Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиологические, патогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты

О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, О.Ю. Теплухина, Н.Ю. Аникина

Генвальская конференция определила, что термин "гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь" (ГЭРБ) может использоваться для объединения всех индивидуумов, которые подвергаются риску физических осложнений от гастроэзофагеального рефлюкса или испытывают клинически значимое нарушение благополучного существования (качества жизни) из-за симптомов, связанных с рефлюксом, после адекватного подтверждения доброкачественной природы их симптомов [34]. Основным его достоинством, по нашему мнению, является официальное признание в рамках ГЭРБ эндоскопически негативной (неэрозивной) рефлюксной болезни (НЭРБ). Диагностическим стандартом НЭРБ по сути является клиническая симптоматика (в первую очередь - изжога), которая приводит к клинически значимому снижению качества жизни.

Проведенные в развитых странах Европы и Северной Америки эпидемиологические исследования, основанные на изучении частоты и интенсивности изжоги в той или иной популяции, показали, что симптомы ГЭРБ испытывают ежедневно 4-10% населения, еженедельно - 20-30%, ежемесячно - 50%, а заболеваемость неуклонно возрастает [53, 54, 58]. Частота ГЭРБ существенно ниже в развивающихся странах Африки и Азии.

Российские исследования, проведенные в рамках программы ВОЗ MONICA (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и уровней их факторов риска) в Новосибирске, показали сопоставимую с перечисленными данными частоту ГЭРБ. Изжогу испытывают 51,4% мужчин и 48,5% женщин, причем часто - 3,7% женщин и 1,2% мужчин [9]. По данным Е.С. Ставраки и соавт., при анкетировании 13 612 респондентов из 11 городов России оказалось, что изжогу испытывают 59,8% опрошенных (60,296 мужчин и 59,4% женщин), причем часто и постоянно - 16,5% [25]. Однако следует иметь в виду, что изучение истинной распространенности ГЭРБ в популяции затруднено из-за отсутствия четкого определения и "золотого" диагностического стандарта.

Нами проведено изучение эпидемиологических особенностей эрозивной и неэрозивной форм ГЭРБ у контингента стационарных больных городского многопрофильного стационара. Проводили анкетирование всех больных, подвергшихся эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) за период 6 мес (повторные эндоскопические исследования не учитывали). Были обследованы 530 пациентов: мужчин - 270 (50,9±3,0%), женщин - 260 (49,1±3,096). Определяли распространенность, частоту и выраженность симптомов ГЭРБ и ее форм. Сопоставляли полученные данные по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), длительности анамнеза, сопутствующей патологии у больных эрозивной и неэрозивной формами заболевания. ГЭРБ была выявлена по данным опроса и ЭГДС у 159 (30%) пациентов. У 69 (13%) пациентов диагностирована эрозивная форма (ЭРБ), у 90 (17%) - НЭРБ. В структуре НЭРБ катаральные эзофагиты составили 43±6%, НЭРБ без изменения слизистой оболочки - 56±6%. При сравнении больных эрозивной и неэрозивной формами по полу, возрасту, числу пациентов с ИМТ>30, длительности анамнеза, наличию грыж пищеводного отверстия диафрагмы достоверных различий не выявлено. Таким образом, распространенность ГЭРБ у контингента пациентов стационара составила 30%, эрозивный эзофагит выявлен у 13%, НЭРБ - у 16,7% [17]. Полученные данные совпадают с результатами отечественных авторов, изучавших частоту эрозивных и неэрозивных форм ГЭРБ у амбулаторных больных, подвергшихся первичному эндоскопическому исследованию и анкетированию [44].

Приведенные данные свидетельствуют о высокой распространенности ГЭРБ в России. Это обстоятельство предполагает активное участие в ведении больных ГЭРБ не только гастроэнтерологов, но и врачей общей практики.

Классификация

Согласно современным представлениям в рамках ГЭРБ выделяют как минимум три формы:

1. ЭРБ;
2. НЭРБ;
3. пищевод Баррета (ПБ).

Результаты изучения патофизиологии НЭРБ свидетельствуют о ее неоднородности. Было показано, что у 50-70% больных НЭРБ наблюдается анормальная экспозиция кислоты в просвете пищевода. В 30-50% случаев отмечают нормальные показатели рефлюкса кислоты (функциональная изжога). При этом у 40% больных есть положительная связь между появлением симптомов и кислым рефлюксом (гиперчувствительный пищевод), а в 60% - этой связи нет. Предполагают, что у части пациентов за развитие изжоги ответственны стимулы некислотного происхождения, нарушения моторики, а у других - кратковременное изменение внутрипросветного пищеводного рН (эпизоды рефлюкса с рН<4,0) [38].

Таким образом, в рамках НЭРБ выделены 4 патофизиологических варианта.

Патогенез

Основные патогенетические механизмы ГЭРБ были исследованы для больных эрозивным эзофагитом. Было показано, что причиной рефлюкс-эзофагита является патологический желудочно-пищеводный рефлюкс. Его отличием от физиологического рефлюкса является большая частота и продолжительность. В соответствии с критериями DeMeester время закисления в пищеводе с рН меньше 4,0 при патологическом кислом рефлюксе превышает 4,5% общего времени мониторинга, количество рефлюксов в течение суток составляет более 46.

Выделяют несколько причин патологического желудочно-пищеводного рефлюкса:
 

• несостоятельность нижнего пищеводного сфинктера (гипотония нижнего пищеводного сфинктера отмечена у небольшой части больных);
• преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера (наблюдаются в подавляющем большинстве случаев);
• аксиальные грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, укорочение брюшного отдела пищевода до 1 см приводит к желудочко-пищеводному рефлюксу в 90%;
• физическое напряжение (гастроэзофагеальный рефлюкс, спровоцированный физической нагрузкой);
• замедленное опорожнение желудка, которое сопровождает прирост интрагастрального или интраабдоминального давления;
• прием определенных лекарственных препаратов (препараты, обладающие свойствами холинолитиков, трициклические антидепрессанты, Н2-блокаторы, фенотиазины, нитраты, универсальные спазмолитики, опиаты и др.) [35].

Другим патогенетическим фактором является нарушение клиренса пищевода. Известно, что клиренс пищевода зависит от адекватной саливации и эффективной перистальтики тела пищевода. При аспирации слюны у здоровых добровольцев с нормальной моторной функцией пищевода клиренс кислоты был несостоятельным [49]. Нарушения перистальтики тела пищевода часто наблюдается при ГЭРБ. Частота моторной дисфункции увеличивается пропорционально тяжести рефлюкс-эзофагита и наблюдается у 50% больных с тяжелым рефлюкс-эзофагитом [45,46].

Снижение резистентности слизистой оболочки пищевода

Резистентность слизистой оболочки пищевода определяется преэпителиальным, эпителиальным и постэпителиальным факторами. Повреждение эпителия возникает, когда ионы водорода и пепсин или желчные кислоты преодолевают преэпителиальный защитный слой слизи. Клеточная резистентность к ионам водорода зависит от нормального уровня внутриклеточного рН (7,3-7,4). Некроз возникает, когда этот механизм себя исчерпывает. Увеличение клеточного оборота за счет усиленного размножения базальных клеток слизистой оболочки пищевода противостоит образованию поверхностных изъязвлений. Постэпителиальным эффективным защитным механизмом от кислотной агрессии является адекватное кровоснабжение слизистой оболочки [8].

Агрессивные свойства рефлюктата (соляная кислота, пепсин, трипсин, лизолецитин, соли желчных кислот) представляют собой следующее патогенетическое звено ГЭРБ. Соляная кислота и пепсин являются основными агрессивными факторами, их роль в патогенезе ГЭРБ достаточно хорошо изучена.

Широкий интерес к некислотным повреждающим факторам возник при изучении патогенеза такой формы ГЭРБ, как пищевод Баррета. В качестве обобщающего, для этой группы факторов, был использован термин "щелочной", или "билиарный", рефлюкс. Впоследствии эти термины были признаны ошибочными, в связи с тем что они не отражают сути вопроса, и рекомендован термин "дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс" (ДГР) [61,62]. Состав этого рефлюктата может быть различным - желчь, панкреатический сок, дуоденальный секрет. При изучении распространенности дуоденогастрального рефлюкса, его компонентов и вариабельности состава у здоровых добровольцев с использованием суточного мониторинга рН и билирубина, аспирацией желудочного содержимого каждый час и при возникновении ДГР с последующим определением содержания в нем амилазы и эластазы было показано, что все волонтеры имели эпизоды ДГР (в среднем 3 за сутки). Билиарные рефлюксы возникали изолированно от рефлюкса панкреатического сока. Последние были чаще ассоциированы с подъемом рН в отличие от билиарных. По мнению авторов, мониторинг дуоденогастральных рефлюксов требует изучения более чем одного изолированного компонента [40].

При изучении содержания желчных кислот в пищеводном аспирате методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с одновременным использованием суточной рН-метрии у асимптоматических пациентов и пациентов с НЭРБ, эрозивным эзофагитом различной степени выраженности и ПБ оказалось, что содержание желчных кислот было достоверно выше у больных с эрозивными рефлюкс-эзофагитом и ПБ и сочеталось с кислыми рефлюксами [49]. Предполагают, что растворимые желчные кислоты могут проникать в клетки слизистой оболочки, находясь в неионизированной липофильной форме, оказывая повреждающее действие. Процесс этот рН-зависимый и более выраженный при кислых значениях рН [55]. С другой стороны, кислая среда вызывает преципитацию желчных кислот, однако, как показали исследования по изучению содержания желчных кислот при различных значениях рН, тауриновые и глициновые конъюгаты желчных кислот, а также лизолецитин присутствуют даже при рН<2,0 [29]. При изучении состава дуоденогастроэзофагеального рефлюктата у больных с эрозивным эзофагитом и ПБ оказалось, что преобладали холевая, таурохолевая и гликохолевая кислоты, однако имелось и значительное количество вторичных кислот - дезоксихолевой и тауродезоксихолевой. При этом хотя ДГЭР наблюдали при различных значениях рН, была обнаружена корреляция между кислыми рефлюксами и рефлюксом тауриновых конъюгатов желчных кислот [50]. По мнению других авторов, существуют критические значения рН от 3,0 до 6,0, при которых желчные кислоты существуют в растворимой, неионизированной форме, способны пенетрировать клеточные мембраны и накапливаться в клетках слизистой оболочки. При более низких значениях рН желчные кислоты преципитируются, при рН более 6,0 - находятся в ионизированной форме, которая не оказывает повреждающего действия на клетки слизистой оболочки [47]. При раздельном сцинтиграфическом определении дуоденального и билиарного рефлюкса с использованием двух изотопов у здоровых добровольцев оказалось, что рефлюкс дуоденального компонента возникает в 3-ю фазу мигрирующего моторного комплекса и не совпадает с билиарным, так как в эту фазу закрыт сфинктер Одди [32]. Таким образом, изучение ДГР в полном объеме представляется достаточно сложным техническим вопросом.

На сегодняшний день в клинической практике в качестве маркера ДГР используется суточное спектрофотометрическое определение билирубина с помощью системы Bilitec 2000. Эта система использует оптические свойства пигмента билирубина в выявляемой желчи. Билирубин имеет характерную спектрофотометрическую полосу поглощения 450 нм, абсорбция в области этой длины волны свидетельствует о наличии билирубина и, следовательно, дуоденогастрального рефлюкса [28]. К настоящему времени данная система достаточно широко апробирована и используется в качестве теста, выявляющего дуоденогастральный рефлюкс. Была показана высокая корреляционная зависимость между показаниями уровня билирубина, полученными с помощью системы Bilitec 2000, и концентрации желчных кислот в аспиратах желудочного содержимого энзиматическим методом [28, 63]. Уровень оптической плотности билирубина более 0,14 в течение 1,8% и более от общего времени измерения указывает на патологический ДГР [64]. Результаты одновременного изучения "кислых" и дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов показали, что их частота и продолжительность возрастали параллельно с нарастанием тяжести ГЭРБ. Одномоментные ("кислые" и дуоденогастроэзофагеальные) рефлюксы наблюдали у 50% больных НЭРБ, 79% пациентов с эрозивным эзофагитом, 89% с неосложненным и у 100% больных с осложненным ПБ [64]. При этом лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) приводило к снижению как "кислых", так и дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов. Это позволило предположить, что имеет место токсический синергизм между действием соляной кислоты и желчных кислот. Изолированный ДГР способен вызывать симптоматику, но незначительные повреждения слизистой оболочки пищевода [64, 61, 62, 49, 48]. По мнению других авторов, использовавших аналогичные методы и также подтвердивших приведенные данные, ДГР может быть подавлен только с помощью фундопликации по Ниссену, но не изолированной кислотосупрессивной терапией [56].

Другие данные были получены при использовании в качестве метода определения ДГЭР импеданса и его сочетания с рН-метрией. Было показано, что терапии омепразолом больных ГЭРБ приводила к уменьшению частоты "кислых" рефлюксов с 45 до 3%, однако частота ДГЭР возрастала с 55 до 97% [65].

Изучение патогенетических особенностей НЭРБ также выявило новые факторы патогенеза заболевания (развитие центральной сенситизации, висцеральной гипералгезии, наличие некислотных стимулов, растяжение стенок вследствие увеличения объема пищевода и др.) [19].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что ГЭРБ является многофакторным заболеванием со сложным патогенезом. Преобладание одного или нескольких па- тогенетических факторов обусловливает широкое разнообразие клинико-морфологических вариантов этой нозологической формы.

Клиническая картина

В клинической картине выделяют: пищеводные проявления, которые включают изжогу, отрыжку, срыгивание, одинофагию, боли в грудной клетке и/или эпигастральной области и внепищеводные [1,3,5,11,22,27,36,37,43, 51, 52, 57, 59, 60]. Изжога является наиболее частым симптомом, она возникает минимум у 75% больных ГЭРБ. С другой стороны, если изжога является главным или единственным симптомом, то у 75% ее причина - ГЭРБ [4]. Выраженность ее одинакова у пациентов с эзофагитом и без него [31].

Внепищеводные проявления ГЭРБ могут быть условно подразделены на следующие группы.

1. Боли в грудной клетке:

А) боли в грудной клетке, связанные с патологией сердца; нарушения сердечного ритма, индуцированные рефлюксом;

Б) некоронарогенные псевдостенокардитические боли.

2. Клинические проявления болей в грудной клетке, связанных с рефлюксом, имеют определенные особенности: боли носят жгучий характер, локализуются за грудиной, не иррадиируют, связаны с приемом пищи, перееданием, погрешностями в диете; возникают при перемене положения тела (наклоны, горизонтальное положение), уменьшаются или проходят после приема антацидов или блокаторов секреции, сочетаются с изжогой и/или дисфагиией.

3. Легочные - хронический кашель, приступы удушья. Особенностями легочной симптоматики, ассоциированной с рефлюксной болезнью, являются: одновременное появление изжоги или болей в грудной клетке и легочной симптоматики; ухудшение состояния дыхательной системы после еды, переедания, употребления алкоголя; возникновение легочной симптоматики в горизонтальном положении, в ночные или ранние утренние часы; кислый вкус во рту в сочетании с легочной симптоматикой; появление астмы во взрослом возрасте при отсутствии аллергических реакций; ухудшение течения астмы при лечении эуфиллином.

4. Оториноларингофарингеальные - хроническая охриплость, постоянная дисфония, срывы голоса, боли в горле, шее, избыточное слизеобразование гортани, гиперсаливация, globus sensation (ощущение комка в глотке).

5. Стоматологические - жжение языка, щек, нарушение вкусовых ощущений, поражение твердых тканей зубов.

6. Симптомы анемии - слабость, утомляемость и др.

7. Желудочные - распирание и переполнение желудка, преждевременное (быстрое) насыщение, "вздутие" живота после еды, неспецифическая боль.

Следует помнить, что в ряде случаев внепищеводные проявления могут выходить на передний план в клинической картине. Более того, в 25% случаев ГЭРБ протекает только с внепищеводными симптомами. По этой причине знание особенностей клинического течения ГЭРБ имеет большое значение для врачей общей практики и позволяет правильно построить диагностическую и лечебную тактику.

Диагностика

Диагноз ГЭРБ начинается с анализа жалоб больного, анамнеза заболевания. При опросе пациента необходимо дать определение изжоги как жжения, по ощущениям поднимающегося из желудка или нижней части грудной клетки вверх к шее [34]. Правильное терминологическое определение изжоги позволяет увеличить чувствительность диагностики ГЭРБ по данным опроса до 92% [31].

Следующим этапом диагностики в ситуации, когда единственная или основная жалоба больного - изжога, является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), которая позволяет определить форму ГЭРБ (эрозивную, неэрозивную). Состояние слизистой оболочки пищевода оценивается либо по классификации M. Savary - J. Miller, либо Лос-Анджелесской (1994 г.).

Немаловажной представляется разработка новых методов или использование уже имеющихся, но способных выявить начальные изменения слизистой оболочки. Это представляется актуальным для выявления пацинтов с НЭРБ.

Мы оценили в этом отношении люминесцентную эндоскопию. Люминесценция - это особый вид свечения, интенсивность и спектральный состав которого зависит от физиологического состава клеток слизистой оболочки и степени ее кровоснабжения. Первые сообщения о возможности использования люминесцентной фиброгастроскопии с источником ультрафиолетового излучения для дифференциальной диагностики различных поражений желудочно-кишечного тракта и выявления ранней формы рака были сделаны в России в 1977, 1978 гг. [24]. Применение метода в целях диагностики заболеваний пищевода отмечено в единичных работах [42]. Этот опыт в основном сводится к диагностике ПБ, обнаружению дисплазии и выявлению рака. Нами предпринято сопоставление клинических данных и показателей люминесцентной эндоскопии у 134 пациентов с различными степенями ГЭРБ и 21 больного контрольной группы без ГЭРБ. Степень повреждения слизистой оболочки пищевода оценивалась по классификации M.Savari и J.Miller. Результаты исследования показали, что клинические проявления болезни (частота изжоги 2 раза и более в неделю) могут служить критерием диагностики ГЭРБ, определяя ее наличие в 80% случаев. Изжога 2 раза и более в неделю являлась основным проявлением у больных с 0, I и II степенью ГЭРБ. Частота ежедневной изжоги увеличивалась от 0 к III степени рефлюкс-эзофагита. При III и IV степени ГЭРБ в клинической картине появлялись жалобы на одинофагию, дисфагию и боли в эпигастральной области. Отсутствие изжоги в 10% случаев у больных с I-IV степенями ГЭРБ и наличие ее менее 2 раз в неделю в среднем у 10% пациентов, говорило о том, что клинические критерии постановки диагноза ГЭРБ на основе частоты изжоги 2 раза и более в неделю не являются абсолютно достоверными. Люминесцентное исследование показало способность выявлять минимальные изменения слизистой оболочки пищевода, связанные с нарушением химического состава физиологических жидкостей, клеток тканей и кровообращения, у больных с НЭРБ. Чувствительность метода люминесцентной эндоскопии составила 100%, что позволило рекомендовать данный метод для диагностики НЭРБ [13,16].

Использование других методов исследования (суточная рН-метрия, манометрия, рентгенологическое исследование, тест Бернштейна, билиметрия) показано в основном для диагностики ГЭРБ, протекающей с неизмененной слизистой оболочке пищевода при наличии внепищеводных проявлений, выступающих на первый план в клинической картине. Другим показанием для их применения является исследование причин неэффективности проводимой терапии.

Следует упомянуть также сцинтиграфию пищевода, которая в последние годы все чаще применяется для оценки эзофагеального клиренса с радиоактивным изотопом технеция. Задержка принятого изотопа в пищеводе более чем на 10 мин указывает на замедление эзофагеального клиренса. Достоинствами данного метода являются неинвазивность и возможность выявления рефлюкса до развития эзофагита. Однако в клинической практике этот метод не нашел пока широкого применения, так как является достаточно сложным и требует дорогостоящих изотопов и оборудования. Метод также связан с довольно высокой лучевой нагрузкой [23].

Омепразоловый тест используется для диагностики внепищеводных проявлений ГЭРБ. Он основан на возможности уменьшения или купирования внепищеводных симптомов, если они связаны с ГЭРБ, при назначении омепразола в дозе 40 мг. Положительные результаты теста позволяют подтвердить диагноз ГЭРБ.

Лечение

Лечение ГЭРБ включает рекомендации по изменению образа жизни пациента, медикаментозную терапию и хирургическое лечение. У пациентов без эзофагита целью лечения является достижение нормального качества жизни путем устранения симптомов, связанных с рефлюксом кислоты (изжога, иногда боли за грудиной). При наличии эзофагита лечение проводят, кроме того, с целью предотвращения осложнений заболевания (кровотечение, стриктура пищевода или метаплазия эпителия, ПБ).

Немедикаментозное лечение

Одно из условий эффективного лечения ГЭРБ - изменение образа жизни пациента. Врачу следует проводить работу с пациентом по следующим направлениям:
 

1. Отказ от курения.
2. Коррекция диеты [избегать употребления продуктов, усиливающих газообразование, с высоким содержанием жира, сала, маргарина, сливок, жирной рыбы, гуся, утки, свинины, жирной говядины, баранины, чеснока, лука, перца, острых соусов и приправ, томатов и кетчупа, мучных изделий (макароны, сдобное печенье и булочки), тортов, пирожных, шоколада, кофе, крепкого чая, пепси-колы, газированных минеральных вод, цитрусовых, кислых фруктовых соков, алкоголя (все виды, включая ликер и пиво)].
3. Коррекция объема пищи, характера и времени ее приема. Необходимо убедить пациента не переедать, не есть перед сном, в ночное время, не лежать после еды в течение 1,5 ч. При выраженном эзофагите рекомендуется дробное питание.
4. Снижение массы тела при ожирении является традиционной рекомендацией по безлекарственной терапии ГЭРБ.
5. Подъем головного конца кровати с помощью подставок на 15 см способствует значительному уменьшению интенсивности рефлюкса.
6. Избегать тесной одежды, тугих поясов, корсетов, бандажей, приводящих к повышению внутрибрюшного давления.
7. Пациенты должны быть предупреждены о нежелательности приема лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера: спазмолитики (папаверин, но-шпа), антагонисты холинергических рецепторов, (b-адренергические средства, теофиллин, прогестерон, антидепрессанты, снотворные, опиаты, нитраты, антагонисты кальция, мята перечная и мята курчавая, нестероидные противовоспалительные препараты.

Фармакотерапия

Лекарственные средства, так или иначе используемые для лечения ГЭРБ, можно разделить на 4 группы:
 

1. Антацидные препараты: быстро нейтрализуют соляную кислоту (а некоторые и желчь) и избавляют пациента от изжоги, однако продолжительность их действия невелика. Используются симптоматически.
2. Прокинетики (метоклопрамид, домперидон) повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшают клиренс пищевода, ускоряют эвакуацию из желудка, способствуют улучшению антрально-дуоденальной координации. В лечении эрозивных форм ГЭРБ эффективность препаратов этой группы много ниже, чем антисекреторных препаратов. Домперидон (мотилак) может с успехом использоваться для курсовой и поддерживающей терапии НЭРБ, сочетающейся с желудочными проявлениями (распирание и переполнение желудка, тошнота, быстрое насыщение, "вздутие" и тяжесть после еды). Хороший эффект от проводимой терапии можно ожидать у больных, ранее не использовавших антисекреторные средства, и при отсутствии скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы [10,18].
3. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин) - блокаторы желудочной секреции. В настоящее время могут быть использованы для лечения НЭРБ в стандартных суточных дозах (изолированно или в сочетании с прокинетиками). Есть данные об эффективности совместного использования ИПП с блокаторами Н2-рецепторов гистамина у больных с "ночным кислотным прорывом".
4. ИПП - омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол - обладают наиболее мощным и продолжительным антисекреторным действием, хорошо переносятся, редко вызывают побочные эффекты и могут длительно использоваться без развития привыкания. Все это делает ИПП препаратами выбора в лечении ГЭРБ.

Собственный опыт курсового лечения больных ГЭРБ 0-4-й степени омепразолом, эзомепразолом, рабепразолом в стандартных дозах в течение 4-8 нед показал высокую клиническую и эндоскопическую эффективность всех исследованных препаратов [12,14,15].

Динамика клинической и эндоскопической картины представлена в табл. 1,2. 
 

Представленные данные свидетельствуют о высокой эффективности всех использованных препаратов в лечении эрозивного эзофагита, достоверных отличий в эффективности не наблюдали. Аналогичная картина наблюдалась и в отношении купирования симптомов, в частности изжоги (см. табл. 2).

Омез	Париет	Нексиум
96,0	91,4	83.7

Алгоритм проведения курсовой терапии в зависимости от степени эзофагита достаточно хорошо известен и неоднократно описан в современной литературе [2,7, 34].

Современный этап терапии ГЭРБ характеризуется признанием необходимости проведения длительной (постоянной) поддерживающей терапии и отработкой наиболее эффективных ее схем.

Собственные наблюдения за больными ГЭРБ позволяют присоединиться к данной рекомендации (табл. 3).

Представленные данные свидетельствуют о высокой частоте рецидивов эрозивного рефлюкс-эзофагита в течение года после успешно проведенного курсового лечения с достижением клинико-эндоскопической ремиссии. Подавляющее большинство больных продемонстрировали возврат к исходной степени эзофагита, по данным эндоскопии, клинически рецидив наблюдали в 100% случаев уже в первые 6 мес.

Таким образом, одним из основных компонентов ведения больных ГЭРБ является проведение поддерживающей терапии. Ее главные цели - сохранение клинико-эндоскопической ремиссии, высокого качества жизни пациентов и профилактика осложнений ГЭРБ.

После выбора препарата (точнее препаратов из группы ИПП) следующей задачей, которую необходимо решить, является определение схемы проведения поддерживающей терапии (выбрать оптимальную дозу, режим и сроки приема). Предлагаются различные схемы поддерживающей терапии: постоянный прием препарата в двойной, полной или половинной дозе ежедневно или через день, прием в режиме "по требованию", интермиттирующая терапия (проведение полных курсов при рецидиве симптомов), "терапия выходного дня", поэтапно снижающаяся терапия (переход от ИПП к регулярному приему блокаторов гистаминовых рецепторов или прокииетиков с антацидами). Рекомендации по выбору той или иной схемы носят достаточно общий характер и имеют низкий уровень доказательности. Определяющими выбор критериями являются исходная степень рефлюкс-эзофагита, объем начальной терапии, необходимой для заживления эрозий и/или купирования симптомов и факт их рецидива.

Мы провели оценку эффективности 4 режимов поддерживающей терапии омезом (омепразолом) в дозе 20 мг в течение 12 мес у 105 больных ГЭРБ 0 и 1-й степени по достижении клинико-эндоскопической ремиссии при курсовом лечении.
 

1. Прием омеза в дозе 20 мг в сутки ежедневно (1-я группа - 20 больных).
2. Прием омеза в дозе 20 мг в сутки через день (2-я группа - 20 человек).
3. Прием омеза в дозе 20 мг в режиме "по требованию": 20 мг в сутки при изжоге (3-я группа - 20 больных).
4. Прием омеза в дозе 20 мг в режиме "выходного дня": 20 мг в сутки в пятницу, субботу и воскресенье (4-я группа - 15 больных).
5. Контрольная группа - пациенты, не получавшие поддерживающей терапии (5-я группа - 30 больных).

Перед включением в исследование всем больным проводили ЭГДС, оценивали выраженность симптомов и качество жизни. Клинико-эндоскопический контроль проводился каждые 3 мес. Оценка степени ГЭРБ при ЭГДС проводилась по классификации Savary-Miller в модификации Carisson и соавт. Для оценки качества жизни использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ в сантиметрах).

Оценка эффективности поддерживающей терапии по данным ЭГДС показала, что у больных групп 1 и 2 рецидива эрозивного эзофагита отмечено не было. У больных группы 3 с 1-й степенью ГЭРБ рецидив заболевания был выявлен через 3 и 6 мес в 44,4% случаев. У пациентов 4-й группы рецидив эрозивной формы при ЭГДС наблюдали в 75%. У больных контрольной группы рецидив наблюдали в 100% случаев через 6 мес после окончания курсовой терапии.

Полученные данные согласуются с результатами других авторов, отметивших, что наличие эрозивного эзофагита в анамнезе является неблагоприятным прогностическим фактором при проведении поддерживающей терапии в режиме по требованию [6]. Наличие эрозивного эзофагита 1-й степени в анамнезе при использовании режима "по требованию" и режима "выходного дня" приводит к развитию рецидивов в 44,4 и 75% случаев, что не позволяет рекомендовать использование данных режимов у больных с эрозивными формами (в том числе и 1-й степенью ГЭРБ). Одинаковая эффективность (отсутствие рецидивов) по эндоскопическим критериям у пациентов групп 1 и 2 с эрозивным эзофагитом 1-й степени позволяет высказаться за режим приема через день, так как при втором режиме стоимость терапии в 2 раза меньше.

Использование омеза в дозе 20 мг ежедневно позволяет сохранить полную (клинико-эндоскопическую) ремиссию в 80%, а при приеме через день - в 70% случаев у больных с ГЭРБ 0 и 1-й степени. При сопоставлении клинической эффективности различных режимов поддерживающей терапии по формальным показателям, т.е. рецидиву симптомов и в первую очередь изжоги, режим" по требованию" представляется малоэффективным - рецидив изжоги наблюдали у 100% больных. При детальном изучении количества дней с изжогой и ее интенсивности в каждой из групп также оказалось, что 1 и 2-й режимы достоверно превосходят 3 и 4-й уже к 3 и 6-му месяцам наблюдения соответственно. Рецидив симптомов у больных 3 и 4-й групп свидетельствует о возвращении патогенетических факторов рефлюкснои болезни, т.е. о рецидиве заболевания. Указанное обстоятельство противоречит главной цели поддерживающей терапии - сохранению ремиссии. Следует отметить, что отношение к режиму приема препарата "по требованию" различное. Имеется точка зрения, что данный режим не является обоснованным вариантом поддерживающей терапии ГЭРБ [26]. Другие авторы сообщают об одинаковой эффективности режима "по требованию" и ежедневного приема препарата в половинной дозе и выдвигают его на первое место (в основном за счет фармакоэкономических аспектов) [33].

При анализе качества жизни, по данным ВАШ, оказалось, что при использовании всех четырех режимов поддерживающей терапии сохраняется достоверное улучшение качества жизни пациентов, достигнутое после курсового лечения. Достоверного различия между группами, использовавшими различные режимы поддерживающей терапии, не обнаружено. У пациентов контрольной группы уровень качества жизни уже к 3-му месяцу наблюдения достоверно не отличался от исходного.

Таким образом, применение режима приема препарата "по требованию" у больных НЭРБ может быть оправдано с позиций фармакоэкономических, поддержания достаточно высокого уровня качества жизни, но не с позиций патогенетических. Подобный вариант терапии может быть рекомендован пациентам с НЭРБ, с предубеждением относящимся к регулярному использованию препарата, либо неспособным соблюдать режим приема в силу различных обстоятельств. Другим основанием для сохранения режима "по требованию" в арсенале гастроэнтеролога является поддержание такого же уровня качества жизни, как и после курсовой терапии. При появлении изжоги с частотой более 2 раз в неделю использование данного варианта поддерживающей терапии должно быть пересмотрено и пациенту должны быть даны рекомендации о приеме омеза в дозе 20 мг через день или ежедневно.

Заключение

ГЭРБ является широко распространенной патологией, с многофакторным патогенезом. Однако в первую очередь и в основном ГЭРБ - кислотозависимое заболевание. Это доказывают как патофизиологические исследования, так и превосходные результаты лечения больных ГЭРБ ИПП. Различные формы болезни (НЭРБ, ЭРБ и ПБ) имеют свои патогенетические особенности, которые необходимо учитывать как при построении программы обследования, так и назначении терапии. Особую роль приобретает их знание при неэффективности терапии ИПП. Причины неэффективной терапии ИПП могут быть разными - несоблюдение больным предписанных рекомендаций, недостаточная доза препарата, неправильный диагноз, отсутствие воздействия на ведущий патогенетический фактор. В каждом конкретном случае они подлежат уточнению всеми возможными методами (суточная рН-метрия, билиметрия, манометрия и др.) и соответствующей коррекции. Следует помнить о возможности использования в лечении ГЭРБ прокинетиков (домперидон, метоклопрамид, тегасерод), цитопротекторов (алюминиево-магниевые антациды, сукральфат), препаратов урсодезоксихолевой кислоты. При наличии соответствующих показаний эффективность их может быть велика.

 
Литература
 

1. Барер Г.М. Проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в полости рта. Cathedra 2004; 9: 58-61.
2. Иваников И.О., Исаков В.А., Маев И.В. Рациональная диагностика и терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Тер. арх. 2004; 76 (2): 1-5
3. Иванова О.В., Исаков В.А., Морозов С.В. Болезни органов пищеварения. Внепищеводные проявления гастроэзофагеалъной рефлюксной болезни. 2004; 2:15-21.
4. Ивашкин В.Т, Лапина Т.Л. Наиболее значимые кислотозависимые заболевания в практике врача. М, 2005.
5. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика и лечение. М.: Триада-Х, 2000.
6. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Программное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в повседневной практике врача. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол, колопроктол. 2003; 6:18-26.
7. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Методические указания. М, 2004; с. 3.
8. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. От патологии к клинике и лечению. Рус. мед. журн. 4 (3): 144-7.
9. Курилович С.А., Решетников В.О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в западной Сибири, Новосибирск, 2000; с. 165.
10. Логинов А.Ф., Дзюба K.B., Пономарев А.Н. Оценка эффективности и безопасности монотерапиимотилаком диспепсии при гастроэзофагеальной рефлюкснои болезни. Клин. перспективы гастроэнтерол. 2005; 4; 31 -5.
11. Маев И.В. Внепищеводные проявления гастроэзофагеалъной рефлюкснои болезни. Эксперимент. и клин, гастроэнтерол. 2005; 5; 55-6.
12. Масловский Л.В., Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. и др. Париет в лечении эрозивного рефлюкс-эзофагита. В кн. Физиологические науки - клинической гастроэнтерологии (материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием). Ессентуки, 2001; с. 90-1.
13. Масловский Л.В., Чугунникова Л.И., Минушкин О.Н. и др. Новые возможности диагностики неэрозивных форм гастроэзофагеальной рефлюкснои болезни (ГЭРБ). Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2005; 5: 10.
14. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Шулешова А.Г. Оценка эффективности омеза в лечении гастроэзофагеалъной рефлюкснои болезни. Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол., колопроктол. 2002; 5 (приложение №17; материалы 8-й Российской гастроэнтерологической недели): с. 9.
15. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Елизаветина Г.А. Париет в лечении ГЭРБ. В кн / Материалы 2-й Объединенной всеармейской и всероссийской научной конференции. СПб, 2000; с. 59.
16. Минушкин О.Н., Чугунникова Л.И., Масловский Л.В. и др. Диагностические возможности люминесцентной эндоскопии при эндоскопически негативной гастроэзофагеалъной рефлюксной болезни. В кн: Ошибки природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения. Перспективы гастроэнтерологии. (Труды 32-й конференции). Смоленск-Москва, 2004.
17. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Теплухина О.Ю. и др. Изучение эпидемиологических особенностей эрозивной и неэрозивной форм гастроэзофагеалъной рефлюкснои болезни (ГЭРБ). Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2005; 5-11.
18. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Аникина Н.Ю. и др. Оценка курсовой и поддерживающей терапии мотилаком больных ГЭРБ 0-1 степени. Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2005; 5:11.
19. Пасечников Б.Д. Функциональная изжога - проявление неэрозивной рефлюкснои болезни или нарушение висцерального восприятия в пищеводе? Consilium Medicum. 5 (6): 312-8.
20. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. М; Медкнига, 2000; с. 122-32.
21. Радев Д.В., Патогенез рефлюкс-эзофагита. Тер. арх. 1992; 2: 141.
22. Рощина Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюкснои болезни. Клин. перспективы гастроэнтерол, гепатол. 2003; 1: 27-30.
23. Руководство по гастроэнтерологии под редакцией Ф.И. Комарова и А.П. Гребнева. Т. 1. Болезни пищевода и желудка. М: Медицина, 1995.
24. Сорокин И.С, Виноградова М.А., Потекаева М.А., Ширявцев А.А. Дифференциальная диагностика изъязвлений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, II съезд гастроэнтерологов. Л-М, 1978.
25. Ставраки Е.С., Морозов С.В., Исаков В.А. Распространенность изжоги в России. Материалы 6-го съезда научного общества гастроэнтерологов России. М, 2006.
26. Старостин Б.Д. Спорные вопросы гастроэзофагеалъной рефлюкснои болезни. Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2005; 5: 15.
27. Трухманов А.С. Неэрозивная рефлюксная болезнь с позиций современной гастроэнтерологии: клинические особенности и влияние на качество жизни пациентов. РМЖ. 2004; 23: 1344-8.
28. Bechi Р, Рaucciani F, Baldini F et al. Long-term ambulatory enterogastric reflux monitoring. Validation of new fiberoptic technique. Dig Dis Sci 1993; 38: 1297-306.
29. Bechi P, Cianchi F, Mazzanti R et al. Reflux and pH: 'alkaline' components are not neutralized by gastric pH variations. Dis Esophagus 2000; 13(1): 51-5.
30. Cannon RO. Coronary flow reserve, esophageal motility and chest pain inpatients with angiographially normal coronary arteries. Cannon RO, Cattau EL, Yarshe PN et al. Am J Med 1990; 88: 217.
31. Carlsson R, Dent J, Bolling-Stemevald E. The usefulness of a structured questionnaire in the assessment of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1023-9.
32. Castedal M, Bjornsson E, Grelarsdottir J et al. Scintigraphic assessment of interdigestive duodenogastric reflux in humans: distinguishing between duodenal and biliary reflux material. Scand J Gastroenterol 2000; 35 (6): 590-8.
33. Cibor DA et al. Optimal maintenance therapy inpatients with NERD reporting mild reflux symptoms. Gut 2005; 54 (Suppl. 7): A 112.
34. Dent J, Brun J, Fendric AM et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management - the Genual Workshop Report. Gut 1999; 44 (suppl. 2): SI-16.
35. Dent J. Gastro-esophageal reflux disease: a primary motility disorder. In: Gastrointestinal dysmotility. Focus on cisapride. Ed, R.CHeading JD. Wood, 1992.
36. DeMeester, DeMeester TR, Bonavina L, Iascone С et al. Chronic respiratory symptoms and occult gastroesophageal reflux TR. Ann Surg 1990; 211:337-45.
37. El-Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans. Gastroenterology 1997; 1F3: 755-60.
38. Fass R, Tbugas G. Functional heatbum: the stimulus, the pain, and the brain. Gut 2002; 51: 885-92.
39. Field SIC. Prevelance of gastroesophageal reflux symptoms in asthma / SK Field, M Underwood, R Brant, P. Cowie. Chest 1996; 109: 316-22.
40. Fuchs KH, Maroskef, Fein M et al. Variability in the composition of physiologic duodenogastric reflux, J Gastrointest Surg 1999; 3 (4): 389-95; discussion 395-6.
41. Helm JP, Dodds WJ, Pele LR. Effect of esophageal emptying and saliva on clearance of acid from oesophagus. N Engl J Med 1984; 310: 284-8.
42. Hisao Tajiri, Masahiko Kobayashi, J Cunihiko Izuishi et al. Fluorescence endoscopy in the gastrointestinal tract. Digestive Endoscopy 2000; 12 (suppl): S28-31.
43. Hogan WJ. Spectrum of supraesofageal complication of gastroesophageal reflux disease. Am J Med 1997; 103: 77-83.
44. Isakov VA, Ganskaya ZY, Morozov SV et al. GERD incidence in population with high prevalence of H pylori: preliminary results of 5 years study in single center. Gut 2005; 54 (Suppl. VI 1): A 121.
45. Kahrilas PJ, Dodds WJ, Friedman RH et al. Esophageal peristaltic dysfunction in peptic esophagitis. Gut 1987; 28: 1484-8.
46. Kahrilas PJ, Dodds WJ, Hogan Wf. Effect of peristaltic dysfunction on oesophageal volume clearance. Gastroenterology 1988; 94: 73-80.
47. Kauer WK, Stein HJ. Role of acid and bile in the genesis of Barrett's esophagus. Chest Surg Clin N Am 2002 Feb; 12 (1): 39-45.
48. Marshall RE, Anggiansah A, Manifold DK, Owen WA, Owen WJ. Effect of omeprazole 20 mg twice daily on duodenogastric and gastroesophageal bile reflux in Barrett's oesophagus. Gut 1998; 43 (5): 603-6.
49. Nehra D, Howell P, PyeJ K, Beynon J. Assessment of combined bile acid and pH profiles using an automated sampling device in gastrooesophageal reflux disease. Br J Surg 1998; 85; 134-7.
50. Nehra D, Howell P, Williams CP, Pye JK, Beynon J. Toxic bile acids in gastro-oesophageal reflux disease: influence of gastric acidity. Gut 1999; 44 (5): 598-602.
51. Richter JE, Bradley LA, Castell DO. Esophageal chest pain: current controversies in pathogenesis, diagnosis and therapy. Ann Int Med 1989; 110: 66-78.
52. Rothe ТВ, Karrer W. Functional upper airway obstruction and chronic irritation of the larynx. Eu rRespir J 1998; 11:498-500.
53. Shaheen N. Ransohoff DF. Gastroesophageal reflux, barrett esophagus, and esophageal cancer: Scientific review. JAMA 2002; 287 (15): 1972-81.
54. Sonnenberg A, El-Serag HB. Clinical epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease. Yale J Biol Med 1999; 72 (2-3): 81-92.
55. Stein HJ, Kauer WK, Feussner H, Siewert JR. Bile acids as components of the duodenogastric refluxate: detection, relationship to bilirubin, mechanism of injury, and clinical relevance. Hepatogastroenterology 1999; 46(25): 66-73.
56. Stein HJ, Kauer WK, Feussner H. Siewert JR. Bile reflux in benign and malignant Barrett's esophagus: effect of medical acid suppression and nissenfundoplication. J Gastrointest Surg 1998; 2(4): 333-41.
57. Swiatrovski M, Budzynsky J, Klopoka M et al. Supression of gastric acid production may improve the course of angina pectoris and the results of treadmill stress test inpatients with coronary artery disease / Med Sci Monit 2004; 9: CR524-CR529.
58. Takayasu H, Miwa T. Epidemiology of gastro-esophageal reflux disease. Nippon Rinsho 2000; 58 (9): 1886-91.
59. Toohill RJ, Mizuno M, Fujiki S et al. Role ofrefluxed acid in pathogenesis of laryngeal disorders. Am J Med 1997; 103: 100-6.
60. Tsugeno H. A proton-pump inhibitor, rabeprazole, improves ventilatory function in patients with asthma associated with gastroesophageal reflux. Scand J Gastroenterol 2003; 5: 456-61.
61. Vaezi MF, Richter JE. Importance of duodeno-gastro-esophageal reflux in the medical outpatient practice. Hepatogastroenterology 1999; 46 (25): 40-7.
62. Vaezi MF, Richter JE. Duodenogastro-oesophageal reflux. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000; 14 (5): 719-29.
63. Vaezi MF, LaCamera RG, Richter JE. Bilitec 2000 ambulatory duodenogastro-oesophageal reflux, monitoring. Am J Physiol 1994; 267: G1050-7.
64. Vaezi MF. RichterJE. Role of acid and duodenogastroesophageal reflux in gastro-oesophageal reflux disease. Gastroenterol 1996; 111: 1192-9.
65. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, Tutuian R, Katz PO, Castell DO. Simultaneous intraesophageal impedance andpH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole Gastroenterology 2001; 120 (7): 1599-606.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru