Комбинация препаратов компании Рош – кобиметиниб и Зелбораф® (вемурафениб), исследуемая в настоящее время, оказывает более выраженный терапевтический эффект у больных на поздних стадиях меланомы в сравнении с применением Зелборафа в режиме монотерапи

Компания Рош объявила о положительных результатах исследования III фазы coBRIM. Результаты исследования показали, что больные распространенной меланомой с наличием мутации BRAF V600, ранее не получавшие лечения, при терапии MEK-ингибитором кобиметинибом в комбинации с Зелборафом (вемурафенибом) живут значительно дольше без прогрессирования заболевания или летального исхода (выживаемость без прогрессирования; ВБП) в сравнении с монотерапией Зелборафом.

Применение комбинации двух препаратов вдвое снижает риск прогрессирования заболевания или летального исхода (отношение рисков [HR]=0,51, 95% доверительный интервал [CI] 0,39-0,68; p<0,0001). Медиана ВБП составила 9,9 месяцев при применении комбинации кобиметиниб и Зелбораф в сравнении с 6,2 месяца при применении Зелборафа в режиме монотерапии. Профиль безопасности соответствует наблюдавшемуся ранее в предыдущем исследовании данной комбинации препаратов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися при применении комбинации, были диарея, тошнота, сыпь, повышенная чувствительность к солнечному свету и отклонения лабораторных показателей.

«В данном исследовании мы объединили кобиметиниб и Зелбораф для более выраженного подавления основного сигнального каскада, влияющего на рост злокачественной опухоли, рассчитывая на улучшение клинических результатов, – говорит Сандра Хорнинг, доктор медицины, медицинский директор, глава глобального подразделения компании Рош по разработке лекарственных препаратов. – Результаты исследования coBRIM вдохновляют, так как они подтверждают потенциал данной комбинации препаратов как нового варианта лечения больных распространенной меланомой с наличием мутации BRAF».

Результаты исследования coBRIM явились статистически достоверными по нескольким дополнительным показателям. Медиана ВБП по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) составила 11,3 месяца в группе комбинации препаратов в сравнении с 6,0 месяцев в контрольной группе (HR=0,60, 95% CI 0,45-0,79; p=0,0003). Частота объективного ответа (ЧОО) при применении комбинации препаратов была выше в сравнении с ЧОО в контрольной группе (68% и 45%, соответственно; p<0,0001). В настоящее время данные по общей выживаемости (ОВ) не являются окончательными.

Самые последние результаты исследования coBRIM представил на конгрессе ESMO 2014 в рамках Президентского симпозиума профессор Грант Макартур из австралийского Онкологического центра Питера Маккалума (реферат LBA5_PR, понедельник, 29 сентября 2014 г., 16:00-17:20 по центральноевропейскому летнему времени), эти результаты также включены в официальную программу для СМИ. Кроме того, 29 сентября 2014 исследование было опубликовано в электронной версии журнала New England Journal of Medicine.

Компания Рош представила результаты исследования coBRIM в Европейское агентство по лекарственным средствам, а также планирует до конца года подать заявку на регистрацию в Управление контроля качества лекарственных средств и продуктов питания США (FDA).

Об исследовании coBRIM

CoBRIM является международным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием III фазы по оценке безопасности и эффективности применения режима кобиметиниб 60 мг ежедневно и Зелбораф 960 мг два раза в день, в сравнении с режимом Зелбораф 960 мг два раза в день. В исследовании принимали участие 495 больных неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (определялась с помощью теста cobas® 4800 BRAF Mutation Test), ранее не получавших лечения по поводу распространенного заболевания, которые были рандомизированы для ежедневного получения препарата Зелбораф в течение 28 дневного курса и кобиметиниба или плацебо в дни 1-21 курса лечения. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или отзыва согласия участником.1 Первичной конечной точкой в исследовании является ВБП по оценке исследователя. Вторичные конечные точки включают в себя ВБП по оценке ННК, частота объективного ответа (ЧОО) и общая выживаемость (ОВ), а также длительность ответа и другие показатели безопасности и качества жизни и фармакокинетические параметры.

Общая частота нежелательных явлений 3 степени и выше была более высокой в группе с комбинированным лечением (65% и 59%, соответственно), почти половина из них были связаны с отклонениями лабораторных показателей. К наиболее распространённым нежелательным явлениям (более 20%), наблюдаемая частота которых (любой степени тяжести) при комбинированном лечении была выше в сравнении с монотерапией Зелборафом, относились диарея (57% и 28%), тошнота (39% и 24%), повышенная чувствительность к солнечному свету (28% и 16%), отклонения лабораторных показателей (повышенный уровень аланинаминотрансферазы [24% и 18%], повышенный уровень аспартатаминотрансферазы [22% и 13%], повышенный уровень креатинфосфокиназы [фермент выделяемый мышцами, 30% и 3%]), рвота (21% и 12%). К распространённым нежелательным явлениям, которые в группе комбинации препаратов наблюдались реже, относились потеря волос (14% и 29%), утолщение наружного слоя кожи (10% и 29%) и боль в суставах (33% и 40%). Большинство случаев всех распространённых нежелательных явлений относились к 1 или 2 степени тяжести.

Другие частые нежелательные явления, реже наблюдавшиеся в группе с комбинированным лечением, включали в себя плоскоклеточную карциному кожи (3% и 11%; все степени тяжести) и кератоакантомы (<1% и 8%; все степени тяжести). В группе комбинации препаратов чаще наблюдалась серозная ретинопатия (скопление жидкости под сетчаткой) (20% и <1%), при этом в большинстве случаев данное нежелательное явление относилось к 1 или 2 степени тяжести и было преходящим. Специфические нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения, были сходными в обеих группах, как и общая частота прекращения терапии в связи с нежелательными явлениями (13% и 12%).
О меланоме
По сравнению с другими видами рака кожи, меланома встречается реже, но она более агрессивна и чаще сопряжена со смертельным исходом.2,3 Мутация в гене BRAFV600 встречается примерно в половине случаев меланомы. Если меланома обнаружена на ранней стадии, как правило, заболевание можно излечить но для большинства пациентов на поздних стадиях заболевания прогноз неблагоприятен.3 В настоящее время в мире диагноз меланомы ежегодно ставится более чем 232 000 человек при этом более 70 000 пациентов погибает от меланомы и немеланоцитарных видов рака кожи В последние годы произошёл значительный прогресс в области лечения метастатической меланомы, и у людей с этим заболеванием появилось больше возможностей терапии. Тем не менее, заболевание пока остаётся серьезной проблемой для здравоохранения, так как заболеваемость неуклонно растет на протяжении последних 30 лет.

О комбинации кобиметиниб и Зелбораф

Кобиметиниб был разработан для избирательного блокирования активности белка MEK,10 одного из звеньев цепи белков внутри клетки, которая представляет собой сигнальный путь, участвующий в процессах деления и регулирующий срок существования клетки.11 Кобиметиниб связывается с белком MEK, в то время как Зелбораф связывается с мутантной формой белка BRAF, ещё одним представителем этого сигнального пути, что позволяет прервать аномальное распространение сигнала, запускающего рост опухоли.

О препарате кобиметиниб

Кобиметиниб (GDC-0973, XL518) был изобретён и разрабатывается в сотрудничестве с компанией Exelixis. Кроме комбинации с Зелборафом применение кобиметиниба при меланоме изучается в настоящее время также в сочетании с несколькими препаратами, в том числе воздействующими на иммунную систему при различных видах опухолей, включая немелкоклеточный рак лёгкого и колоректальный рак.

О препарате Зелбораф

Зелбораф стал первым таргетным препаратом, предназначенным для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, наличие которой определяется с помощью прошедшего валидацию теста, например, cobas 4800 BRAF Mutation Test. Зелбораф не может применяться у больных меланомой с «диким» типом BRAF.14 В настоящее время препарат зарегистрирован в более чем 80 странах. Опыт применения препарата накоплен более чем у 11 тысяч пациентов во всём мире. Зелбораф был разработан совместно в рамках лицензии от 2006 года и соглашения о сотрудничестве между компаниями Рош и Plexxikon (в настоящее время входит в группу компаний Daiichi Sankyo).