Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Антигипертензивная терапия: что ждет в пути?
М. И. Щупина
С начала XX века сочетание артериальной гипертензии (АГ) с ожирением и
сахарным диабетом (СД) являлось предметом активного внимания теоретической и
практической медицины. Многолетний поиск причин, объединяющих эти заболевания,
позволил в 1988 г. G. Reaven высказать предположение о том, что в развитии
такого патофизиологического состояния, объединяющего АГ, нарушение углеводного,
липидного обменов и ожирение, важную роль играют инсулинорезистентность (ИР) и
гиперинсулинемия (ГИ) [1, 2]. В последующем множество проведенных исследований
подтвердили связь известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и ИР.
В настоящее время «метаболический синдром» (МС) по-прежнему является объектом
пристального внимания врачей разных специальностей. Критерии диагностики МС
постоянно претерпевают изменения, периодически дополняются новыми
характеристиками, однако неизменно со времен G. Reaven в него включаются
повышение артериального давления (АД), нарушение углеводного обмена,
дислипидемия и ожирение [3].
В 2007 г. Всероссийское научное общество кардиологов разработало следующие
критерии МС: абдоминальное ожирение (окружность талии более 80 см у женщин и 94
см у мужчин), АГ, повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л), снижение
уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (< 1,0 ммоль/л у
мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС липопротеидов низкой
плотности (ЛПНП) (> 3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови
натощак ≥ 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в
плазме через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л)
[4].
Патогенез АГ при МС. Нарушение утилизации глюкозы и
повышение ее содержания в крови в результате инсулинорезистентности оказывают
стимулирующее действие на бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы
и являются основной причиной развития адаптивной ГИ. Патогенетическая роль ГИ в
возникновении АГ при МС в настоящее время не вызывает сомнений и хорошо
документирована. Имеются убедительные доказательства непосредственного участия
хронического избытка инсулина в манифестации АГ как в виде прямого влияния на
тонус гладких мышц сосудов и активность бета-адренорецепторов сосудистой стенки,
так и в усилении реабсорбции воды и натрия в почках, повышении активности
симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Наряду с этим доказано
стимулирующее действие инсулина на процессы пролиферации гладкомышечных клеток и
фибробластов сосудистой стенки. Однако не только изменениями метаболизма и
архитектоники сосудистой стенки обусловлено воздействие ГИ на становление АГ, но
и влиянием на эндотелий сосудов и тромбоциты в виде усиления продукции
эндотелина, тромбоксана А2, простагландина F2 и уменьшения секреции
простациклина и оксида азота [5–15].
Терапия АГ при МС. Согласно третьему пересмотру российских
рекомендаций по АГ основной целью лечения больных АГ по-прежнему остается
максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и
смерти от них [4]. Поскольку больные с МС относятся к категории лиц с высоким
уровнем риска, эффективность антигипертензивной терапии должна определяться не
только способностью препарата снижать уровень артериального давления, но и
возможностью оказывать максимальное влияние на суммарный сердечно-сосудистый
риск. Кроме того, при подборе антигипертензивной терапии должны учитываться и
возможные отрицательные метаболические эффекты ряда препаратов. Как показало
известное исследование TROPHY, эффективность низких доз тиазидных диуретиков у
пациентов с ожирением в большинстве случаев оказывается недостаточной. Для
достижения адекватного антигипертензивного эффекта требуется существенное
повышение дозы препарата. Однако больным с нарушениями углеводного обмена
назначение высоких доз препаратов нежелательно в связи с усугублением
инсулинорезистентности и отрицательным действием на другие виды метаболизма.
Диуретикам свойственно вызывать гипергликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию,
гипокалиемию, гиперкальциемию.
Блокаторам бета-адренорецепторов также свойственно ухудшение липидного
профиля и усугубление инсулинорезистентности, поэтому они вряд ли могут
считаться препаратами выбора у больных с МС. Подобные проатерогенные и
продиабетогенные эффекты антигипертензивной терапии нежелательны, поскольку в
долгосрочной перспективе могут повысить риск развития СД и снизить эффективность
терапии в плане профилактики ССО. Кроме того, как показывают исследования, по
способности вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка и замедлять
снижение скорости клубочковой фильтрации бета-блокаторы существенно уступают
ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистам кальция (АК)
и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (АТII), которые в целом являются
метаболически нейтральными и не оказывают отрицательного влияния на
чувствительность тканей к инсулину [16–19].
Ингибиторы АПФ весьма перспективная группа в лечении больных с АГ и МС,
поскольку патогенетическая обоснованность их применения связана с активацией
ренина-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при ИР. Кроме того, механизм
их действия предрасполагает ко многим положительным эффектам, доказанным в
крупномасштабных рандомизированных исследованиях. Так, известны уменьшение ИР и
улучшение гликемического контроля; отсутствие отрицательного влияния на липидный
и пуриновый обмены (исследования CAPPP, FASET, ABCD, HOPE, UKPDS). Получены
вазопротективное, антиатеросклеротическое (SECURE–HOPE–substudy), а также
нефропротективное действие иАПФ при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET,
MICRO–HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT). Обоснованы коррекция эндотелиальной
дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз (TREND)
[20–31].
Не менее перспективными препаратами для лечения больных с АГ и МС являются АК
пролонгированного действия, главное достоинство которых — метаболически
нейтральное действие на углеводный, липидный, пуриновый обмен при высокой
антигипертензивной активности. В основе антигипертензивного действия АК лежит
способность вызывать периферическую вазодилятацию посредством инактивации
потенциал-зависимых кальциевых каналов стенки сосудов.
Несомненная эффективность использования АК различных групп весьма убедительно
продемонстрирована в многочисленных международных многоцентровых исследованиях.
Наряду с высокой антигипертензивной активностью доказано благоприятное влияние
на частоту фатальных и нефатальных инсультов, инфаркта миокарда, внезапной
смерти, смерти от сердечно-сосудистых причин (SHE, SHC, NORDIL, VHAT, ALLHAT,
HOT, NICS–EH, АССТ, STOP–Hypertension 2, VALUE, SYST–EUR). Обнаружено снижение
ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина,
нормализация инсулинового ответа на гликемическую нагрузку. Показано замедление
прогрессирования атеросклеротического процесса вне зависимости от гипотензивного
эффекта (INSIGHT, ELSA, CAMELOT). Зарегистрировано также антиспастическое
действие АК и влияние на ишемию миокарда (САРЕ). Отмечено нефропротекторное,
вазопротекторное действие (PREVENT, INSIGHT, ELSA MIDAS). Кроме того, обоснована
регрессия гипертрофии левого желудочка (TOMH). Чрезвычайно перспективным в
настоящее время видится применение АК III поколения — амлодипина, кардио- и
нефропротекторное действие которого сопоставимо с иАПФ [32–37].
Таким образом, современные требования, предъявляемые к антигипертензивной
терапии, первоочередной задачей которой, несомненно, является адекватное
снижение АД, базируются, как минимум, на ее метаболической нейтральности, а
также на возможности оказывать дополнительные благоприятные эффекты в отношении
кластера сопутствующих метаболических изменений.
Поскольку больные с МС входят в группу высокого риска, то основной стратегией
лечения АГ является комбинированная терапия с применением препаратов разных
групп [4]. Важными преимуществами комбинированной терапии являются: возможность
потенцирования антигипертензивного эффекта как за счет разнонаправленного
действия препаратов на совокупность индивидуальных прессорных механизмов
развития АГ у конкретного больного, так и за счет взаимного подавления
контррегуляторных механизмов, снижающих их эффективность; уменьшение частоты
возникновения побочных эффектов за счет меньших доз комбинируемых препаратов;
обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО.
В последнее время наблюдается неподдельный интерес к использованию в
клинической практике комбинации иАПФ с дигидропиридиновыми АК. Основополагающим
в данном аспекте стало закончившееся в 2004 году исследование АSCOT–BPLA,
которое убедительно продемонстрировало значительное и достоверно большее влияние
комбинации «дигидропиридиновый АК (амлодипин 5–10 мг/сут) плюс иАПФ (периндоприл
4–8 мг/сут)» по сравнению с комбинацией «бета-блокатор (атенолол 50–100 мг/сут)
плюс диуретик (бендрофлуметиазид 1,25–2,5 мг/сут)» не только на уровень АД, но и
на развитие сердечно-сосудистых осложнений. Так, было отмечено снижение на 11%
случаев смерти от всех причин, на 13% — нефатального инфаркта миокарда и всех
случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), на 24% — всех случаев смерти
по сердечно-сосудистым причинам, на 23% — фатальных и нефатальных инсультов, на
13% — нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и
нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии
(«общая коронарная точка»), на 16% — всех сердечно-сосудистых событий и процедур
реваскуляризации. Более того, на 30% ниже оказалась вероятность развития новых
случаев СД в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл, что доказало
безопасность комбинации «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» [38, 41, 42].
Взаимодополняющее действие иАПФ и АК заключается в возможном эффективном
влиянии на звенья патогенеза АГ при МС. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) и
симпатическая нервная система (СНС) являются системами интерактивными,
обеспечивающими тонкую регуляцию деятельности сердца и сосудов на разных
уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, постсинаптическом
АТI-рецепторов. АТII, связываясь с пресинаптическими рецепторами
норадренергических нейронов СНС, повышает уровень пресинаптического
высвобождения норадреналина, вызывая тем самым вазоконстрикцию и повышение
периферического сопротивления сосудов. Наряду с этим, действуя постсинаптически,
усиливает сократительный ответ на стимуляцию альфа-адренорецепторов сосудов.
Далее формируется порочный круг: АТII активирует эфферентную симпатическую
активность, что приводит к стимуляции бета-адренорецепторов юкстагломерулярного
аппарата почек и способствует образованию ренина почками. В результате
происходит увеличение количества АТII, облегчающего высвобождение норадреналина
в адренергических синапсах надпочечников. Именно повышение симпатического тонуса
патофизиологически связано с формированием ГИ, которая является одним из
ключевых механизмов изменений, развивающихся при МС.
На определенном этапе вполне успешной антигипертензивной терапии снижение АД
нередко способствует рефлекторной активации СНС и РАС. В результате
эффективность антигипертензивной терапии снижается. Кроме того, важнейшим
гемодинамическим последствием автономного дисбаланса может стать повышение
потребности миокарда в кислороде, являющееся важным предрасполагающим фактором
формирования осложнений, что особенно важно при наличии у больных гипертрофии
левого желудочка, коронарного атеросклероза, эндотелиальной дисфункции.
Дигидропиридиновые АК (особенно короткодействующая форма нифедипина), снижая
АД, вызывают достаточно выраженную вазодилятацию, которая становится причиной
рефлекторной активации СНС. Наличие у дигидропиридиновых АК собственного
натрийуретического действия может способствовать компенсаторному повышению
активности РАС. Добавление к терапии иАПФ позволяет преодолеть активацию САС и
РАС, усиливая, таким образом, гипотензивный эффект АК. При низкорениновой форме
АГ, когда активность иАПФ недостаточна, добавление к терапии дигидропиридинового
АК обеспечивает некоторое повышение активности РАС и, таким образом, усиливает
действие иАПФ.
Управление сердечно-сосудистым риском предполагает помимо снижения АД
воздействие на возможные механизмы поражения органов-мишеней на этапах
сердечно-сосудистого и ренального континуумов. В связи с этим комбинация «дигидропиридиновый
АК плюс иАПФ» вполне обоснована, поскольку имеются убедительные данные о
значимом нефропротективном действии комбинации АК и иАПФ. Так, показана
эффективность комбинации верапамила с иАПФ трандолаприлом у больных с
диабетической нефропатией (EDICTA, TRAVEND, BENEDICT). Имеются данные об
уменьшении выраженности микроальбуминурии у больных СД на фоне применения
нитрендипина (SYST–EUR), более медленном снижении почечной функции при
применении нифедипина в виде гастроинтестинальной терапевтической системы (INSIGHT)
[36]. Интересны также результаты двойного слепого рандомизированного
клинического исследования (РКИ), в котором у больных СД 1-го типа и нефропатией,
находившихся на постоянной терапии максимальными дозами лизиноприла, наблюдалось
достоверное снижение отношения альбумин/креатинин в моче на 54% при добавлении к
основному лечению амлодипина (10 мг/сут) и на 56% — при добавлении к лечению
кандесартана (16 мг/сут). При этом уменьшение альбуминурии в обеих группах не
коррелировало со степенью снижения АД, что доказывает собственно
нефропротективный эффект препаратов [34].
Возможность существенного антиатеросклеротического эффекта при применении
комбинации «дигидропиридиновый АК и иАПФ» также перспективна. Сегодня
антиатерогенные свойства АК являются их наиболее значимым клиническим
преимуществом и зарегистрированы абсолютно у всех представителей этого класса.
Поэтому фиксированная комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне
способна обеспечить органопротекцию у больных с АГ и МС.
Комбинация дигидропиридинового АК и иАПФ позволяет также предупреждать
появление некоторых неблагоприятных эффектов, свойственных входящим в них
компонентам. Так, несомненным достоинством указанной комбинации является
способность иАПФ профилактировать отечность голеней, развивающуюся на фоне
приема АК и являющуюся следствием артериолярной вазодилятации, приводящей к
внутрикапиллярной гипертензии и усилению экссудации жидкости из капилляров в
интерстициальное пространство. Поскольку повышения объема циркулирующей плазмы и
задержки натрия на фоне применения АК в связи с их собственным натрийуретическим
действием не происходит, отеки не уменьшаются при использовании диуретиков, но
развиваются реже при назначении препаратов с венодилятирующими свойствами, в
частности, иАПФ.
Такие дозозависимые эффекты АК, как рефлекторная тахикардия, головные боли,
приливы и покраснение лица, также являющиеся результатом артериолярной
вазодилятации, реже возникают на фоне совместного применения АК и иАПФ,
поскольку фиксированные комбинации позволяют использовать АК в меньших дозах без
потери общей антигипертензивной эффективности [33, 36].
Таким образом, как предсказывал еще в 1992 г. F. Messerli [41], получение
высокоэффективной фиксированной комбинации метаболически нейтральных
дигидропиридинового АК и иАПФ действительно может стать «роллс-ройсом»
современной антигипертензивной терапии у пациентов с МС.
Среди существующих в настоящее время комбинаций дигидропиридинового АК и иАПФ
особый интерес представляет фиксированная комбинация амлодипина (Нормодипин) 5
мг и лизиноприла (Диротон) 10 мг, недавно зарегистрированная в России под
наименованием Экватор®.
Наиболее интересные данные об использовании комбинации амлодипина и
лизиноприла в препарате Экватор® были получены в ходе многоцентрового двойного
слепого плацебо-контролируемого исследования HAMLET, в котором изучалась
эффективность и безопасность новой фиксированной комбинации [41–43]. В
исследование были включены 195 больных (109 мужчин и 86 женщин) с нелеченной или
плохо контролируемой АГ I–II степени (АД 140–179/90–99 мм рт. ст.) в возрасте
18–65 лет (средний возраст 48,6 ± 10 лет), индексом массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2.
Критерии исключения: симптоматическая АГ; наличие в анамнезе инфаркта или
мозгового инсульта в течение трех предшествовавших исследованию месяцев. Кроме
того, больных не включали в исследование, если у них имелись хроническая
почечная недостаточность, злокачественные новообразования, тяжелые заболевания
печени или легких, гиперкалиемия, ожирение (индекс массы тела > 35 кг/м2).
В течение вводного периода продолжительностью 14 дней пациенты принимали
плацебо. В дальнейшем больных распределяли в группу приема лизиноприла по 10 мг/сут,
или группу амлодипина (5 мг/сут), или группу приема лизиноприла в сочетании с
амлодипином в тех же дозах. Продолжительность наблюдения составила 8 недель.
Уровень АД измеряли в день включения (-14 день), в начале исследования (0 день),
а также к концу 2-й и 8-й недели приема препаратов. В качестве критериев
положительного ответа на лечение являлось снижение уровня АД не менее чем на
20/10 мм рт. ст.
Досрочно прекратили прием препаратов в связи с нежелательными явлениями 3
пациента (один — в связи с головной болью, второй — в связи с повышением АД в
период приема плацебо, третий — в связи с необходимостью внутрисердечного
исследования и предстоящей операцией на сердце). В группе лизиноприла жалобы,
связанные с лечением, были выявлены у 8 больных, не связанные с лечением — в 5
случаях. В группе амлодипина нежелательные эффекты, связанные с терапией,
отметили 9, а не связанные с терапией — 7 больных. В группе комбинированной
терапии у 7 пациентов отмечались явления, вероятно связанные с терапией, и у 7 —
не были обусловлены приемом препарата. Хотя имеющиеся во всех группах жалобы не
препятствовали продолжению лечения.
К концу наблюдения в группе амлодипина АД снизилось со 155,4 ± 10,2/97,7 ±
4,9 до 140,8 ± 13,7/86,3 ± 7,1 мм рт. ст.; в группе лизиноприла — со 156,4 ±
10,4/97,3 ± 5,7 до 139,8 ± 12,9/87,2 ± 7,7 мм рт. ст.; в группе комбинированной
терапии — со 156,4 ± 9,6/97,5 ± 5,0 до 136,3 ± 11,9/86,0 ± 6,6 мм рт. ст.
Причем в группе комбинированной терапии систолическое АД (САД) снижалось
достоверно значимее по сравнению с группой амлодипина (-20,1 ± 13,6 и -14,7 ±
13,0 мм рт. ст. соответственно). Снижение САД в группе комбинированной терапии
также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2),
однако различия были статистически недостоверны. Статистически достоверны были
различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей
любой вид монотерапии (р < 0,0236). Максимальный эффект препаратов в отношении
диастолического АД (ДАД) не показал статистически достоверных различий между
тремя группами.
К концу исследования доля лиц, достигших целевого уровня АД, согласно
установленным критериям, была достоверно больше в группе комбинированной терапии
по сравнению с группой амлодипина (90,1% против 79,3%; р = 0,0333) или
лизиноприла (75,8%; р = 0,0080), а также по сравнению с обобщенными данными
больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,0098). Статистически
достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию,
выявлено не было.
Исследование HAMLET — единственное РКИ, оценившее антигипертензивную
эффективность фиксированной комбинации двух хорошо изученных препаратов
лизиноприла и амлодипина (Экватор®). Безусловно, аддитивный органопротективный
эффект препарата не может основываться на простом суммировании эффектов,
полученных в самостоятельных исследованиях с участием амлодипина и лизиноприла.
Очевидно, в этой области еще предстоят дополнительные исследования. Однако уже
сегодня высокий антигипертензивный эффект и хороший профиль переносимости
позволяет рекомендовать препарат Экватор® к применению в клинической практике у
пациентов с АГ и МС. Что ждет нас в пути? Имея опыт, надеемся, что применение
фиксированной комбинации обеспечит многократное потенцирование
органопротективных свойств входящих в нее компонентов, сведет к минимуму частоту
побочных реакций, что очень важно для повышения приверженности больных АГ к
лечению и снижения риска ССО.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач