Новый подход к лечению постменопаузального остеопороза с позиций сохранения «живой» костной ткани

Кость— это уникальная живая ткань, обладающая свойством постоянного обновления и регенерации в процессе жизни человека. Появление дисбаланса в процессах костного ремоделирования (резорбции и костеобразования), возникающего в пожилом возрасте или по другим причинам, может вызывать нарушение способности костной ткани к самообновлению, активное снижение костной массы и развитие остеопороза (ОП).

ОП— это системное заболевание скелета, для которого характерно снижение массы и прочности кости и повышение риска возникновения переломов. По оценкам эпидемиологов, в России этим заболеванием страдают в среднем каждая третья женщина и каждый пятый мужчина в возрасте старше 50 лет, что составляет более 10 млн человек. Медико-социальное и экономическое значение ОП определяется высокой частотой и тяжестью его осложнений— переломов, из которых наиболее опасным считается перелом шейки бедра. В нашей стране пациенты с переломом шейки бедра занимают 20% травматологических коек, 31–35% больных погибают в течение первого года после перелома, а 78% выживших в течение длительного времени нуждаются в постороннем уходе, т. е. фактически становятся инвалидами.

Постменопаузальный ОП считается наиболее распространенным типом заболевания, на который проходится около 80% всех случаев диагностируемого ОП. В большинстве случаев ОП развивается бессимптомно и первым его проявлением может стать перелом, возникший при минимальной травме или даже без таковой. Перелом— причина болей, костных деформаций, ограничения объема движений, потребности в постоянном медицинском уходе, психологических и других проблем, приводящих к значительному снижению качества жизни. У 10% пожилых женщин обнаруживаются тяжелые остеопоротические переломы тел позвонков и еще 50% имеют умеренно выраженные компрессионные деформации. Такие пациентки жалуются на постоянные боли в спине, значительное уменьшение роста, сгорбливание, снижение настроения, депрессию и другие психоэмоциональные расстройства. При подтверждении наличия компрессионных переломов тел позвонков на рентгенограмме позвоночника вопрос о назначении терапии женщине в постменопаузе может быть решен даже без проведения костной денситометрии. При отсутствии данных за переломы в анамнезе диагноз и тактика лечения могут быть определены только на основании денситометрического обследования позвоночника и шейки бедра и анализа специфических факторов риска ОП.

Наиболее значимыми параметрами, которые должны оцениваться у женщины в постменопаузе при определении риска ОП и переломов, являются возраст, масса тела, наличие переломов в возрасте старше 50 лет, семейный анамнез ОП и перелома шейки бедра, прием пероральных глюкокортикоидов и других препаратов, ятрогенных в отношении ОП, курение, злоупотребление алкоголем, наличие хронических заболеваний, осложняющихся развитием вторичного ОП. Учитывая повышение предрасположенности к переломам в пожилом возрасте в целом, у женщин старше 65 лет при наличии вышеуказанных факторов риска вопрос о назначении терапии ОП может решаться независимо от показателей минеральной плотности кости (МПК), определенных с помощью костной денситометрии. В более ранние периоды менопаузы рекомендации по лечению могут даваться только после денситометрического обследования.

Современные подходы к лечению ОП предполагают воздействие на костный обмен с позиций «живой» костной ткани, т.е. сохранение нормального баланса в процессах костного ремоделирования, необходимого для поддержания оптимальных количественных и качественных характеристик костной ткани в пожилом возрасте. Единственным препаратом для лечения ОП, оказывающим двойной разнонаправленный эффект на костный метаболизм (стимулирующее действие на костное формирование и уменьшение активности резорбции), является стронция ранелат.

Стронция ранелат (Бивалос)— принципиально новый препарат для терапии постменопаузального ОП. В течение двух последних десятилетий многочисленные экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали уникальную способность стронция ранелата одновременно стимулировать образование и замедлять резорбцию кости, а также показали высокую эффективность препарата в восстановлении костной массы и снижении риска переломов у больных постменопаузальным ОП.

Механизм действия стронция ранелата при ОП

Стронций также, как и кальций, является элементом четвертой группы периодической системы элементов. По физико-химическим свойствам сходен с кальцием, имеет высокое сродство к костной ткани и избирательно накапливается в скелете: 99% стронция, присутствующего в организме, концентрируется в костях. Стронция ранелат содержит два атома стабильного стронция, связанных с органической (ранеловой) кислотой, — такая формула обеспечивает оптимальную биодоступность и переносимость препарата.

Стронция ранелат— единственный препарат, позитивное влияние которого на оба процесса костного ремоделирования как в фундаментальных, так и в клинических исследованиях достоверно доказано. В частности, в экспериментальных работах показано стимулирующее воздействие на процесс костеобразования. В культуре клеток свода черепа новорожденных крыс после 24-часового экспонирования препарата в растворе стронция ранелата наблюдалось усиление репликации преостеобластов в зрелые остеобласты, повышение активности функционирующих остеобластов и достоверное увеличение процесса костеобразования на 30–35%. Также показано увеличение репликации и дифференциации остеобластов костной ткани человека, вероятно, за счет влияния на кальций-чувствительные рецепторы преостеобластов. Имеются данные и о повышении дифференцировки и увеличении продолжительности жизни остеоцитов— клеток, осуществляющих трофическую и структурную функции в костной ткани и, таким образом, влияющих на качество кости.

Одновременно со стимуляцией костеобразования, стронция ранелат уменьшает скорость костной резорбции, замедляя дифференцировку клеток-предшественниц в зрелые остеокласты за счет влияния на систему регулирования костного ремоделирования «RANK-RANKL-остеопротегерин». Стронция ранелат усиливает продукцию остеобластами белка остеопротегерина, который блокирует взаимодействие RANK и RANKL на преостеокластах, тем самым подавляя созревание остеокластов и снижая активность резорбции кости. Выработка остеопротегерина значительно уменьшается с возрастом, в частности, в постменопаузе на фоне дефицита эстрогенов; с этим отчасти связывают усиление костной резорбции и развитие ОП у женщин в постменопаузе. Таким образом, стронция ранелат воздействует на физиологические регуляторные механизмы, не нарушая функционирование и жизнеспособность костных клеток.

Двойное влияние препарата на процессы костного ремоделирования было подтверждено в клинических работах. В исследовании SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention), в которое было рандомизировано 1649 женщин c подтвержденным постменопаузальным ОП, уже через 3 месяца лечения стронция ранелатом отмечено достоверное повышение костно-специфической щелочной фосфатазы (КС-ЩФ), свидетельствующее о стимуляции костеобразования, и параллельное снижение уровня С-телопептида коллагена типа I (СТх)— маркера активности резорбции. Аналогично в исследовании TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis), в которое была включена 5091 женщина в возрасте старше 70 лет, на фоне всего периода терапии стронция ранелатом уровень КС-ЩФ был достоверно выше, а маркера резорбции N-телопептида коллагена типа I (NTх)— ниже, чем у пациенток в группе плацебо. Данные гистоморфометрического анализа биопсийного материала после 5 лет лечения стронция ранелатом достоверно подтверждают его стимулирующий эффект на костеобразование (увеличение остеобластических поверхностей на 38% и повышение скорости минерализации в трабекулярной и кортикальной кости на 8% и 11% соответственно в сравнении с плацебо) и подавляющее влияние на резорбцию (снижение числа эндостальных эрозированных поверхностей, трабекулярных остеокластических поверхностей и общего количества остеокластов).

Таким образом, стронция ранелат обладает уникальным свойством двойного разнонаправленного влияния на процессы костного ремоделирования, в отличие от препаратов других фармакологических групп, что немаловажно с позиций физиологического воздействия на «живую» костную ткань при лечении ОП. Улучшая баланс между резорбцией и костеобразованием, стронция ранелат повышает степень минерализации кости и увеличивает толщину участков минерализации в новой костной ткани. Вновь образованная кость характеризуется высоким качеством— по данным биопсий, проводимых в рамках различных клинических исследований, на фоне терапии стронция ранелатом в костной ткани не было выявлено признаков остеомаляции или дефектов минерализации, в частности, не обнаружено признаков увеличения толщины остеоида, гиперминерализации или задержки первичной минерализации.

Клиническая эффективность стронция ранелата при постменопаузальном ОП

Лечение постменопаузального ОП направлено на снижение риска развития переломов костей, повышение МПК и прочности костной ткани. Кроме того, важной целью медикаментозной терапии является уменьшение болевого синдрома в спине, расширение двигательной активности и улучшение качества жизни пациентов. Главным критерием эффективности любого препарата, применяемого при лечении ОП, является снижение риска возникновения новых переломов, доказанное в ходе проведения двойных слепых контролируемых исследований при длительности терапии не менее 3 лет. Клиническая эффективность и безопасность стронция ранелата была убедительно продемонстрирована в нескольких широкомасштабных клинических испытаниях, проводившихся в 75 клинических центрах 12 стран мира, с участием 9196 женщин в постменопаузе, лечившихся стронция ранелатом до 8 лет включительно.

Стронция ранелат показал хорошие данные по профилактике переломов любых локализаций. В исследовании SOTI у пациенток с постменопаузальным ОП достоверное уменьшение вероятности возникновения переломов позвонков уже через 1 год приема препарата составило 49% (р<0,001), а через 3 года— 41% (р<0,001) (рис. 1).

Другое крупное исследование— TROPOS подтвердило эффективность стронция ранелата в профилактике переломов тел позвонков, а также продемонстрировало его эффективность в снижении риска периферических переломов у женщин в постменопаузе. В частности, через 3 года было обнаружено достоверное по сравнению с плацебо снижение риска всех непозвоночных переломов на 16%, а в группе пациенток с высоким риском перелома шейки бедра (МПК шейки бедра по Т-критерию ≤–3,0)— уменьшение числа больных, у которых возник перелом этой локализации, на 36% (р<0,05) (рис.2).

К стронция ранелату не развивается резистентность, и его антипереломная эффективность не ослабевает даже при длительной терапии— до 5–8 лет. Анализ результатов продолжительного лечения стронция ранелатом женщин, страдающих постменопаузальным ОП, показал, что через 5 лет риск развития позвоночных переломов достоверно снижается на 24% (р<0,001), непозвоночных переломов— на 15% (р=0,03), а перелома шейки бедра у пациенток в возрасте 74 лет и старше— на 43% (р=0,036). При наблюдении пациенток, принимавших стронция ранелат до 8 лет, отмечена стабильно высокая приверженность терапии (87,9%) и сохранение антипереломной активности. Важно, что эффективность стронция ранелата не зависит от степени тяжести ОП, наличия в анамнезе переломов позвонков, массы тела, соотношения факторов риска и исходной активности костного ремоделирования. В последних Европейских клинических рекомендациях по диагностике и лечению постменопаузального ОП (2008 г.) стронция ранелат представлен как один из препаратов с самой широкой и доказанной эффективностью по снижению риска переломов различных локализаций.

Стронция ранелат способствует выраженному приросту МПК как в осевом, так и в периферическом скелете. Достоверное повышение МПК по сравнению с плацебо наблюдается уже через 6 месяцев лечения, а через 3 года повышение минеральной насыщенности костной ткани составляет 14,4% в поясничных позвонках, 8,3% в шейке бедра и 9,8% в бедре в целом по сравнению с плацебо (p<0,001) (рис. 2)]. В среднем, при лечении стронция ранелатом можно ожидать ежегодный прирост МПК в позвоночнике на 4%, в шейке бедра— на 2%. При этом отмечена четкая корреляция между увеличением МПК при лечении стронция ранелатом и его эффективностью в предотвращении переломов. Так, на каждый 1% увеличения МПК шейки бедра риск возникновения нового перелома позвонков в течение 3 лет снижается на 3%. Таким образом, увеличение МПК на фоне терапии стронция ранелатом может служить маркером клинической эффективности лечения.

Улучшение субъективного самочувствия и качества жизни больных— одна из важнейших целей терапии ОП. Стронция ранелат— первый препарат, влияние которого на все аспекты качества жизни пациенток с ОП исследовалось целенаправленно. Препарат достоверно снижает риск развития клинических переломов позвонков, сопровождающихся патологической симптоматикой (болями в спине, уменьшением роста, ограничением двигательной активности) через год лечения на 52% (р=0,003), через 3 года— на 38% (р<0,001). На фоне терапии уменьшается число больных, испытывающих боли в спине (через 12 месяцев— на 29%, р=0,03, через 3 года— на 32%, р = 0,006), а также количество пациенток с уменьшением роста. В целом препарат позитивно влияет как на физические, так и на психоэмоциональные аспекты качества жизни, значительно улучшая общее самочувствие лечившихся пациентов ОП по сравнению группой плацебо (р<0,05).

Опыт применения Бивалоса (стронция ранелата) в России

Стронция ранелат зарегистрирован в Российской Федерации в 2005 г. под коммерческим названием «Бивалос». Широкое назначение Бивалоса в отечественной клинической практике в течение 3 лет подтвердило высокую эффективность, хорошую переносимость и удобство применения препарата у женщин, страдающих постменопаузальным ОП.

В российском многоцентровом годичном исследовании изучалась эффективность Бивалоса у 60 женщин в периоде постменопаузы с подтвержденным системным ОП. Результаты работы убедительно продемонстрировали позитивное влияние препарата на прирост МПК в различных участках скелета: в среднем на 4,7% в позвоночнике (p<0,000001), на 2,0% в шейке бедра (p<0,0001) и на 3,1% в проксимальном отделе бедра в целом (p<0,000001). Также были получены данные, соотносимые с результатами международных исследований, о достоверном разнонаправленном изменении уровня маркеров костеобразования (КС-ЩФ) и резорбции (СТх) и улучшении качества жизни больных. Более 70% врачей и пациентов оценили терапию Бивалосом как хорошую и более 90%— высоко оценили переносимость препарата.

Быстрое наступление клинической эффективности и улучшение общего самочувствия пациентов при назначении терапии ОП— важный фактор для мотивации больных ОП на долгосрочное лечение. Опыт применения Бивалоса в МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского с включением 40 женщин с установленным постменопаузальным ОП показал, что значимое повышение МПК можно ожидать уже через 6 месяцев после начала лечения: в среднем на 4,4% в позвоночнике (p<0,001) и на 2,4% в шейке бедра (p<0,05). Бивалос способствует снижению уровня СТх и повышению концентрации остеокальцина в течение первых месяцев лечения, что подтверждает данные о двойном механизме действия препарата на костное ремоделирование. При анкетировании пациенток с помощью вопросника QUALEFFO-41, уже через 3 месяца женщины отметили достоверное уменьшение болей в спине (p<0,001), подвижности (p=0,01) и суммарного показателя качества жизни (p<0,05), а через 6 месяцев— указали расширение социальной активности (p<0,05) и повышение общей оценки собственного здоровья (p<0,05).

Таким образом, опыт применения Бивалоса в России подтвердил высокую эффективность препарата по воздействию на костную массу, влиянию на процессы костного метаболизма и качество жизни больных. Удобство применения в сочетании с высокой эффективностью обеспечивают высокую приверженность лечению при долгосрочной терапии постменопаузального ОП. С позиций фармакоэкономики, стронция ранелат характеризуется выгодным соотношением «эффективность/стоимость» в странах Европы, поэтому клинико-экономическую целесообразность применения Бивалоса для лечения женщин с постменопаузальным ОП в России можно считать вполне обоснованной.

Рекомендации по приему стронция ранелата

Препарат не имеет значимых противопоказаний к назначению и характеризуется хорошей переносимостью. В исследованиях SOTI и TROPOS за 3 года наблюдения не было отмечено достоверной разницы в частоте побочных реакций между группами больных, принимавших стронция ранелат и плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме стронция ранелата являются тошнота (6,6% против 4,3% в группе плацебо), диарея (6,1% против 3,6% соответственно) и головная боль (3,0 против 2,4% соответственно). Указанные побочные эффекты, как правило, не требуют прекращения терапии и самостоятельно проходят в течение первых 3 месяцев. Имеются данные, что в редких случаях могут наблюдаться венозные тромбозы и тромбоэмболии— 0,9% против 0,6% в группе плацебо, однако вероятность развития тромбозов при лечении стронция ранелатом не превышает средние популяционные данные (у женщин в возрасте 70–79 лет он составляет 0,82%, а в целом в популяции после 75 лет— 1,2%). Препарат не повышает риск развития серьезных осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (язвы, эрозивного гастрита и эзофагита и др.). Из-за отсутствия опыта применения препарат не следует назначать женщинам детородного возраста и пациенткам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин.

Рекомендуемая схема приема стронция ранелата— ежедневно в дозировке 2 г (1 саше) через 2 часа после ужина. Стронция ранелат можно сочетать (но не принимать одномоментно) с препаратами кальция (1000 мг/сут) и витамина D (400–800 МЕ/сут). У пожилых женщин и больных с умеренным нарушением функции печени и почек коррекции дозы не требуется.

Заключение

С современных позиций лечения постменопаузального ОП, стронция ранелат (Бивалос)— инновационный лекарственный препарат, физиологически регулирующий функцию клеток костной ткани и активность процессов костного ремоделирования— резорбции и костеобразования. Сохраняя свойства «живой костной ткани», у больных постменопаузальным ОП Бивалос достоверно снижает риск развития позвоночных и периферических переломов, включая перелом шейки бедра, значительно повышает МПК и увеличивает прочность кости. Препарат демонстрирует хорошую эффективность, переносимость и удобство применения даже при длительных сроках лечения— 8 лет и более.

В настоящее время стронция ранелат позиционируется как препарат первой линии лечения постменопаузального ОП в странах Евросоюза и Восточной Европы, Австралии, Гонконге, Сингапуре и др. Стронция ранелат включен в Американские, Европейские и Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению остеопороза.