Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Ю.В. Васильев
Под ред. Л.Б. Лазебника
 

Введение

Хотя хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта являются наиболее частой патологией, встречающейся как у взрослых, так и у детей, общее количество больных, страдающих болезнями органов пищеварения, за последние годы изменилось незначительно. Так, если в 1999 г. частота заболеваний органов пищеварения составляла 18 000 на 100 000 населения, то в 2009 г. она составила 19 217 на 100 000 населения [1]. Общее абсолютное число больных, страдающих болезнями пищеварительной системы, составило 3 300 834, из них с впервые установленным диагнозом в 2009 г. - 1 821 990 человек. Несмотря на достаточно большое общее количество больных, значительно изменилась структура патологии, так, в частности, общее количество больных, страдающих язвенной болезнью, сократилось до 161 130 человек, а больных с гастритом или дуоденитом стало 822 479. Этот рост обусловлен многими факторами, лежащими в основе развития воспалительных заболеваний органов пищеварения. В частности, к ним традиционно относится алиментарный, аллергический, иммунный, нервно-психический. Однако все эти причины скорее создают определенный фон, на котором развиваются основные события, чем являются истинными пусковыми факторами [2]. Большая часть патологии органов пищеварения приходится на воспалительные изменения слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта. В свою очередь, воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта являются преимущественно кислотозависимыми заболеваниями. Уже в начале XX в. в медицине сформировалось представление о том, что наличие соляной кислоты в желудке является основным патогенетическим фактором развития язвенной болезни. «Без кислоты не бывает язвы», — сформулировал К. Schwartz в 1910 г. Затем стало ясно, что повреждающее действие соляной кислоты на слизистые оболочки органов желудочно-кишечного тракта является не единственным, но общим звеном патогенеза большой группы заболеваний различной этиологии, получивших название кислотозависимых. Кислотозависимым может считаться заболевание, при котором имеется доказанная связь агрессивного влияния эндогенной соляной кислоты с возникновением или обострением данного заболевания и положительным эффектом от противокислотной терапии (Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Машарова А.А., 2006 г.) [3]. К ним, в частности можно отнести такие состояния, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлингера-Эллисона, НПВП-обусловленная гастропатия, функциональная диспепсия.

В широком спектре хронических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, отмечаемых у людей разного возраста, все большее место занимают поражения пищевода. Если еще до недавнего времени среди поражений пищевода гастроэнтерологи чаще отмечали различные аномалии и пороки развития, травмы слизистой оболочки в результате, преимущественно, термического или химического повреждения, а также отдаленные последствия этих повреждений, то в настоящее время все чаще встречаются изменения слизистой оболочки воспалительного характера.

В подавляющем большинстве случаев причиной возникновения воспалительного процесса в пищеводе является заброс кислого содержимого из желудка в пищевод. Именно поэтому воспалительный процесс, возникающий в пищеводе, получил название рефлюкс-эзофагит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

 

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое прогрессирующее рецидивирующее заболевание, в основе появления которого лежат различные факторы (нарушение моторики пищевода и желудка, продолжительное, периодически возникающее воздействие желудочного и дуоденального содержимого на слизистую оболочку пищевода, нервно-трофические и гуморальные нарушения), приводящие к появлению воспалительно-дегенеративных поражений пищевода. Необходимость уточнения патогенеза, совершенствования методов диагностики и лечения больных, страдающих ГЭРБ, обусловлена увеличением частоты распространенности этого заболевания, значительно ухудшающим качество жизни больных, но и вероятностью появления серьезных осложнений, в том числе и злокачественного поражения пищевода, особенно у больных пожилого возраста.

Среди этиологических факторов риска, способствующих появлению и прогрессированию ГЭРБ, можно выделить предрасполагающие факторы ГЭРБ, некоторые из которых невозможно устранить (анатомические особенности и наследственность), однако устранение возможных факторов риска может улучшить качество жизни больных. В частности, устранение факторов, связанных с особенностями быта и трудовой деятельности (избыточное и/или постоянное употребление продуктов, оказывающих стимулирующее действие на состояние кислотообразующей функции желудка или способствующих замедлению его опорожнения (высококалорийная «жирная» пища, особенно после обильной еды перед сном), употребление алкогольных и газированных напитков, включая лимонад, молочный коктейль, пиво, чрезмерное табакокурение, а также кофе, шоколада, мяты, бисквита, суфле, взбитых сливок. Наклоны туловища после приемов пищи, подъем тяжелых вещей, требующий напряжения мышц живота, прием некоторых лекарственных препаратов, оказывающих побочное действие на желудочно-кишечный тракт (антагонисты Са, теофиллин, нитраты и т.д.), способствуют развитию ГЭРБ [5].

Масса тела и ГЭРБ. У некоторых больных существует определенная связь между массой (весом) тела, определяемым по шкале De Meester, индексом массы тела (ИМТ) и частотой и выраженностью симптомов ГЭРБ: с увеличением ИМТ, в основном за счет абдоминального ожирения, являющегося основным проявлением метаболического синдрома у больных ГЭРБ, возрастают частота и выраженность симптомов ГЭРБ, прежде всего, изжоги. Снижение веса больных приводит к уменьшению частоты возникновения симптомов у части этих больных. Однако у отдельных больных при снижении веса частота дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (ДГЭ рефлюкса) не уменьшается. Частота и выраженность симптомов ДГЭ рефлюкса зависит от наличия или отсутствия недостаточности нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и/или грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Частота и выраженность симптомов ГЭРБ могут быть не связаны с массой тела больных, а зависеть от размеров талии, увеличение которой повышает и вероятность развития ГЭРБ, а также от роста больных - с его увеличением, особенно у астеников, частота и выраженность симптомов ГЭРБ возрастает. По данным эзофагогастроскопий, у этих больных существует некоторая связь между частотой изжоги и наличием ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита. По-видимому, генетические особенности людей и условия их проживания, включая питание и образ жизни, влияют на вероятность появления и развития ГЭРБ.

Моторика пищевода. Нарушение моторики пищевода - один из главных факторов патогенеза ГЭРБ, особенно в начальной стадии развития болезни. Моторика пищевода в норме проявляется перистальтическими сокращениями (первичными — в ответ на глотание, и вторичными — при местном растяжении стенки пищевода), а также «работой» двух сфинктеров - верхнего и нижнего, обычно находящихся в состоянии тонического сокращения. Снижение базального давления, особенно НПС, имеет огромное значение в патогенезе ГЭРБ. Первичная перистальтика пищевода (57%) продвигает жидкую и твердую пищу из ротовой полости в желудок; вторичная перистальтика (40%) проводит освобождение пищевода от содержимого ДГЭ рефлюкса. Нарушение моторики пищевода проявляется изменением силы и продолжительности перистальтических сокращений, повышением или понижением тонуса его сфинктеров. При этом ослаблению перистальтики пищевода, приводящей к замедлению его опорожнения и снижению сократительной способности стенки пищевода, способствуют снижение давления НПС и деструктуризация его антирефлюксной функции, а также замедление опорожнения кишечника, которое имеет большое значение в патогенезе ГЭРБ [5].

Недостаточность кардии (НПС) и ГПОД. Основное предназначение верхнего пищеводного сфинктера (ВПС), образованного перстневидноглоточной мышцей и циркулярным мышечным слоем, — предотвращение регургитации содержимого пищевода в полость рта и глотки. Основная функция НПС, образованного гладкой мускулатурой и локализующегося на уровне диафрагмы — необходимость предотвращения поступления в пищевод содержимого ДГЭ рефлюкса в пищевод.

Антирефлюксный барьер пищеводно-желудочного соединения состоит из двух частей: внутренняя часть НПС противодействует градиентам давления, вызванным действием гладкой мускулатуры желудка и пищевода, и наружная часть, состоящая из ножек ГПОД, противодействует градиентам давления, вызванным «брюшной и дыхательной» мускулатурой. Эти части антирефлюксного барьера сокращаются и расслабляются одновременно.

У большинства больных ГЭРБ в ночные часы давление НПС анатомически сохранено, но функция НПС нарушена. Преходящие расслабления НПС - главный механизм развития ГЭРБ (75- 80% ). Физиологическое значение преходящих расслаблений НПС - выпускание заглоченного воздуха во время отрыжки. В момент преходящих расслаблений НПС кислота забрасывается в пищевод. Основным стимулом возникновения преходящих расслаблений НПС является растяжение верхней части желудка воздухом или пищей. Механорецепторы верхней части желудка активируют ядра ствола головного мозга, что, в свою очередь, приводит к нарушению «работы» НПС. Значение рефлекторной дуги объясняется потенциальной возможностью фармакологической блокады преходящих расслаблений НПС. В качестве лекарств, которые могут уменьшить число преходящих расслаблений НПС, рассматриваются атропин, буклофен и др. У больных ГЭРБ отмечается больше эпизодов рефлюкса при преходящих расслаблениях НПС, чем у здоровых людей. Это связано с тем, что кардия при преходящих расслаблениях НПС у больных ГЭРБ раскрывается шире, чем у здоровых людей, что благоприятствует забросу в пищевод вместе с воздухом жидкого содержимого желудка.

Периодическое расслабление НПС — физиологический механизм появления регургитации и/или отрыжки, благодаря которым человек избавляется от чрезмерного объема воздуха, возникающего в ЖКТ, особенно после приема пищи. Появлению отрыжки способствует растяжение дна желудка. Нередко у здоровых лиц отрыжка отмечается в 20-30% случаев, у больных ГЭРБ - до 50-65% случаев. Среди вторичных факторов развития несостоятельности НПС можно выделить склеродермические поражения, миопатическую форму хронической псевдонепроходимости кишечника, беременность, женские половые гормоны, табакокурение, релаксацию гладкомышечной части стенки пищевода (при приеме бета-адренергических лекарств, аминофиллина. нитратов, калийсодержащих блокаторов).

ДГЭ рефлюкс. Снижение давления НПС в патологических случаях приводит к прогрессированию недостаточности кардии, а позднее - и к появлению ГПОД. Появление ГПОД исключает возможности запирательного механизма кардии (клапан Губарева), исчезает острый угол между пищеводом и желудком (угол Гиса), увеличивается внутригрудное давление, что усиливает вероятность появления и выраженность ДГЭ рефлюкса. Этот рефлюкс возникает при увеличении объема содержимого желудка после приема пищи, при непроходимости привратника желудка и/или пилоробульбарной области, гастростазе и гиперсекреции соляной кислоты; при нахождении содержимого желудка вблизи пищеводно-желудочного соединения (в положении больного лежа или в согнутом положении туловища), а также при повышении давления в животе, прежде всего, в желудке (ожирение, беременность, асцит, ношение тугих бандажей и пояса). Вероятно, моторная дисфункция НПС и дисфункция моторики желудка - факторы, способствующие увеличению числа эпизодов ДГЭ рефлюкса [6].

Появление ГПОД - фактор, способствующий усилению выраженности и частоты ДГЭ рефлюкса. Сумма составляющих причин комулятивного ДГЭ рефлюкса зависит от следующих факторов: опорожнения пищевода под действием силы тяжести, перистальтики, нейтрализации кислого содержимого пищевода за счет саливации с целью уменьшения контакта содержимого ГЭР со слизистой оболочкой пищевода.

В развитии патологического ДГЭ рефлюкса имеют значение различные факторы: 1) увеличение объема содержимого желудка после приема пищи, непроходимость привратника желудка и/или пилоробульбарной области, гастростаз и гиперсекреция кислоты; 2) время нахождения содержимого желудка вблизи пищеводно-желудочного соединения (в положении больного лежа или в согнутом положении туловища); 3) снижение градиента давления (ниже, чем 6 мм/Hg) в области НПС (гипотония НПС вследствие его преходящего расслабления), 4) понижение давления ДГЭ рефлюкса и увеличение числа преходящих (транзиторных) расслаблений; 5) повышение давления в животе, прежде всего, в желудке (ожирение, беременность, асцит, ношение тугих бандажей и пояса); 6) замедление опорожнения желудка, способствующего повышению внутригастрального и внутриабдоминального давления, 7) укорочение брюшного отдела пищевода; 8) систематические занятия физическими напряжениями, провоцирующими возникновение ДГЭ рефлюкса; 9) прием больными некоторых лекарственных препаратов (холинолитиков, нитратов, миотропных спазмолитиков, трициклических антидепрессантов, Р1-блокаторов, фенотиазинов); 10) нарушение опорожнения (клиренса) пищевода.

Механизмы периодического появления ДГЭ рефлюкса можно свести к увеличению числа преходящих (транзиторных) расслаблений и понижения давления НПС (ниже, чем 6 мм/Hg). ДГЭ рефлюкс можно считать патологическим при частоте его возникновения более 50 раз в день или при рН, достигающем 4,0 и более низких цифр, превышающих 4,2% всего времени записи. В принципе патологический тип ДГЭ рефлюкса связан с нарушением целостности механического компонента антирефлюксного механизма - с недостаточностью кардии с ГПОД или без нее, а также со стойкими моторно-эвакуаторными нарушениями вследствие органических поражений или хирургических вмешательств. Перемена положения тела больного, повышение внутрибрюшного давления, нарушения диеты способствуют возникновению и усилению выраженности ДГЭ рефлюкса. Увеличение частоты и продолжительности контакта желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода способствует возникновению и развитию ГЭРБ. Появление ГПОД увеличивает частоту и выраженность ДГЭ рефлюкса. Моторная дисфункция НПС и желудка, а также развитие ГПОД - факторы, способствующие функциональным и анатомическим повреждениям, преимущественно дистального отдела пищевода, возникающим в результате воздействия содержимого ДГЭ рефлюкса [7].

Кислота желудочного сока и желчные кислоты. Слизистая оболочка желудка состоит из следующих компонентов: 1) фундальные железы - обкладочные (париетальные) клетки (выделение соляной кислоты), главные клетки (выделение «аминокислотной части» белков), добавочные клетки (выделение смеси кислых и нейтральных полисахаридов) и аргентофильные клетки (Кульчитского); 2) пилорические железы (продуцируют слизь и немного нейтральных мукополмсахаридов). Париетальные клетки слизистой оболочки желудка имеют рецепторы, чувствительные к гистамину, гастрину и ацетилхолину, стимуляция которых приводит к увеличению секреции соляной кислоты, а ингибирование этих рецепторов - к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. Изолированное подавление секреции кислоты посредством воздействия лишь на те или иные рецепторы париетальной клетки не приводит к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. При подавлении выделения кислоты, например, лишь антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов, наряду с ингибированием кислоты, обусловленным тормозящим действием ранитидина или фамотидина (за счет воздействия на гистаминовые рецепторы), происходит, как защитная реакция, и некоторое увеличение стимуляции выделения соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка за счет усиления стимуляции соляной кислоты гастрином и ацетилхолином.

В норме слизистая оболочка имеет четкую границу между многослойным плоским эпителием пищевода и однослойным цилиндрическим эпителием желудка в виде тонкой зоны полипообразно расположенных сосудов и однородным окрашиванием глюкогена йодом. Морфологические изменения можно заметить при обнаружении прерывистой зубчатой границы между эпителиями пищевода и желудка в виде треугольных «вкраплений» эпителия желудка в эпителий пищевода, нарушения сетчатого рисунка и появление микроскопических рубчиков, неравномерной окраски раствором любой ненормальной васкуляризации, ворсинчатых участков между ними. Появление дисфагии может привести к исчезновению изжоги вследствие появления стриктуры пищевода, являющейся естественной защитой слизистой оболочки пищевода от воздействия содержимого ДГЭ рефлюксов [7].

Кислота желудочного сока - основная причина, систематическое воздействие которой на слизистую оболочку пищевода приводит к ее повреждению; пепсин и желчные кислоты оказывают вредное влияние на слизистую оболочку пищевода, но их разрушающее действие особенно зависит от уровня рН кислоты. При поступлении кислоты в пищевод постепенно разрушаются межклеточные соединения, кислота проникает между клетками эпителия, что приводит к разрушению части десмосом и расширению межклеточных пространств. Этот факт является ранним гистологическим признаком, который может быть выявлен при избытке кислоты в пищеводе. Клетки поверхностных слоев эпителия быстрее слущиваются в просвет пищевода, приводя к компенсаторной стимуляции герминативных клеток базального эпителия. Происходит расширение этого слоя — рефлекторная эзофагопатия. При избытке кислоты в пищеводе за счет быстрой регенерации сосочки располагаются ближе к поверхности эпителия. Кислота достигает сосочков и приводит к расширению капилляров — появлению «сосудистых» озер», большинство которых эндоскопически описывается как красные полоски. Это самые ранние эндоскопические признаки ГЭРБ болезни. Чаще всего эти изменения наблюдаются в зоне продолжения дистальной складки желудка (преимущественно в этом месте появляются ранние эндоскопические признаки ГЭРБ). При дальнейшем воздействии кислоты там же появляются эрозии.

Повреждения пищевода вначале ограничиваются лишь повреждением верхушек 4-6 складок, поскольку в норме пищевод находится в сомкнутом состоянии и складки сомкнуты вместе. Далее повреждения вместе с содержимым ДГЭ рефлюкса распространяются между поверхностными складками слизистой оболочки [8].

Между вероятностью развития ГЭРБ и уровнем ацидификации (закисления) пищевода имеется определенная связь. ДГЭ рефлюкс ухудшает состояние больных, при этом кислота играет основную роль в повреждении слизистой оболочки пищевода. По мере прогрессирования ГЭРБ патологическое воздействие кислоты на слизистую оболочку пищевода возрастает, приобретая первостепенное значение.

Желчь и желчные кислоты. Пепсин и желчные кислоты усиливают выраженность повреждения слизистой оболочки пищевода, но их патологическое действие на слизистую оболочку пищевода в значительной степени зависит от уровня рН кислоты. Растворимые желчные кислоты могут проникать в клетки слизистой оболочки пищевода, оказывая повреждающее действие. Общая концентрация желчных кислот у больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом в среднем составляет 120 ммоль/л, у больных с пептической стриктурой пищевода - более 150 ммоль/л. При этом среди больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом щелочной рефлюкс выявляется лишь в 35-45% случаев; среди больных ГЭРБ, осложненной пищеводом Барретта, преобладает смешанный ДГЭ рефлюкс. По-видимому, повышению концентрации желчных кислот, находящихся в составе ДГЭ рефлюксов, принадлежит основная роль в повреждении слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ.

Билиарные (щелочные) рефлюксы возникают изолированно, независимо от рефлюксов панкреатического сока, которые, в отличие от билиарных рефлюксов, чаще связаны с подъемом рН. Одновременное наличие кислотного и щелочного рефлюксов оказывает влияние на уровень внутрипищеводного рН. Примесь желчи в содержимом ДГЭ рефлюкса способствует разрушению защитных мембран слизистой оболочки, вследствие чего ионы водорода проникают в глубьлежащие слои и повреждают их. Сочетанное воздействие кислотного и щелочного рефлюксов на слизистую оболочку пищевода свидетельствует о наличии некоторой корреляции между тяжестью повреждения слизистой оболочки пищевода, наличием патологических изменений и степенью сочетанного воздействия составных частей ДБЭ рефлюкса. Этот рефлюкс возможен у 45-55% ГЭРБ при отсутствии эрозивного эзофагита, у 60—80% больных с эрозивным эзофагитом и у 90-93% больных ГЭРБ, осложненной пищеводом Барретта [3]. Конъюгированные желчные кислоты (тауриновые конъюгаты и лизолицетин) наиболее сильно влияют при кислом уровне рН на состояние слизистой оболочки пищевода, что определяет их синергизм с соляной кислотой в патогенезе рефлюкс-эзофагита при ГЭРБ.

Неконъюгированные желчные кислоты и трипсин более токсичны при нейтральном значении рН, их повреждающее действие на слизистую оболочку пищевода усиливается при ингибировании кислоты. Токсичность неконъюгированных желчных кислот ассоциирована в основном с их ионизированными формами, которые быстрее проникают вглубь слизистой оболочки пищевода. К тому же, длительное поддержание внутрипищеводного рН, близкого к нейтральному, — возможный патогенетический фактор развития метаплазии и дисплазии эпителия пищевода.

В качестве маркера определения состава ДГЭ рефлюкса при обследовании больных используется суточное спектрометрическое определение билирубина с помощью системы Bilitec 2000 [8]. С помощью этой системы оцениваются оптические свойства пигмента билирубина в выделяемой желчи. Билирубин имеет характерную спектрофотометрическую полосу поглощения 450 мн, абсорбция в области этой длины волн свидетельствует о наличии билирубина и, следовательно, ДГЭ рефлюкса. Уровень оптической плотности билирубина менее 0,14 в течение 1,8% и более от общего времени измерения свидетельствует о наличии патологического ДГЭ рефлюкса. В качестве критерия диагностики выделяется количество эпизодов ДГЭ рефлюкса, при которых отмечается повышение рН более 7, по данным 24-часовой внутрипищеводной рН-метрии, непосредственно внутри пищевода. Изжога чаще беспокоит больных с щелочным рефлюксом (при более частой и более значительной регургитации содержимого ДГЭ рефлюкса в пищевод по сравнению с больными с кислым рефлюксом). Длительность ДГЭ рефлюкса в утренние часы наблюдается у 25-35% здоровых лиц и в среднем составляет 7-10 минут: интенсивность по дебиту билирубина - около 45-70 мкг/ч [9].

У больных ГЭРБ нередко отмечается гиперчувствительность пищевода к химическому и механическому повреждению слизистой оболочки пищевода. Увеличение вредных компонентов в содержимом ГЭР дополнительно увеличивает вероятность повреждения слизистой оболочки пищевода. В патогенезе ГЭРБ имеет значение и нарушение холинэргической регуляции к воздействию соляной кислоты, пепсина, желчных кислот и трипсина на слизистую оболочку пищевода. Нейрорегуляторные, гормональные или экзогенные агенты (например, лекарственные препараты), связываясь с соответствующими рецепторами НПС, могут влиять на его функциональное состояние. Известны рецепторы, влияющие на функцию сфинктеров пищевода: холинэргические (мускаринового и никотинового типа), адренергические (al, и Р-адренергические, допаминовые), гистаминергические (типа HI и Н2), серотонинергические (5-НТ), рецепторы простагландинов и различных полипептидов желудка и кишечника. Повреждение эпителия происходит, когда ионы водорода и пепсин и/или желчные кислоты преодолевают преэпителиальный защитный слой слизи. Клеточная устойчивость к ионам водорода зависит от нормального уровня внутриклеточного рН (7,3-7,4). Некроз слизистой оболочки пищевода возникает при исчезновении (ослаблении) этого защитного механизма.

Клиренс пищевода. Один из важных естественных факторов защиты эпителия пищевода - клиренс пищевода, снижающий длительность контакта содержимого ДГЭ рефлюкса с эпителием пищевода. Опорожнение пищевода -двухступенчатый процесс. Вначале большой объем содержимого ДГЭ рефлюкса выходит из пищевода благодаря одной или двум перистальтическим волнам; оставшееся содержимое разбавляется и нейтрализуется слюной глотки. Для оценки защитного механизма пищевода, позволяющего ликвидировать (снижать) сдвиги интраэзофагеального рН в сторону кислой среды, определяется способность пищевода нейтрализовать и удалять (эвакуировать) обратно в желудок попавшее в него содержимое, которая в норме условно подразделяется на объемный клиренс (сила тяжести, первичная и вторичная перистальтика) и химический клиренс (нейтрализация кислоты буферными системами слюны). На увеличение клиренса пищевода влияет адекватная саливация и эффективная перистальтика пищевода. Частота дисфункции моторики пищевода возрастает пропорционально тяжести течения ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита, достигая 50% у больных с тяжелым эрозивно-язвенным рефлюкс-эзофагитом. Замедление вторичной перистальтики пищевода в связи с уменьшением порога возбудимости (наряду с увеличением числа неперистальтических сокращений пищевода) приводит в целом при ГЭРБ к замедлению клиренса, прежде всего, в связи с ослаблением перистальтики пищевода и дисфункции антирефлюксного барьера. Нарушение опорожнения пищевода возникает при нарушении моторики пищевода (например, при склеродермии) и желудка, а также при увеличении объема и агрессивности ДГЭ рефлюкса.

Резистентность слизистой оболочки пищевода. Пищевод обладает определенными защитными механизмами. Снижение резистентности слизистой оболочки пищевода определяется преэпителиальным, эпителиальным и постэпителиальным факторами. Повреждение эпителия происходит, когда ионы водорода и пепсин и/или желчные кислоты преодолевают преэпителиальный защитный слой слизи. Клеточная устойчивость к ионам водорода зависит от нормального уровня внутриклеточного рН (7,3-7,4). Некроз слизистой оболочки пищевода возникает при исчезновении (ослаблении) этого защитного механизма. Увеличение клеточного «оборота» за счет усиленного размножения базальных клеток слизистой оболочки пищевода противостоит образованию поверхностных изъязвлений. Постэпителиальным защитным механизмом от кислотного патологического воздействия является адекватное кровоснабжение слизистой оболочки [10].

Слюна. В патогенезе ГЭРБ определенное значение имеет и слюна как фактор, в некоторой степени способствующий нейтрализации кислого желудочного содержимого, попавшего в пищевод, и нарушение холинергической регуляции под воздействием соляной кислоты, пепсина, желчных кислот и трипсина на слизистую оболочку пищевода. Повышение внутрипищеводного рН связано с повышенным выделением слюны и/или бикарбонатов пищеводными железами. Очевидно, непрямую защитную роль при ГЭРБ играет и ЯР, снижая патологическое действие кислоты на слизистую оболочку пищевода. Увеличение объема слюны при жевании жевательной резинки приводит, со слов больных, к уменьшению интенсивности изжоги и боли за грудиной при ГЭРБ.

Висцеральные факторы и висцеральное восприятие в пищеводе. У части больных с избыточным вниманием к симптомам своего заболевания, с повышенной «бдительностью» и психологической тревожностью, депрессией, и/или стрессом отмечается нарушение висцерального восприятия в пищеводе. Это проявляется снижением порога действия внутрипищеводных факторов: - при низкой интенсивности «раздражителей» появляется изжога и боль за грудиной. Стресс увеличивает восприятие симптомов у больных ГЭРБ. Очевидно, что гуморальные, нервные и психологические «раздражители» связаны с увеличением чувствительности к таким симптомам, как изжога и боль. Развитие изжоги может быть связано и с некислотными «раздражителями». Растяжение стенок пищевода воздухом, поступающим в просвет баллона, введенного в пищевод, взывает ощущение изжоги у значительного количества здоровых лиц, способствуя появлению изжоги почти в 50% случаев у больных ГЭРБ.

Пищевод получает парасимпатическую и симпатическую секреторную информацию (ветви блуждающего нерва и спинальные нервы). Афферентные волокна составляют 80% ствола блуждающего нерва; нейроны в основном сосредоточены в узловатых ганглиях. Рецепторы вагусных афферентных нейронов гетерогенны в гладких мышцах; они чувствительны к механическому растяжению слизистой оболочки пищевода, к разнообразным химическим или механическим стимулам (полимодальные рецепторы). Эти рецепторы в норме не связаны с функцией распознавания и восприятия болевых стимулов, и, соответственно, не играют прямой роли в передаче висцеральной боли на уровне стенки пищевода. Исключение составляет часть рецепторов афферентных волокон блуждающего нерва, обладающих способностью модулировать болевые ощущения. Имеется связь вагусных афферентных путей с восприятием растяжения стенки пищевода. Спинальные афферентные волокна нейронов, локализованных в ганглиях дорсальных путей, напротив, в основном являются центральным звеном в восприятии дискомфорта и боли. Рецепторы спинальных афферентных нейронов в мышечном слое и в серозной оболочке в основном являются чувствительными к механическому воздействию. Внутриэпителиальные нервные окончания спинальных афферентных нейронов участвуют в формировании чувства боли, возникающего в ответ на воздействие кислотного стимула в просвете пищевода. В этих рецепторах содержатся важнейшие механизмы (нейротранмистеры).

Больные ГЭРБ не чувствуют воздействия большинства эпизодов ДГЭ рефлюксов на слизистую оболочку пищевода. У значительной части больных и здоровых лиц регистрация эпизодов кислотных рефлюксов не совпадает со многими эпизодами изжоги. Лишь небольшая часть (не более 4-6 от всех эпизодов кислотных рефлюксов с рН менее 4 ) связаны с появлением симптомов независимо от того, имеются или отсутствуют признаки повреждения слизистой оболочки пищевода. Вероятно, число кислотных рефлюксв не является специфическим «раздражителем», вызывающим появление симптомов ГЭРБ, связанных с восприятием. В частности, пока не ясно, какой из этих факторов является специфическим.

Преимущественно жирная пища, употребляемая человеком, рассматривается в качестве триггера симптомов ГЭРБ. Происходит модуляция восприятия кислотных рефлюксов в появлении изжоги после инфузии жира в двенадцатиперстную кишку больных ГЭРБ. В качестве механизма, объясняющего возникновение симптомов, рассматривается влияние холецистокинина и других кишечных нейротрансмитеров и гормонов, выделяющихся клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки в ответ на поступление жира и различных нутриентов в ее просвет, на процессы висцерального восприятия «раздражителей» в просвете пищевода. Возможно, что в генерации симптомов играют роль и другие компоненты ДГЭ рефлюкса (желчь, пепсин) и даже увеличение объема пищевода посредством активации рецепторов, воспринимающих объемное растяжение стенок.

Симптомы ГЭРБ. Сбой антирефлюксных механизмов пищевода способствует развитию ДГЭ рефлюкса и воздействию его содержимого на слизистую оболочку пищевода. Повышение внутрипищеводного рН более 7 связано с повышенным выделением слюны и/или бикарбонатов пищеводными железами.

Механизм развития многих симптомов ГЭРБ до настоящего времени не совсем ясен. Возможно, что сенсибилизация рецепторов пищевода является причиной развития симптомов. Сенсибилизация, в свою очередь может быть обусловлена непосредственным воздействием кислоты или непрямым способом - посредством высвобождения воспалительных медиаторов. Возникновение изжоги возможно и при отсутствии эпизодов рефлюксов кислоты, а может быть лишь следствием механического воздействия (растяжение стенок пищевода при увеличении его объема) и спастического сокращения мышц, свидетельствующего о нарушении моторики, даже при отсутствии кислотного рефлюкса, что подтверждает наличие связи между возникновением изжоги и длительным сокращением продольных мышц пищевода [3].

Очевидно, возникновение изжоги и других симптомов ГЭРБ все же обусловлено различными стимулами, вызывающими активацию общего механизма действия или формирования ответа на воздействие комплекса разнообразных стимулов. В частности, периодическое или постоянное длительное воздействие кислоты, желчных кислот (солей), панкреатических энзимов, прежде всего, трипсина, на слизистую оболочку пищевода, а также механическое или химическое раздражение слизистой оболочки пищевода (ввиду повышенной чувствительности пищевода) — факторы, изолированно или в том или ином сочетании воздействуя на слизистую оболочку пищевода, могут способствовать или быть непосредственной причиной развития ГЭРБ и, соответственно, появления изжоги.

Симптом быстрого насыщения, возникающий у больных ГЭРБ во время еды, обусловленный замедлением опорожнения желудка, в настоящее время достаточно ясен, как и такие симптомы, как чувство тяжести, переполнения, вздутия, возникающие у больных в эпигастральной области после приема пищи, в основном связанные с повышенной чувствительностью желудка к растяжению.

 

ДИАГНОСТИКА И ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Методы диагностики ГЭРБ: клинический, терапевтический тест с одним из ингибиторов протонного насоса в терапевтических дозировках в течение 7-10 дней; суточная рН-метрия; эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе и для проведения дифференциальной диагностики), в необходимых случаях — с проведением множественных прицельных биопсий (при подозрении на злокачественное поражение и/или для его исключения целесообразно проведение 5-7 биопсий патологического очага в пищеводе, желудке или в двенадцатиперстной кишке, для выявления/исключения пищевода Барретта - 4-5 биопсий «по окружности» терминального отдела пищевода, проксимальнее кардии на 2-4 см); если есть надобность — рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта (для проведения диагностики/дифференциальной диагностики пептических язв и/или пептической стриктуры пищевода, прежде всего, со злокачественным поражением пищевода и желудка).

Медикаментозная терапия ГЭРБ. Лечение больных ГЭРБ в стадии обострения болезни (для предлагаемого стандарта) целесообразно начинать одним из ингибиторов протонного насоса (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол или эзомепразол) в терапевтических дозировках (соответственно 20 мг, 30 мг, 40 мг, 20 мг и 20-40 мг) 1-2 раза в сутки (см. ниже) [5, 10].

При наличии у больных, кроме основных клинических симптомов и симптомов, чаще всего ассоциируемых с нарушением моторики и/или с гиперчувствительностью желудка к растяжению, а также при наличии атипичных (внепищеводных) симптомов, целесообразно дополнительное лечение больных прокинетиками (домперидон или метоклопрамид) по 10 мг 3-4 раза в день.

Примечание. В практической работе выбор дозировки того или иного препарата при лечении больных ГЭРБ в значительной степени зависит от конкретных факторов, в частности, от выраженности основных клинических проявлений ГЭРБ и/или степени выраженности эзофагита, по данным эзофагоскопии, в том числе наличия/отсутствия эрозий, пептических язв и/или стриктуры пищевода), особенностей механизма действия того или иного препарата, лечения больных в стационарных или в амбулаторно-поликлинических условиях, в том числе и от отношения конкретных больных к своему здоровью (выполнение рекомендаций врачей).

Продолжительность «активного» медикаментозного лечения большей части больных ГЭРБ в период обострения ГЭРБ (предполагается условно) — 4-8 недель, при необходимости лечение больных должно быть продолжено.

Основные критерии окончания сроков «активного» лечения больных ГЭРБ — сроки исчезновения симптомов и эндоскопических признаков эзофагита, в том числе с исчезновением диффузных признаков эзофагита (отечности и гиперимии слизистой оболочки пищевода), заживлением эрозий и пептических язв пищевода.

Варианты ведения больных ГЭРБ после стойкого устранения симптомов и эзофагита:

• при быстром положительном эффекте лечения больных - динамическое наблюдение (вопрос о дальнейшей тактике решается только при ухудшении состояния больных на основании клинических и эндоскопических данных);

• «поддерживающая» терапия (для закрепления результатов лечения больных) — омепразол по 20 мг, лансопразол по 15 мг, рабепразол по 10 мг или эзомепразол по 20 мг, соответственно один раз в день в течение двух месяцев;

• терапия «по требованию» — при очень редких случаях появления изжоги (жжения) и/или боли за грудиной и/или в эпигастральной области - один из антацидных препаратов; при более частом появлении изжоги (2 и более раз в неделю) - омепразол по 20-40 мг, лансопразол по 15-30 мг, рабепразол по 10-20 мг или эзомепразол по 20-40 мг соответственно 1 раз в день в течение 1,5-2 месяцев;

• периодическая курсовая терапия одним из ингибиторов протонного насоса в терапевтических дозировках, продолжительность которой зависит от наличия/отсутствия симптомов ГЭРБ и эзофагита, по данным эзофагоскопий;

• постоянная терапия одним из ингибиторов протонного насоса в терапевтических дозировках (замена одного из них на другой в случаях недостаточной эффективности в течение 2-4 недель, а также в случаях первичной или вторичной резистентности (снижение эффективности становится заметным при длительном приеме препарата) [И];

• дополнительное проведение эрадикационной терапии HP показано лишь тем больным ГЭРБ, у которых имеется хронический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, и которым не менее чем в течение года проведена постоянная антисекреторная терапия[12];

• дифференцированный отбор среди больных, нуждающихся в проведении постоянной терапии, для проведения эндоскопической или «открытой» фундопликации по Ниссену.

Учитывая длительность и многокомпонентность терапии, важным фактором улучшения комплаентности является снижение финансового бремени пациентов. Это возможно при разумном использовании генерических препаратов, например, ингибиторов протонной помпы и антибиотиков, качество которых не вызывает сомнения.

Литература

1. Седьмой ежегодный демографический доклад «Население России». 1999, 4.6. Здоровье, расходы и экономические потери.

2. Здоровье России Атлас / Под редакцией Л.А. Бокерия Издание 5-е М., НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2009,142 С.

3. Васильев Ю.В. Пищевод Барретта: этиопатогенез, диагностика, лечение больных. // Трудный пациент. - 2006. - № 7. - С. 52-60.

4. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и аденокарцинома пищеводно-желудочного соединения. // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. // Красноярск. - 2009. - С. 52-60.

5. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №5. - С. 113-118.

6. Vigeri S. Improving opportunities for effective management of gastro-esophageal reflux disease / S. Vigeri, M. Tonini, С Scarpinato, V. Savarino // Dig. Liv. Dis. - 2001. - Vol. 33. - P. 719-729.

7. Holtmann G. The clinical usefulness of PPIs: Are they all the some? (Yes) In: «PPIs: Are they all the some? -The Ultimate Debate». - 10 UEGW, Absrtact Book. -Geneva, 2002. - P. 10-11.

8. Bell N.J.V. Appropriate acid suppression for the management of gastro-esophageal reflux disease / N.J.V. Bell, D. Burget, C.W. Howden, et al // Digestion. -1992.-Vol. 51(1).-P. 59-67.

9. Бурков С.Г. Эрозивный эзофагит: чем лечить? / С.Г. Бурков // Клиническая гастроэнтерология и гепато-логия. Русское издание. - 2008. - № 1. - С. 8-11.

10. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / Избранные главы клинической гастроэнтерологии: сб. трудов; под редакцией Л.Б. Лазебника. М.: Анахарсис. - 2005. - С. 7-30.

11. McQuaid K.R., Laine L. Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2008;3:184-192

12. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain С, Bazzoli F., El-Omar E., Graham D., Hunt R., Rokkas Т., Vakil N., Kuipers E.J., The European Helicobacter Study Group. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:772-781

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru