожденных с родильной горяч-кой
(сепсисом), приват-доцент И.М.Львов из Казани указывал, что «слизистая оболочка
ки-шечного канала, в первые дни жизни ребенка, находится в состоянии
физиологической деск-вамации и поэтому представляет раневую поверхность, через
которую микроорганизмы сво-бодно могут попасть в организм и быстро убить самого
крепкого ребенка». М.С.Маслов (1946) подчеркивал: «кишечная стенка ребенка
проходима для бактери. Возможна не только энтерогенная бактериемия, но и
токсемия и аутоинтоксикация».
У детей с гиперэргическим вариантом - «Б» среди возбудителей доминировала
грампо-ложительная флора, следовательно, можно ожидать стимулирующее влияние
стафилококко-вого энтеротоксина как суперантигена на пролиферацию Т лимфоцитов и
соответствующий их вклад в гиперцитокинемию и токсикоз. Вместе с тем, и в этом
варианте SIRS, полагаем, принимает участие ЭТ грамотрицательных бактерий,
поступающих через слизистую кишеч-ника.
Рисунок № 1.
Гестоз оказался более значимым фактором в риске гипоэргического варианта
сепсиса. Его частота при гипоэргическом варианте сепсиса составляла 72%, что в
1,8 раза выше, чем при гиперэргическом варианте.
Сердечно-сосудистые заболевания и анемия во время беременности, приводя к
хрони-ческой гипоксии матери (циркуляторной в первом случае и гемической во
втором), способст-вовали возникновению хронической гипоксии плода. Эти факторы
более существенны при гипоэргическом варианте, чем при гиперэргическом.
Как видно из таблицы № 2 все дети, независимо от варианта сепсиса, перенесли
гипок-сию в родах, однако степень ее тяжести была различной. В 2-3 раза чаще при
варианте А от-мечена тяжелая сочетанная гипоксия. Длительный безводный
промежуток является значимым фактором для развития обоих вариантов сепсиса у
доношенных. Затяжные роды на фоне сла-бости и дискоординированной родовой
деятельности почти в 3 раза чаще имели место при варианте Б, что в сочетании с
травмирующими факторами (в 2 раза выше, чем при А) обу-славливает более тяжелый
родовой стресс – (пусковой механизм гиперцитокинемии) и, сле-довательно иной
гормональный и цитокиновый профиль варианта Б.
Исключительно высокая частота пороков развития ( в группе А она составляла
57,6%, а в группе Б -36,0%) свидетельствует о неблагоприятном течении
внутриутробного периода развития, одним из признаков иммуно-нейро-эндокринных
нарушений в системе мать- пла-цента- плод. Более высокая частота пороков
развития при гипоэргическом варианте подтвер-ждает, на наш взгляд, участие
генетических механизмов, а не только вредное воздействие на беременную средовых
факторов.
Таблица № 2. Сравнительная клиническая характеристика течения
интранатального периода у обследованных групп новорожденных.
Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический
вариант сепсиса.
♠ - Р <0,05 – между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А
сепсиса и пневмонией;
☻- Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.
Таким образом, в процессе выполнения данного исследования мы все больше
утвержда-лись во мнении о том, что гипоэргический вариант течения сепсиса в
большей мере, чем ги-перэргический связан с наследственным компонентом
реактивности.
Как известно, ранняя диагностика сепсиса чрезвычайно трудна, потому что
специфиче-ских клинических или лабораторных симптомов сепсиса нет. На всем
протяжении научного изучения этого процесса предлагаются различные лабораторные
маркеры, начиная с доказан-ной бактериемии, заканчивая уровнем прокальцитонина.
Но, нам кажется, что мнение М.С.Маслова, 1960 о том что «Высеваемость микробов
из крови для диагноза сепсиса не обя-зательна. Точно так же не всегда налицо и
патологоанатомические данные для подтверждения диагноза сепсиса……. Таким
образом, сепсис понятие преимущественно клиническое», имеет и в настоящее время
определяющие значение для клиницистов, поэтому в своем исследова-нии мы
попытались обнаружить прежде всего клинические особенности течения
гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов сепсиса.
Анализ клинического течения двух вариантов сепсиса выявил особенности.
Два вари-анта сепсиса отличались по времени появления первых признаков инфекции,
входным воро-там, остроте течения, частоте геморрагического синдрома, характеру
и выраженности гемо-динамических и метаболических расстройств, реакции красной и
белой крови, температурной кривой, исходу заболевания.
При гипоэргическом варианте клинические признаки инфекции развивались
постепен-но. Детям были свойственны вялость и гиподинамия. Синдром угнетения при
поступлении отмечен у 76,8% детей. В 3-4 раза чаще при гипоэргическом варианте
выявлен менингоэнце-фалит, чем при гиперэргическом.
Особо хотелось бы подчеркнуть факт наличия геморрагических расстройств уже в
пер-вые сутки жизни у 86-87% детей с вариантом А. Гематомный характер
кровоточивости – одна из причин снижения ОЦК в данной группе детей (см.рис.№2).
Для варианта А типична сероватые с желтизной окраска кожных покровов, петехии,
некрозы. Характерна анорексия, дефицит массы тела. У 28,8% выявлен энтероколит и
у 22,4% доношенных детей перитонит. На фоне выраженных признаков интоксикации
отсутствовали локальные гнойные очаги воспаления в виде омфалита, остеомиелита,
имелись четкие рент-генологические признаки пневмонии. Инфекции мочевыводящих
путей также чаще наблюда-лись при варианте А, при этом у доношенных в 6 раз, а у
недоношенных – в 4 раза чаще, чем в варианте Б. Высокая частота данного признака
(80%) делает его высокочувствительным и специфичным для данного варианта. При
варианте Б у 86% и у 100% детей с пневмонией от-сутствует инфекция мочевыводящих
путей.
При варианте “гиперэргическом”- Б клиническое течение неонатального сепсиса
харак-теризовалось ранним, острым началом, у 52% детей имелись признаками
глубокого угнетения ЦНС вплоть до комы, кратковременные признаки возбуждения
центральной нервной систе-мы. Респираторный дистресс-синдром взрослого типа в 4
раза чаще наблюдался при данном клинико- лабораторном варианте.
Дети с гипоэргическим вариантом неонатального сепсиса были склонны к гипотермии
и гипотензии.
Как известно, нарушения температурного гомеостаза являются обязательным
компонен-том системной воспалительной реакции, независимо от ее этиологии.
Достаточно часто, при-мерно у половины больных, они встречаются при начале
инфекционного процесса, при этом гипертермия чаще встречается при
гиперэргическом варианте сепсиса, а гипотермия при ги-поэргическом варианте.
Необходимо отметить, что такие же закономерности отмечены и в разгар процесса,
но различия между вариантами сепсиса более выражены, особенно это каса-ется
гипотермии (см. таблицу № 3). Так, если при варианте А гипотермия отмечена у
четвер-ти доношенных детей, то при варианте Б она встречается в 3 раза реже.
Возможно, эти разли-чия обусловлены отличием в спектре цитокинов, касающихся не
только различий между ва-риантами, но и того, что на разных этапах сепсиса
изменения терморегуляции обеспечивается различными медиаторами.
Гипотензия со снижением АД < 50 мм.рт.ст. при А-варианте отмечена у 46%
доношен-ных детей (в 2 раза чаще, чем в Б-варианте). Гипотензия при
гиперэргическом варианте раз-вивается рано, однако, требует лишь кратковременной
инотропной поддержки. При А вари-анте она развивалась в более поздние сроки и,
при неблагоприятном течении, длилась до ле-тального исхода.
Таблица № 3. Частота клинико-лабораторных признаков в разгар процесса.
Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический
вариант сепсиса.
♠ - Р <0,05 – между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А
сепсиса и пневмонией;
☻- Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.
По нашему мнению, гипотензия при гипоэргическом варианте связана, как с
абсолют-ным снижением ОЦК, так и с падением сосудистого тонуса вследствие
ацидоза, эффекта плазменных и клеточных протеаз, эластазы нейтрофилов, оксида
азота, и других медиаторов воспаления на фоне недостатка антипротеаз
эозинофильного происхождения, вследствие эо-зинопении. Симпатико-адреналовая
недостаточность в связи с ДВС-синдромом [Bertok L.J., 1998] или нарушением всей
оси: гипоталамус – гипофиз - надпочечники [Sumita S., Ujike Y., Namiki A., 1994]
также может быть ответственна за гипотензию. Необходимо отметить, что, согласно
данным патологоанатомов ДГБ №1, только при данном варианте сепсиса на секции
отмечались кровоизлияния в надпочечники. Нельзя исключить и down–эффект
гиперкатехо-ламинемии, то есть нарушение рецепции катехоламинов. Именно дети А-
группы требовали более высоких доз инотропных препаратов.
Гипертензия > 100 мм.рт.ст также чаще (45,8%) наблюдалась при А-варианте (при
Б-варианте у 24% детей). Мы связываем это как с более высокими дозами инотропных
препара-тов в группе А, так и с большей частотой нарушений почечной
микроциркуляции и возмож-ной активацией ренин-ангиотензин-альдестероновой
системы при данном варианте. Выявле-ны особенности динамики АД при двух
вариантах сепсиса с неблагоприятным исходом. При варианте Б перед летальным
исходом отсутствует гипотензия. Умирающие дети с гипоэрги-ческим вариантом А
имели клинику кардио-васкулярного коллапса и не отвечали на ино-тропную терапию.
Это обстоятельство косвенно подтверждает точку зрения о нарушении ре-цепции
мембран гладкомышечных клеток сосудов.
Рисунок № 3.
Низкие величины ОЦК (менее 85,0 мл/кг) имели место в обоих вариантах (рис.4),
одна-ко при сепсисе А – лишь в период разгара, то есть позднее, чем при
гиперэргическом вариан-те. Средние значения ОЦК в начале процесса достоверно
ниже при варианте Б (р=0,034), в разгар процесса достоверно ниже при варианте А
(р=0,05), то есть выраженный относитель-ный дефицит ОЦК при сепсисе Б был
непродолжительным. Степень дефицита ОЦК более 25% встречалась в 2 раза чаще при
варианте А.
Рисунок № 4.
Олигурия и ОПН в разгар процесса чаще имели место при варианте А (в более
позднем периоде) и их частота не зависела от срока гестации.
Особенностью гиперэргического варианта Б, как у доношенных, так и у
недоношенных, родившихся на сроке гестации 32-36 недель, было раннее появление
выраженной брадикардии (менее 110 уд.мин.). Мы связываем это с более ранним
развитием эндотоксикоза и присутствием фактора депрессии миокарда (ФДМ),
выделяемого ишемизированными клетками паренхиматозных органов, в частности
поджелудочной железы. Сопоставление параметров системной гемодинамики с
расстройствами микроциркуляции (симптом «белого пятна», олигурия, ОПН,
гипотермия) позволили поставить диагноз септического шока у 34% детей с
вариантом А и 14% детей с вариантом Б.
Таким образом, 2 клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса (гипо- и
гиперэргический) отличаются по времени манифестации гемодинамических
расстройств, их характеру и степени выраженности: вариант Б характеризуется
ранним и быстрым развитием гемодинамических расстройств, ранней депрессией
миокарда (брадикардией), но положительной реакцией на инотропные препараты.
Вариант А имеет медленное начало, склонность к тахикардии и более частому
развитию кардио-васкулярного коллапса, резистентного к инотропной терапии и
более глубоким расстройствам микроциркуляции.
Метаболические расстройства при 2-х вариантах сепсиса также
различались по вре-мени наступления, тяжести и длительности.
Обращает на себя внимание высокая частота гипергликемии при обоих вариантах
сеп-сиса, однако при варианте А она появляется позднее, то есть в разгар
заболевания, а при ва-рианте Б она отмечена уже в начале процесса у 50-60% детей
(см.таб № 4). Отсутствие ги-пергликемии при пневмонии позволяет использовать
этот показатель, как один из признаков, позволяющий дифференцировать локальный
очаг инфекции от генерализованного процесса (специфичность признака = 87%, то
есть, он встречается лишь у 13% детей с пневмонией).
Выявлена высокая положительная корреляция гипергликемии с повышенным уровнем СТГ
(r=0,69). Толерантность к СТГ связывают с наличием общего сигнального пути у
ИЛ-1β и СТГ и конкуренцией за рецептор к инсулиноподобному фактору роста, в
результате чего не реализуется анаболический эффект гормона.
Табл. № 4. Биохимические показатели в разгар процесса у детей,
обследованных групп.
Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический
вариант сепсиса.
♠ - Р <0,05 – между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А
сепсиса и пневмонией;
☻- Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.
В разгар септического процесса при обоих вариантах отмечается гиперосмия,
более вы-раженная при варианте А (см.рис.№ 5). Мы связываем это с катаболической
направленностью обменных процессов, деструктивными изменениями в тканях,
гипоксией и ацидозом. Гипе-росмия, вызывая клеточную гипогидратацию, усиливает
тяжесть неврологических расстройств при сепсисе.
Гипоэргический вариант сепсиса у доношенных детей сопровождается более высоким
уровнем общего билирубина, за счет более высокого содержания неконъюгированной
фрак-ции в начале процесса и конъюгированной в более поздние сроки. Это
согласуется с усилен-ным гемолизом эритроцитов в очагах кровоизлияний на фоне
физиологической желтухи. Вы-сокий уровень прямого билирубина у доношенных детей
при обоих вариантах свидетельству-ет о внутрипеченочном холестазе и поражении
печени септического генеза, что является при-знаком тяжелого сепсиса.
Метаболический ацидоз имеет место при обоих вариантах, особенно у детей со
сроком гестации 32-36 недель. Он был несколько ниже у доношенных новорожденных с
вариантом Б. По-видимому, он связан как с активацией анаэробного гликолиза,
гемодинамическими нару-шениями, гемической гипоксией, поражением канальцев
почек, эндотоксикозом, так с цито-лизом и гемолизом. Гиперкалиемия, которая
раньше появляется при гиперэргическом вариан-те, но является непродолжительной,
коррелирует (r=0,63) со степенью ацидоза и связана с те-ми же причинами.
Геморрагический синдром, имеющийся у большинства детей при варианте А, вносит
свой дополнительный вклад в уровень гиперкалиемии.
Рисунок № 5 .
Гипокальциемия отмечена при варианте Б у 50% детей уже в начале процесса вне
зави-симости от срока гестации. При варианте А она выявляется в разгар сепсиса у
большинства детей. Гипокальциемия, по-видимому, является следствием нескольких
факторов: гипофунк-ции паращитовидных желез, повышенной продукции кальцитонина
(согласно современным представлениям, прокальцитонин – маркер сепсиса), а также
нарушением всасывания Са, свя-занное с ишемией почек (снижение кальцитриола).
Гипопротеинемия является характерной чертой варианта А у недоношенных. Мы
связы-ваем ее с низкой белково-синтетической функцией печени при гипоэргическом
варианте, как вследствие снижения субстратного и энергетического обеспечения,
так и гормональной не-достаточностью. Гипотиреоидизм, выявленный при
гипоэргическом варианте, согласуется с этим представлением.
Клинические анализы крови, их интерпретация занимает одно из ведущих мест в
клинической практике, особенно в динамике патологического процесса. Важнейшее
диагно-стическое значение имеет соотношение форменных элементов крови. Кроме
диагностическо-го значения данные клинического анализа крови часто имеют большую
прогностическую значимость. Поэтому, касаясь особенностей клинического анализа
крови при сепсисе, хоте-лось бы привести слова из монографии профессора
Мельникова А.В. (1943 г.), посвященной септическим осложнениям при огнестрельных
ранениях: «Анализ крови – важный заключи-тельный аккорд в оценке сепсиса, но
лишь при наличии нескольких анализов, обеспечиваю-щих динамичность
наблюдения……….».
При гипоэргическом варианте сепсиса у трети доношенных и у 41,4% детей со сроком
гестации 32-36 недель уже исходно выявлена анемия. Анемия сохранялась в течение
всего периода наблюдения, максимально была выражена на 2-й неделе и носила
гипорегенератор-ный характер.
При гиперэргическом варианте исходно анемия отмечена всего у 16,0% доношенных и
14,2% недоношенных детей. Она появляется в разгар септического процесса, менее
глубокая, чем при варианте А и носит регенераторный характер.
Полицитемия, в первые сутки жизни, зарегистрирована у 40% доношенных детей и у
55-66% недоношенных со сроком гестации 32-36 недель, независимо от варианта
сепсиса. Вероятно, полицитемия при гипоэргическом и гиперэргическом вариантах
неонатального сепсиса имеет различный генез: при варианте А сепсиса связана с
высоким уровнем эритро-поэтина, а при варианте Б – повышенной экспрессией
рецепторов к эритропоэтину, а воз-можно и к другим БАВ, и не только на
эритроцитах, но и на других клетках. Наше предполо-жение, о различном генезе
полицитемии при сепсисе, подтверждается тем фактом, что у умерших детей с
гиперэргическим вариантом сепсиса, на аутопсии обнаружили выраженные
пролиферативные реакции в различных тканях, например, у всех - множественные
очаги экс-трамедуллярного кроветворения. Кроме того, даже в разгар заболевания,
на фоне адекватной терапии, у 9,0% доношенных и 6,2% недоношенных при данном
варианте сепсиса выявлена полицитемия. Для детей этой группы, как это будет
описано ниже, вообще характерна панци-тофилия, как в начале, так и в разгар
заболевания, что также свидетельствует в пользу нашего предположения.
Повышение СОЭ отмечено всего у 6,4% доношенных и у 9,2% недоношенных
новорож-денных в начале процесса и у 41,6% доношенных и у 55,2% недоношенных в
разгар заболе-вания при варианте А, что в 2 раза реже, чем при гиперэргическом
варианте.
Выделенные нами 2 гемостазиологических паттерна ДВС-синдрома, предполагают
раз-личия в качественной характеристике клеток красной крови, так как
фрагментация эритроци-тов в мазке крови давно используется как диагностический
признак, хотя отсутствие в мазке фрагментированных эритроцитов-шистоцитов не
отменяет диагноза ДВС-синдрома.
Автоматизированный анализ крови позволяет получить одновременно большое
количе-ство параметров, объективно характеризующих состояние эритроцитов. Мы
ставили своей задачей получение ответа на вопросы: «отражают ли отдельные
параметры красной крови ха-рактер ДВС-синдрома, степень фрагментации клеток, как
они коррелируют с гемостазиоло-гическими параметрами».
Два клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса достоверно различаются
по MCV, MCH, и особенно по гистограмме (см.таб № 5 и рис. № 6).
Вариант А характеризовался более низкими значениями MCV, MCH, MCHC (89,1±2,1 фл.,
29,1±1,3 пг., 27,3±1,1 г/дл. соответственно), что сочеталось с общей
гипокоагуляцион-ной и гипоагрегационной направленностью гемостаза.
У 92,9% детей с гипоэргическим вариантом сепсиса (А) в разгар ДВС-синдрома
отсут-ствовали кризы гиперкоагуляции (укорочение времени АЧТВ и ПТВ), а степень
гипокоагу-ляционного сдвига составляла по АЧТВ -295,3 сек и по ПТВ -19,6 сек. У
части детей в вари-анте А отмечались и высокие значения MCV, то есть макроцитоз.
При этом выявлены 2 ва-рианта динамики: у 35% детей макроцитоз кратковременно
отмечен на начальной стадии сепсиса после чего следовал резкий сдвиг в сторону
микроцитоза, что сочеталось с ухудше-нием клинического состояния ребенка; у
29,4% макроцитоз сопровождался снижением МСН, концентрации гемоглобина в
эритроците (МСНС), указывающих на набухание исход-но не крупных клеток, часто
предшествовал летальному исходу.
Нами обнаружена слабая положительная корреляционная зависимость между снижени-ем
МСV и низким уровнем фибриногена (r=0,54). Этот факт согласуется с давно
известными наблюдениями американских исследователей Rampling M.W. и Flexman C.
(1979), что дефиб-ринация крови приводит к уменьшению пластичности эритроцитов и
их гемолизу, причем, связывание фибриногена с клетками и его десорбция
определяется концентрацией ионов кальция и уровнем рН. Необходимо учитывать, что
именно при гипоэргическом варианте сепсиса определяется более выраженные и
длительно существующие гипокальциемия и мета-болический ацидоз.
Таблица № 6. Параметры красной крови в динамике неонатального сепсиса при
гипо-эргическом А и гиперэргическом Б вариантах и пневмонии (М ± m).
* - p<0,05, статистически значимые различия по t-критерию Стьюдента, сравнение
cо здоровыми детьми.
**-данные Р.А.Жетишева.; *** - p<0,05 - статистически значимые различия между
двумя вариантами сепсиса.
Вариант Б отличается, как правило, более высокими значениями параметров MCV, MCH,
MCHC (108,4±5,2 фл., 32,5±1,4 пг., 31,1±1,3 г/дл. соответственно), что
сочеталось с ги-перкоагуляционной и гиперагрегационной направленностью
гемостаза. Сдвиг в сторону мак-роцитоза (у одной больной Р. MCV составил
171фл.!) в сочетании с гиперагрегацией тромбо-цитов отмечен у 59% детей.
Оценка MCV, MCH и их динамики являются объективными критериями фрагментации
эритроцитов в ходе ДВС-синдрома и могут быть использованы с диагностической
целью.
Размах распределения MCV эритроцитов на гистограмме (ширина основания и градиент
между минимальным и максимальным значениями MCV), свидетельствующие о
гетерогенно-сти популяции эритроцитов при сепсисе, выявлен при обоих вариантах
сепсиса, но более вы-ражен при варианте А.
О степени фрагментации эритроцитов можно судить, сопоставляя «пик» гистограммы
распределения эритроцитов по объему со средними значениями MCV, а также на
основании снижения параметра МСН. «Пик» гистограммы MCV при септическом
ДВС-синдроме всегда не совпадает со средними значениями и смещен влево, то есть
в сторону микроцитоза (пик у здоровых и при пневмонии совпадает со средним
значением MCV), поэтому средние значе-ния MCV в сравнении с гистограммой
распределения, на наш взгляд, менее показательны.
Смещение гистограммы распределения MCV в сторону микро- или макроцитоза
позво-ляет дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса.
Вся кривая распределения при варианте А смещена по отношению к гистограмме
здорового влево, а при варианте Б – вправо.
Рисунок № 6. Распределение эритроцитов по MCV при гипоэргическом (А) и
гиперэрги-ческом (Б) вариантах неонатального сепсиса
Сопоставление MCHC и осмолярности плазмы позволяет оценить состояние мембран
клеток, что может иметь прогностическое значение при неонатальном сепсисе.
При гипоэргическом варианте сепсиса в начале процесса лейкоцитоз более 25000 в 1
мкл. с регенеративным сдвигом отмечен в 3 раза реже, чем при гиперэргическом
варианте.
У 22,4% доношенных детей с гипоэргическим вариантом сепсиса исходно выявлена
лейкопения с выраженной нейтропенией, что в 3 раза чаще, чем при варианте Б. При
этом у большинства из них также отмечен регенеративный сдвиг. Для детей данной
группы харак-терно раннее появление токсической зернистости.
41,6% детей при варианте А в начале процесса имели абсолютную лимфопению.
При варианте Б у 72% доношенных детей и у 71,4% недоношенных отмечался
выражен-ный лейкоцитоз. 2/3 детей имели выраженный нейтрофилез с регенеративным
сдвигом, лим-фопения встречалась в 2 раза реже, чем при варианте А. В 3 раза
реже, чем у детей в группе А, выявлена нейтропения. Благоприятными признаками
при данном варианте, на наш взгляд, является более высокая частота лимфоцитоза и
моноцитоза.
Уже в начале процесса при гипоэргическом варианте сепсиса у большинства детей,
не зависимо от срока гестации, выявлена эозинопения менее 100 в 1 мкл., часто
сочетающаяся с ухудшением клинического состояния.
Моноцитоз в первых анализах крови при гипоэргическом варианте встречался в 2
раза реже, чем при гиперэргическом варианте сепсиса.
У детей с вариантом А в 3 раза чаще, чем при варианте Б, встречалась абсолютная
мо-ноцитопения, что, по нашим наблюдениям, является прогностически
неблагоприятным при-знаком.
В 3 раза чаще у детей с гипоэргическим вариантом встречается тромбоцитопения в
на-чале процесса. Ни у одного из детей с вариантом А, независимо от срока
гестации, не отмечен тромбоцитоз. У четверти детей при варианте Б, в начале
процесса, выявлен тромбоцитоз.
В разгар заболевания выраженный лейкоцитоз с нейтрофилезом и регенеративным
сдвигом встречался у детей с обеими вариантами сепсиса, чаще у больных с
гиперэргическим вариантом сепсиса, но абсолютное содержание лейкоцитов и
нейтрофилов при варианте А было значительно выше.
Как и в начале процесса, в разгар, для варианта А, характерна выраженная
лейкопения. Лейкопения для варианта А имеет чувствительность 64-87,4% и является
специфичным при-знаком данного варианта. Более высокая (в 2 раза) частота кризов
лейкопении при варианте А указывает на низкие резервные возможности костного
мозга при гипоэргическом варианте. Об этом же свидетельствуют: а) эозинопения,
б) отсутствие полицитемии в разгар, в) наличие анемии уже в первые сутки жизни
во всех гестационных группах данного варианта (у 35,2% доношенных и у 41,4%
недоношенных со сроком гестации 32-36 недель).
Нейтропения встречается в 7 раз чаще при варианте А. Специфичность признака,
позво-ляющего дифференцировать вырианты -95,6% для доношенных и 83% - для
недоношенных. Но этот признак имеет невысокую чувствительность – 38-41%. Кризы
нейтропении в динами-ке процесса в 4 раза чаще встречаются при гипоэргическом
варианте.
Сдвиг «влево» выявлен при обоих вариантах сепсиса, но характер его был
совершенно различен: при гипоэргическом варианте «левый» сдвиг не является
регенеративным.
Таблица № 7. Гематологические показатели у детей (разгар процесса).
Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант
сепсиса; ♠ - Р <0,05 – между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между
вариантом А сепсиса и пневмонией; ☻- Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.
В стадии разгара у 89,6% доношенных и у 92,0% недоношенных детей группы «А»
от-мечена анэозинофилия (в виде эпизодов от 3-х до 11 раз, а у 21% - на
протяжении всего забо-левания при летальном его исходе), что позволяет считать
этот признак специфичным для ги-поэргического варианта сепсиса. Эозинопения –
высокочувствительный (89,6-92,0%) и спе-цифичный (83,4%) признак варианта А.
Обращает на себя внимание, что эозинофилия не от-мечена ни у одного доношенного
ребенка и зарегистрирована только у 4,6% детей со сроком гестации 32-36 недель с
гипоэргическим вариантом сепсиса в начале процесса, что заставляет предполагать
нарушение дезинтоксикационной функции, выполняемой этими клетками при сепсисе и
усугубление тяжести эндотоксикоза (Тур А.Ф., Шабалов Н.П., 1970).
Обращает на себя внимание, что в первых анализах крови эозинофилия при варианте
Б сепсиса выявлена у 23,4% доношенных и у 20,4% недоношенных детей со сроком
гестации 32-36 недель.
При гиперэргическом варианте сепсиса свыше 80% как доношенных, так и
недоношен-ных детей имели эозинофилию, часто сочетающуюся с улучшением
клинического состояния (уменьшением признаков токсикоза, дыхательной и
сердечно-сосудистой недостаточности и др.). Лишь 16-17% детей группы Б имели
единичный эпизод эозинопении.
Отмеченный нами факт подтверждает наблюдение М.С. Маслова, назвавшего
эозино-филию «красной зарей выздоровления». На высокую частоту эозинофилии при
сепсисе в ста-дию выздоровления обращали внимание и другие исследователи
(Кассирский И.А., 1948; Яновский Д.Н., 1957). Интересно, что именно частая
эозинофилия при сепсисе, а точнее при затяжном течении сепсиса легла в основу,
так называемой аллергической теории сепсиса, вы-двинутой А.В. Мельниковым (1943)
и Н.Д. Стражеско (1947).
Вместе с тем, обращает на себя внимание, быстрое развитие неврологической
симпто-матики у больных с гиперэргическим вариантом сепсиса. Конечно,
неврологическая сим-птоматика при сепсисе имеет сложный генез, но все же, по
аналогии, с патогенезом невро-логических расстройств у больных с
гиперэозинофильными синдромами, нельзя исключить действие эозинофильного
нейротоксина (EDN), выработанного активированными эозино-филами, на клетки ЦНС
при сепсисе.
При гипоэргическом варианте сепсиса лимфопения в разгар процесса отмечена в 2-3
раза чаще, чем у детей с гиперэргическим вариантом.
При гиперэргическом варианте на фоне повышенного или нормального содержания
нейтрофилов у 86,4% детей, абсолютное содержание лимфоцитов значительно
колебалось от эпизодов лимфопении до стойкого лимфоцитоза. При этом лимфоцитоз
выявлен более, чем у 80% детей с вариантом Б.
Таким образом, длительная лимфопения (более 2-х недель)- высокочувствительный
признак (100%), но не имеет высокой специфичности, так как отмечается в виде
эпизодов у 32,