Комбинированные бронходилататоры в лечении пациентов с ХОБЛ

Сергей Львович
Старший научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризуемое частично необратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами [1].

ХОБЛ является важной проблемой здравоохранения. Занимая в настоящее время четвертое место среди причин хронической заболеваемости и смертности в мире, по данным исследования, проведенного Всемирной организацией здравоохранения и Всемирным Банком, к 2020 г. ХОБЛ будет занимать пятое место среди общей заболеваемости в мире [1].

Диагноз ХОБЛ должен быть заподозрен у всех пациентов с наличием кашля, продукции мокроты, одышки, воздействием факторов риска в анамнезе. Диагноз подтверждается с помощью спирометрических методов. Величина постбронходилатационного объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 80% от должных величин в сочетании с отношением ОФВ1/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) менее 70% подтверждает наличие частично необратимых обструктивных изменений.

При недоступности спирометрии диагноз ХОБЛ устанавливается всеми доступными методами, включая клинические признаки, такие как затрудненное дыхание (одышка) и увеличение времени форсированного выдоха. Снижение пиковой скорости выдоха характерно для ХОБЛ, но имеет низкую специфичность, поскольку может быть вызвано другими заболеваниями легких или неправильным выполнением процедуры. Для улучшения диагностики ХОБЛ должны предприниматься все меры по обеспечению стандартизированной спирометрии. Хронический кашель и продукция мокроты часто на много лет предшествуют развитию ограничения воздушного потока, хотя не у всех пациентов с продуктивным кашлем развивается ХОБЛ [1].

В настоящее время стало очевидным, что исследования, посвященные диагностике, распространенности, естественному течению, лечению и профилактике болезней, основанные на эпидемиологических методах (клиническая эпидемиология), дают ценнейшую информацию для принятия клинических решений. Публикации результатов рандомизированных клинических испытаний, исследований “случай–контроль”, метаанализов составляют существенную долю статей в наиболее влиятельных медицинских журналах во всем мире. Эти исследования дополняют традиционную фундаментальную науку, изучающую патогенез болезней [2].

Термин “медицина, основанная на доказательствах” (evidence based medicine) был введен для обозначения медицинской практики, основанной на данных хорошо организованных клинических исследований. Задача врача – найти эти данные, всесторонне оценить их и применить к своему пациенту, рекомендуя методы лечения, которые действительно приносят пользу, а не вред [2].

Существует четыре основных уровня достоверности проводимых клинических исследований.

Уровень A – рандомизированные контролируемые исследования на большом объеме данных. Представляют собой убедительные данные по популяции, для которой разработаны рекомендации. Высокий уровень достоверности.

Уровень B – рандомизированные контролируемые исследования на ограниченном объеме данных. Представляют собой ретроспективный или межгрупповой анализ либо метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Средний уровень достоверности.

Уровень C – нерандомизированные исследования в виде клинических наблюдений. Экстраполяции результатов неконтролируемых или нерандомизированных исследований либо клинических наблюдений. Низкий уровень достоверности.

Уровень D – соглашения экспертов. Используется только в случаях, где имеются достаточно убедительные рекомендации, но недостаточно литературных данных для отнесения к любой другой категории. Уровень достоверности определить невозможно.

В докладе рабочей группы “Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика ХОБЛ” изложены наиболее достоверные современные концепции патогенеза ХОБЛ и доказательства эффективности наиболее распространенных методов лечения и профилактики [1].

В основных положениях по тактике ведения пациентов ХОБЛ в стабильном состоянии, в частности, указано, что центральным звеном терапии являются бронхолитические средства, назначаемые по потребности или регулярно, для профилактики или уменьшения симптоматики (А). Основными бронхолитическими средствами являются бета2-агонисты, антихолинергические средства, теофиллин и их комбинации (А).

Очевидный бронходилатационный эффект можно ожидать при воздействии на два основных типа рецепторов: М-холинорецепторы и бета2-адренорецепторы (табл. 1).

Наиболее распространенные бронходилататоры, используемые в лечении ХОБЛ, приведены в табл. 2 [3–11]. Выбор препарата зависит от его доступности и ответа пациента на препарат. Показано, что все категории бронхолитиков повышают толерантность к физической нагрузке даже при отсутствии изменений ОФВ1 [9–11].

Регулярное лечение бронхолитиками короткого действия дешевле, но менее удобно, чем лечение препаратами пролонгированного действия. Пролонгированный бета2-агонист сальметерол (по 50 мкг дважды в день) улучшает состояние больных (В) [11].

Аналогичные данные по бета2-агонистам короткого действия отсутствуют. Использование ингаляционного ипратропиума бромида (антихолинергического средства) 4 раза в день также улучшает общее состояние больных (В) [13].

Теофиллин эффективен при ХОБЛ, однако в связи с его потенциальной токсичностью более предпочтительны ингаляционные бронходи_ лататоры. Все исследования, показавшие эффективность теофиллина при ХОБЛ, выполнены с использованием препаратов пролонгированного действия [14].

Комбинированные препараты с различным механизмом и продолжительностью действия могут повышать степень бронходилатации с меньшим количеством побочных эффектов [15].

Комбинация бета2-агониста короткого действия и антихолинергического препарата (ипратропиума бромид) при стабильной ХОБЛ приводит к более продолжительному увеличению ОФВ1, чем при использовании каждого препарата в отдельности, и не вызывает признаков тахифилаксии в течение 90 и более дней лечения (А).

К таким препаратам относится Беродуал, содержащий в одной ингаляционной дозе ипратропиума бромида 20 мкг и фенотерола гидробромида 50 мкг. Дозированный аэрозоль также содержит пропеллент (фреон) и наполнитель сорбитантриолеат (спан 85), использование которых считается нежелательным (С). Раствор для ингаляций через небулайзер не содержит наполнителей и поэтому считается более предпочтительным. С июня 2002 г. на российский рынок поступит бесфреоновый аэрозоль Беродуал Н. Рациональное сочетание компонентов обеспечивает Беродуалу:

• более мощный бронхолитический эффект, чем при раздельном использовании компонентов (А), рисунок;

• более длительный бронхолитический эффект, чем у каждого из компонентов (А), рисунок;

• минимальный риск побочных эффектов за счет низкой дозы бета2-агониста (В);

• расширенный спектр показаний, включающий бронхиальную астму, хронический обструктивный бронхит

• и их сочетание у одного больного (С);

• удобство для больных и экономичность лечения по сравнению с использованием двух раздельных аэрозолей (С).

Таблица 1. Свойства бета2-адренорецепторов и М-холинорецепторов бронхов

Таблица 2. Наиболее распространенные бронходилататоры

Комбинация бета2-агониста, антихолинергического средства и/или теофиллина может обеспечивать дополнительное улучшение легочной функции и общего состояния. Повышение числа препаратов, как правило, увеличивает стоимость лечения, и эквивалентная эффективность может наблюдаться при увеличении дозы одного бронходилататора, когда побочные эффекты не являются лимитирующим фактором. Детальная оценка этого подхода не завершена [16–18].

Интерес представляет рандомизированное двойное слепое контролируемое параллельное мультицентровое 3-месячное исследование [3].

У 1067 стабильных пациентов с ХОБЛ сравнивалось действие комбинированных бронходилататоров и их комбинации при изолированном приеме. Исследование показало значительно большую эффективность комбинированных бронходилататоров по сравнению с таковой у компонентов (В).

Не менее интересно рандомизированное контролируемое параллельное исследование, проведенное группой по изучению комбинированных бронходилататоров [13, 14] у 652 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ. Исследование убедительно показало очевидное преимущество комбинации препаратов над их изолированным применением и отсутствие побочных эффектов (В).

Повышение дозы бета2-агониста или антихолинергического средства, особенно при лечении с помощью небулайзера, обеспечивает субъективное улучшение при эпизодах обострения ХОБЛ (В) [19–21]. Некоторым пациентам необходимо регулярное лечение высокими дозами бронходилататоров через небулайзер, особенно если они отмечали субъективное улучшение от такого лечения при обострении, однако доказательств целесообразности этого подхода недостаточно. Уточнить необходимость в небулайзерной терапии можно, проводя пикфлоуметрию на протяжении 2 нед лечения: продолжение небулайзерной терапии целесообразно при значительном улучшении показателей. В целом, небулайзерная терапия в стабильном состоянии не показана, за исключением случаев значительно большей эффективности по сравнению с традиционной терапией.

Необходимым компонентом домашней терапии ХОБЛ считается соблюдение дозировки и кратности приема ингаляционных препаратов. Бесспорным считается тот факт, что при необходимости одновременного приема нескольких лекарственных препаратов исполнение врачебных предписаний ухудшается. Комбинация лекарственных препаратов в одном ингаляторе является не только разумной, но и предпочтительной. С одной стороны, многие препараты обладают аддитивным эффектом, что позволяет уменьшить требуемую дозировку, а значит, избежать возникновения нежелательных эффектов при сохранении силы основного действия (В) [13, 14]. С другой стороны, удобство применения таких форм лекарственных препаратов в несколько раз превосходит комфортность использования “одиночных” ингаляторов, что повышает комплайнс пациента к проводимой терапии, позволяет достичь стойкого положительного эффекта.

Для проведения терапии предпочтительно применение ингаляционных бета2-агонистов короткого действия (А). При отсутствии быстрой положительной динамики рекомендовано дополнение терапии антихолинергическими препаратами, несмотря на противоречивые мнения об их эффективности при обострении ХОБЛ.

Несмотря на широкое применение аминофиллина в клиниках, большинство исследований продемонстрировало, что аминофиллин обладает недостаточным положительным влиянием на функцию дыхания и часто вызывает нарушения газообмена и усиление гипоксемии. При тяжелых обострениях показано пероральное или внутривенное введение метилксантинов при тщательном контроле сывороточной концентрации во избежание побочных эффектов [6, 8, 21].

Бронхолитические средства являются основой симптоматического лечения ХОБЛ и могут назначаться как по потребности, для уменьшения выраженности симптоматики в стабильном состоянии и при ухудшении, так и регулярно, в превентивных целях и для уменьшения выраженности симптомов (А). Именно поэтому создание новых и умелое использование существующих комбинированных бронхолитических препаратов значительно расширяют возможности их применения, облегчают “бремя болезни” для пациента, позволяют существенно уменьшить финансовые затраты на лечение, особенно у пациентов с тяжелой ХОБЛ и у имеющих сопутствующую патологию.

1. Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких: Доклад рабочей группы Национального института сердца, легких и крови и Всемирной организации здравоохранения. Краткое изложение. М., 2001. NIH Publication № 2701.

2. Флетчер Р. и др. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. М., 1998.

3. Dorinsky P.M. et al. // Chest. 1999. V. 115. P. 966.

4. Vathenen A.S. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1988. V. 138. P. 850.

5. Gross N.J. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1989. V. 139. P. 1188.

6. Chrystyn H. et al. // BMJ. 1988. V. 297. P. 1506.

7. Higgins B.G. et al. // Eur. Respir. J. 1991. V. 4. P. 415.

8. Jenkins S.C. et al. // Chest. 1987. V. 91. P. 804.

9. Ikeda A. et al. // Thorax. 1996. V. 51. P. 48.

10. Guyatt G.H. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1987. V. 135. P. 1069.

11. Jones P.W. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. P. 1283.

12. Mahler D.A. et al. // Chest. 1999. V. 115. P. 957.

13. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group // Chest. 1994. V. 105. P. 1411.

14. COMBIVENT Inhalation Solution Study Group // Chest. 1997. V. 112. P. 1514.

15. Gross N. et al. // Respiration. 1998. V. 65. P. 354.

16. Ulrik C.S. // Thorax. 1995. V. 50. P. 750.

17. Taylor D.R. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1985. V. 131. P. 747.

18. Noord J.A. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 15. P. 878.

19. Murciano D. et al. // N. Engl. J. Med. 1989. V. 320. P. 1521.

20. O’Driscoll B.R. et al. // Respir. Med. 1992. V. 86. P. 317.

21. Tashkin D.P. et al. // Amer. J. Med. 1996. V. 100. P. 62.