Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Ревматоидный артрит (РА) —
хроническое воспалительное заболевание суставов, при котором поражается в
первую очередь синовиальная оболочка, а также суставные хрящи и краевые зоны
кости. Для РА характерно неуклонно прогрессирующее, рецидивирующее течение и
резкое снижение качества жизни с ранней инвалидизацией.
Патогенез РА сложен и не до конца изучен: известно, что
провоцирующими факторами в развитии заболевания являются активация и
пролиферация иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов),
выделение циотокинов, факторов роста, а также синтез аутоантител (например,
антицитруллиновых антител) и формирование иммунных комплексов (ревматоидного
фактора).
Для лечения РА используется широкий спектр препаратов,
обладающих симптоматическим эффектом либо влияющих на отдельные звенья
патогенеза заболевания (болезнь-модифицирующая терапия). Раннее начало и
продолжительность базисной терапии относят к благоприятным признакам прогноза
при РА. Рациональное применение этих препаратов на ранних этапах болезни
существенно улучшает непосредственный, отдаленный функциональный и даже
жизненный прогноз, однако во многих случаях их использование не позволяет
контролировать прогрессирование заболевания, развитие угрожающих для жизни
осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.
За последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое
и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это во многом
связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет
начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса
базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых
«биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья
иммунопатогенеза.
До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА
рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т-клеточной
иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую
очередь фактора некроза опухоли-a (ФНО-α), a также интерлейкинов (ИЛ-1 и
ИЛ-6). Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику
ингибиторов ФНО-α, к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью
человеческие (адалимумаб) антитела к ФНО-α.
Однако имеются данные о том, что приблизительно четверть
пациентов с РА не отвечают на терапию ингибиторами ФНО-a. Часть больных чаще
после 5–6 инъекций, а иногда и в более поздние сроки терапии инфликсимабом не
отмечают дальнейшего клинического улучшения (эффект «ускользания»).
Но, как известно, РА весьма гетерогенное с точки зрения
патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО-α является хотя
важнейшим, но далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой
деструкции при РА.
До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие
В-клетки играют вторичную роль при РА, вырабатывая IgM, IgG, IgA ревматоидного
фактора (РФ). Сегодня несомненна роль В-клеток как антигенпрезентирующих
клеток. Дифференцированно захватывая антиген с помощью иммуноглобулина на
клеточной поверхности, В-клетка представляет его Т-лимфоциту. В-клетки,
синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с
иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а
активированные В-клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы (В7
и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток. Обсуждается и
эффекторная роль В-клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая
реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и
лимфотоксин), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное
стимулирующее действие на В-лимфоциты.
Довольно новым методом лечения РА считают применение
анти-B-клеточных препаратов — а именно единственного зарегистрированного на
сегодняшний день препарата этой группы — ритуксимаба. Ритуксимаб представляет
собой генно-инженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к
поверхностным рецепторам В-лимфоцитов — CD20. CD20 — клеточный мембранный
антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В-лимфоцитов, не
экспрессируется на стволовых, «ранних» пре-В и плазматических клетках. Поэтому
удаление CD20 В-лимфоцитов не нарушает В-клеточный иммунный ответ. Полагают,
что действие ритуксимаба заключается в удалении В-лимфоцитов за счет
комбинации нескольких механизмов — комплементзависимая клеточная
цитотоксичность, антителозависимая клеточная цитотоксичность и индукция
апоптоза В-клеток.
Официальное показание для ритуксимаба — это активный РА у
взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном
ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов
фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-a).
Настоящее исследование посвящено применению этого препарата в
рамках создания национального регистра Республики Татарстан.
Материалы и методы
В исследование были включены шесть пациентов, диагноз РА у
которых был подтвержден по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР)
1987 года. Характеристика больных представлена в таблице.
Все пациенты получали базисную терапию РА: метотрексат в дозе
7,5–10 мг в неделю; трое пациентов, кроме того, получали 7,5–10 мг
глюкокортикостероидов в сутки. Все пациенты также получали нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП) в адекватных суточных дозах. Тем не
менее, на фоне проводимой терапии отмечалась стабильно высокая активность
заболевания. Одна пациентка получала инфузии инфликсимаба, которые тоже не
имели эффекта — после седьмой инфузии был отмечен «эффект ускользания». После
отмены инфликсимаба было принято решение назначить ритуксимаб. Все больные на
фоне лечения ритуксимабом продолжали получать базисную терапию метотрексатом.
У всех больных были внесуставные проявления (ревматоидные
узелки — 1, полинейропатия — 2, сухой кератоконьюктивит — 1, похудание и
субфебрилитет — 4, синдром Рейно — у 1 пациента).
Ритуксимаб вводили дважды с интервалом в две недели: по 1000
мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 6 ч.
Лечение проводили по стандартной схеме.
Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного
эффекта проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением
препарата и через 8, 16, 24 и 48 недель после первой инфузии.
Эффективность лечения оценивали по клиническим критериям АКР и
индексу активности болезни DAS 28 (EULAR).
Результаты
Все 6 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии
ритуксимаба и наблюдались в течение 24–48 недель.
Положительный эффект терапии ритуксимабом был отмечен у всех
пациентов. К 8-й неделе лечения наступало достоверное улучшение, достигавшее
максимума к 16-й неделе. Отмечалось уменьшение боли по визуально-аналоговой
шкале (ВАШ, мм), длительности утренней скованности, числа болезненных и
припухших суставов, снижалась потребность в НПВП вплоть до полной отмены (р <
0,05). Двое пациентов полностью прекратили прием глюкокортикостероидов, один
пациент уменьшил дозу до 5 мг в сутки. Выявлено значительное (р < 0,05)
снижение СОЭ и С-реактивного белка. Эффективность терапии по критериям АКР
составила 50% у 3 и 70% у 3 пациентов, по DAS 28 эффект рассматривался как
удовлетворительный — у двух, хороший — у трех больных, у одного пациента
достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия к 16 неделе.
К 24-й неделе у двух пациенток полученный эффект ослаб, что
выражалось в ухудшении клинико-лабораторных показателей. В связи с этим был
проведен повторный курс терапии препаратом — две инфузии с интервалом в 2
недели. К 32-й неделе наблюдения у одной больной выявлено значительное
улучшение клинико-лабораторных данных, вторая пациентка отмечает отсутствие
эффекта после второго курса лечения (период наблюдения составил 4 недели).
Мы не наблюдали нежелательных явлений на фоне терапии
ритуксимабом. Переносимость препарата расценивается как хорошая.
Таким образом, применение ритуксимаба у больных РА, в том
числе с неадекватным ответом на базисные препараты, оказывает выраженный
продолжительный клинико-лабораторный эффект. Подобная терапия позволяет
снизить риск ранней инвалидизации, улучшить качество жизни пациентов и
отдаленный прогноз заболевания.
Литература
-
Насонов Е. Л. Новые направления терапии ревматоидного
артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб)
// Русский медицинский журнал. 2006.
25; 1778–1782.
-
Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита —
взгляд в 21 век. Клин: Медицина. 2005. 6: 8–12.
-
Насонов Е. Л. Лечение ревматоидного артрита: современное
состояние проблемы // РМЖ. 2006. 14 (8); 573–577.
-
Browning J. L. B cell move to centre stage: novel
opportunities for autoimmune disease treatment // Nature Rev. 2006. 5:
564–576.
-
Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to
predict autoimmune rheumatic diseases? // Arthritis Rheum. 2007. 56:
1736–1744.
-
Hansen A., Lipsky P. E., Dorner T. B cell
lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases // Nature
Clin Pracr Rheumatol. 2007; 3: 561.
-
Youinou P., Jamin C., Saraux A. B-cell: a logical target
for treatment of rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2007. 25:
318–328.
-
Edwards J. C. W., Cambridge G., Leandro M. J. B cell
depletion therapy in rheumatic disease // Best Pract Res Clin Rheumatol.
2006.
20: 915–928.