Применение макролидов при внебольничных инфекциях

При выборе антибиотика решающее значение имеют знания об антимикробном спектре препаратов и предположение о потенциальных возбудителях при той или иной нозологии. В отличие от нозокомиальных, при внебольничных инфекциях их этиологию и резистентность можно прогнозировать. Данное обстоятельство позволяет разрабатывать схемы и подходы к назначению антимикробного препарата при внебольничных инфекциях. В настоящее время по частоте назначения при внебольничных инфекциях лидируют макролидные антибиотики.

Внебольничная пневмония

Внебольничная пневмония (ВП)– одно из самых наиболее распространенных заболеваний. Согласно расчетным данным ежегодно в России пневмонию переносят более 1,5 млн взрослого населения [8]. ВП характеризуется серьезным прогнозом: летальность среди амбулаторных больных составляет 1–3%, среди госпитальных— 15–30% [12]. Согласно рекомендациям Американского торокального общества (ATS, 2001, 2007) терапия больных с ВП выстраивается в зависимости от ряда факторов [13]. Последние рекомендации ATS, опубликованные в 2007 году, построены на принципах доказательной медицины. В них подчеркивается необходимость адаптировать международные консенсусы для каждого региона в соответствии с локальной эпидемиологической ситуацией. Результаты многоцентровых проспективных исследований антибиотикорезистентности S.pneumoniaе в России (ПеГАС I и ПеГАС II) позволяют с уверенностью говорить о высокой активности макролидов в нашей стране [1]. В исследованиях ПеГАС I и ПеГАС II изучались 1704 штамма, полученные в период с 1999 по 2005 гг. В 1999–2003 гг. резистентными к азитромицину были 8,2% штаммов пневмококка, к кларитромицину— 8%. В 2004–2005 гг. показатели резистентности составили 6,4% для обоих препаратов. В практических рекомендациях Российского респираторного общества по эмпирической терапии ВП макролиды являются препаратами выбора у амбулаторных больных в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии и не получавших антибиотиков в последние три месяца [23]. Больным с сопутствующими заболеваниями (включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет, почечную и сердечную недостаточность, злокачественные новообразования) можно назначать комбинацию макролидов с бета-лактамными антибиотиками [24]. Сегодня в качестве оптимального макролида следует рассматривать либо азитромицин, либо кларитромицин. Азитромицин охватывает и атипичные, и внутриклеточные респираторные патогены. Поэтому азитромицин как препарат выбора при ВП проявляет активность в отношении основных респираторных микроорганизмов, создает достаточные концентрации в бронхиальном секрете, обладает низкой токсичностью, имеет удобный режим дозирования (1 раз в сутки), обладает доказанной клинической эффективностью.

Обострение хронического бронхита

Среди бактериальных возбудителей обострений хронического бронхита лидируют S.pneumoniaе, H.influenzaе и M.catarrhalis. Азитромицин характеризуется более выраженным по сравнению с другими макролидами антигемофильным действием. Минимальная подавляющая концентрация (МПК90) азитромицина в отношении гемофильной палочки составляет 2 мкг/мл. МПК90 эритромицина— 8 мкг/мл, кларитромицина— 16 мкг/мл [4]. Как показывают исследования in vitro, макролиды оказывают благоприятное влияние на клиренс назального и бронхиального секрета, повышая эластичность и снижая его вязкость [7]. В субингибирующих концентрациях макролиды способны уменьшать степень колонизации в слизистых воздухоносных путях P.aeruginosa и P.mirabilis. Этот фактор необходимо учитывать у больных с ХОБЛ и бронхоэктазами [15]. Показанием для назначения антибактериальной терапии при обострении хронического бронхита являются следующие критерии: увеличение количества отделяемой гнойной мокроты и/или появление гнойной мокроты и уменьшение одышки. В амбулаторной практике это может быть бета-лактамный антибиотик, но спектр активности их не распространяется на внутриклеточные возбудители. Поэтому предпочтительны макролиды (азитромицин или кларитромицин) или бета-лактамы. Острый бронхит чаще всего вызывают вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы. Такие бронхиты лечат симптоматически. Возбудителями острых бронхитов могут быть микоплазма, хламидия, пневмококк, гемофильная палочка, моракселла. У практически здоровых людей с данной инфекцией приема антибиотиков не требуется. Однако пожилым, ослабленным пациентам с хроническими заболеваниями, курящим может потребоваться антибактериальная терапия. С учетом спектра наиболее активной флоры макролиды являются препаратами выбора, так как обладают достаточно высокой активностью против перечисленных возбудителей и хорошей переносимостью. При назначении макролидов предпочтение следует отдавать азитромицину, который отлично подавляет гемофильную палочку и моракселлу [2].

Тонзиллофарингит

Препаратами выбора при лечении стрептококкового тонзиллофарингита считают бета-лактамные антибиотики (амоксициллин), а альтернативными— макролиды. До настоящего времени не удалось показать статистически значимых различий по эффективности между макролидами и пенициллином, а также между различными макролидами. Хотя преимуществами по антибактериальной активности обладают азитромицин и кларитромицин [10]. При равной клинической эффективности макролиды показали улучшенную переносимость по сравнению с феноксиметилпенициллином, обеспечивая более высокую комплаентность [6].

Острый гайморит

Заболевание может быть инфекционным и неинфекционным. Среди причин бактериального гайморита наиболее частыми являются S.pneumoniaе (от 20% до 41% случаев), H.influenzае (от 6 до 50%), анаэробные бактерии (от 1 до 9%) и M.catarrhalis (от 2 до 4%) [9]. Если подтверждено наличие резистентных к пенициллину штаммов H.influenzае и M.catarrhalis, следует назначать комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, цефалоспорины второго или третьего поколений или новые макролиды (азитромицин, кларитромицин) [3]. Эти препараты также рекомендуются пациентам, у которых амоксициллин не эффективен через 48–72 часа после его назначения [3].

Макролиды при муковисцидозе

Основой лечения муковисцидоза является борьба с бронхолегочными инфекциями. Лечение и профилактика рецидивирующего инфекционного бронхита представляет собой трудную задачу, учитывая устойчивость бактерий, растущих в биопленках, и селекцию резистентных штаммов на фоне массивного применения антибиотиков. В результате антибактериальная терапия обычно не приводит к эрадикации микроорганизмов, хотя и обеспечивает временное улучшение состояния и увеличение продолжительности жизни [18]. Перспективным подходом к лечению муковисцидоза считают длительное ежедневное применение макролидных антибиотиков. Длительная терапия азитромицином в плацебо-контролируемом исследовании оказывала благоприятное влияние на функцию легких у больных муковисцидозом [22]. Эффект этого препарата нельзя объяснить его бактериологической активностью; по-видимому, он связан с дополнительными свойствами азитромицина, в частности, противовоспалительным действием или влиянием на продукцию различных белков клетками P. aeruginosa и образованием биопленки, окружающей бактерии [16]. Эффект азитромицина был сопоставим с таковым рекомбинантной ДНКазы, причем по стоимости последняя значительно превосходит макролидный антибиотик [17].

Неантимикробная активность макролидов

Гипотетическими неантимикробными механизмами действия макролидов считаются модуляция функции лимфоцитов в бронхах, изменение характера бронхиального секрета и снижение воспалительных изменений в бронхах благодаря изменению функции полиморфноядерных лейкоцитов в легких [5]. Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов различных типов и поддерживают их функции, что описано для азитромицина, джозамицина, кларитромицина [25]. Азитромицин является наиболее изученным с точки зрения иммуномодуляции и противовоспалительного эффекта антибиотиком, клиническая значимость иммуномодулирующих свойств продемонстрирована уже в клинических условиях.

Азитромицини бронхиальная астма (БА)

В последние годы проведены исследования, результаты которых выявили значение «пневмотропной» микрофлоры в развитии БА [14]. По данным различных авторов, от 5 до 30% всех обострений БА связано с острой инфекцией, вызванной «атипичными» возбудителями— С. рneumoniaе и M.pneumoniaе [21]. В целом из 18 контролируемых эпидемиологических исследований (случай-контроль; более 4000 наблюдений), проведенных с января 1984 по март 1999 г., в 15 продемонстрирована значимая корреляция между хламидийной инфекцией и БА [19]. Антибактериальная терапия не является общепринятым подходом к лечению БА. С учетом полученных данных можно предположить, что терапия активными в отношении С. pneumoniaе антибактериальными препаратами (в частности, макролидами) может уменьшить количество и выраженность симптомов БА. Подобным примером может служить исследование по оценке влияния терапии азитромицином на качество жизни, симптомы БА, применение бета2-агонистов короткого действия у больных со стабильным течением персистирующей БА. Максимальный эффект при этом достигался к исходу 3-го месяца от начала лечения и удерживался весь последующий четырехмесячный период наблюдения [20]. Можно было бы предположить, что оптимизация симптоматического и функционального контроля БА при длительном приеме азитромицина достигается за счет не только антибактериального, но и противовоспалительного действия. Однако часть исследователей не выявили существенного симптоматического улучшения на фоне длительного приема азитромицина у больных БА без серологических признаков хронической С. рneumoniaе-инфекции. Отчетливый эффект от приема азитромицина отмечали только в группе больных БА с доказанной хламидийной инфекцией [11].

Литература

1. Авдеев С. Н. Роль макролидов в терапии внебольничной пневмонии. ХVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 2006, с. 4–6.
2. Белобородов В. Б. Роль азитромицина в лечении острых инфекций нижних дыхательных путей// Русский медицинский журнал. 2006. Том 14, № 7 (259), с. 532–535.
3. Дейкс М., Перри бК. Кларитромицин пролонгированного действия. Обзор по применению препарата в лечении инфекций дыхательных путей// Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 17 (269), с. 1264–1279.
4. ЗахарьеваН. В., Карпов О. И. Применение макролидов при внебольничных респираторных инфекциях// Русский медицинский журнал. 2007, т. 15, № 18 (299), с. 1306–1308.
5. Карпов О. И. Макролиды: новая парадигма: фармакодинамика/иммуномодуляция// Клиническая фармакология и терапия. 2005, 14 (5); 20–23.
6. Насонова В. А., Белов Б. С., Страчунский Л. С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита// Русский медицинский журнал. 2000. Т. 2. № 2, с. 7.
7. Ноников В. Е. Антибиотики— макролиды в пульмонологической практике// Атмосфера: пульмонология и аллергология. 2004; № 2 (13), с. 24–26.
8. Новиков В. С. Внебольничные пневмонии. Консилиум. 2000, т. 2, № 10, с. 396–400.
9. Пальчун В. Т. Лечение синуситов// Справочник поликлинического врача. 2004, № 1, с. 31–33.
10. Пискунов Г. З., Анготоева И. В. Острый тонзиллофарингит// Лечащий врач. 2007, № 2, с. 70–73.
11. Синопальников А. И., Белоцерковская. Применение азитромицина у пациентов с бронхиальной астмой и серологическими признаками. Chlamydophila Pneumoniae-инфекции// Фарматека. 2007, № 12 (46), с.59–65.
12. Чучалин А. Г. Пневмония— актуальная проблема внутренней медицины». XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 2006, с. 3.
13. Bartlett J. G., Doruell S. F., Mandell L. A., File T. M., Musher D. M., Fine M. J. Practice quidelines for the management of community acquired pneumonia in acblts// Clin Infect Dis. 2000; 31:347–382.
14. Biscone G. L., Corne J., Chauhan A. J. et al. Increased frequency of detection of Chlamydophila pneumonia in asthma// Eur Respir J. 2004;24;745–749.
15. Bartlett J. Management of Respiratory Tract Infections. Lippincott & Wilkius, 2001, p.277.
16. Equi A., Balfour-Lynu I., Bush A., Rosenthal M. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomized, placebo-contolled crossover trial// Lancet. 2002, 360, 978–984.
17. Fuchs H., Borowitz D., Christiansen D. et al. Effect of aerolized recombinant human dnase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis: the pulmozyme study group// N. Engl. J. Med. 1994, 331, 637–642.
18. Gaylor A., Relly J. Therapy with macrolides in patients with cystic fibrosis// Pharmacotherapy. 2002, 22 (2), 227–239.
19. Hahn D. L. Chlamydia pneumoniae asthma and COPD: what is the evidence?// Ann Allergy Asthma Immunol. 1999; 83:271–288.
20. Hahn D. L., Plane M. B., Mahdi O. S. et all. Secondary Outcomes of a Pilot Randomized Trial of Azithromycin Treatment for Asthma// Plos Clin Trials. 2006; 1; 11.
21. Isaacs D., Joshi P. Respiratory infection and asthma// Med. J. Aust. 2002; 177 (Suppl.):550–551.
22. Jaffe A., FrancisJ., Rosenthal M., Bush A. Long— term azithromycin may improve lung function in children with cystic fibrosis//Lancet. 1998, 351, 420.
23. Kelley M. A., Weber D. J., Gilligan P., Cohen M. S. Breakthrough pneumococcal bacteremia in patients being treated with azithromycin and clarithromycin// Clin Infect Dis. 2000; 31:1008–1011.
24. Lonks J. R., Garon J., Gomez L. et al. Failure of macrolide antibiotic treatment in patients with bacteremia due to erythromycin — resistant Str. Pneumonia// Clin Infect Dis. 2002; 35: 556–564.
25. Pukbalsky A. L., Sbmarina G. V., Kapranov N. I. et al. Anti-inflammatory and immunomodulatiny effect of claritromycin in patients with cystic fibrosis lung disease// Med. Inflamm. 2004; 13:111–117.