Роль современных сахароснижающих и антиоксидантных препаратов в фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа и его осложнений

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
О. Ю. Аристархова
А. С. Скотников
МГМСУ, кафедра клинической фармакологии, фармакотерапии и СМП, Москва

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, более 154 миллионов людей во всем мире страдают сахарным диабетом, а к 2025 году их количество возрастет до 380 миллионов, что составит 7,1% от всего взрослого населения планеты [1].

Желая подтвердить или опровергнуть данные прогнозы, канадские ученые предприняли попытку оценить распространенность и заболеваемость сахарным диабетом в самой большой провинции Канады Онтарио и сравнить полученные данные с прогнозами ВОЗ. Используя популяционные данные, в том числе базу данных сахарного диабета, куда заносятся все живущие в провинции больные, исследователи определили, что в 1995 г. распространенность сахарного диабета в регионе составляла 5,2%, а к 2005 г. повысилась до 8,8%.

Это уже превышает прогнозы ВОЗ относительно роста распространенности диабета в первые 30 лет XXI века. Таким образом, в то время как эксперты ВОЗ предсказывают, что с 2000 по 2030 гг. распространенность сахарным диабетом в мире возрастет на 39%, в Онтарио зафиксирован 27% рост распространенности заболевания только за 5 лет. При этом особенно резко распространенность диабета выросла среди женщин в возрасте 20–49 лет. Исследователи отмечают, что распространенность диабетом выросла как за счет того, что больше людей заболевают, так и за счет того, что растет выживаемость больных диабетом. Исследователи отмечают, что полученные ими данные позволяют лучше приготовиться к тому, каким бременем станет сахарный диабет для здравоохранения стран мира в ближайшем будущем. Они полагают, что необходимы новые исследования, направленные на определение групп риска сахарного диабета и разработку возможных вмешательств, направленных на профилактику новых случаев заболеваний и эффективное лечение уже заболевших [2].

Однако в связи с тем, что сахарный диабет 2-го типа часто не диагностируется в течение длительного времени, предполагается, что его фактическая распространенность в 2–3 раза превышает регистрируемую [3].

Так, например, в исследовании Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study (AusDiab) показано, что частота диагностированных случаев сахарного диабета 2-го типа равна частоте недиагностированных случаев [4].

Между тем сахарный диабет 2-го типа характеризуется развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений, приводящих к полной потере трудоспособности и преждевременной смертности.

По данным исследования Cost of Diabetes in Europe — Type 2 (CODE-2), изучавшего распространенность различных диабетических осложнений у больных сахарным диабетом, различные осложнения имели 59% больных, причем у 23% обследованных было два, а у 3% — три осложнения и более.

Сердечно-сосудистая патология была обнаружена у 43%, а цереброваскулярная — у 12% больных [5].

С целью определения частоты встречаемости сахарного диабета и его роли в прогнозе пациентов с соматической патологией, в одном из крупных стационаров г. Москвы были проанализированы протоколы патолого-анатомических вскрытий за 2006–2008 гг. При этом было выявлено, что из 3239 умерших дестабилизация кардио- и цереброваскулярной патологии стала причиной смерти 1510 больных. Таким образом, удельный вес кардиоваскулярной патологии в структуре общей смертности составил 46,6% (Верткин А. Л., Скотников А. С., 2008)

У 287 этих же пациентов, что составило 19%, при жизни был выявлен сахарный диабет, причем у основной массы (97,1%) — сахарный диабет 2-го типа и лишь у 2,9% больных — сахарный диабет 1-го типа (Верткин А. Л., Аристархова О. В., 2008).

В течение нескольких последних лет у пациентов довольно часто встречается комбинация двух сосудистых катастроф: инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга. При этом установить главенствующую роль того или иного заболевания подчас не представляется возможным.

Так, проведя анализ 78 протоколов патолого-анатомических заключений пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) и острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) или инфарктом головного мозга, было выявлено, что сахарный диабет их них имели 17% мужчин и 32% женщин (Верткин А. Л., Аристахова О. В., 2008).

Установлено, что при имеющемся сахарном диабете 2-го типа риск развития сердечно-сосудистой патологии в 3–4 раза выше, чем при его отсутствии. Больные с сахарным диабетом 2-го типа имеют такую же степень риска преждевременной смерти, как и больные, перенесшие инфаркт миокарда без сахарного диабета [6].

При этом в структуре расходов на лечение пациентов с данной патологией более 90% приходится на профилактику и терапию его осложнений и только около 10% — собственно на сахароснижающие препараты.

Какие же осложнения сахарного диабета встречаются наиболее часто? Безусловно, это диабетическая микро- и макроангиопатия, диабетическая полинейропатия, диабетическая артропатия, диабетическая офтальмопатия и ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая энцефалопатия.

Основной причиной летальности пациентов с сахарным диабетом 2-го типа является прежде всего развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий) [7].

Более того, у 84% умерших больных с сахарным диабетом имеется его осложненное течение, и лишь у 16% пациентов на секции не было обнаружено проявлений осложненного течения данного заболевания (Верткин А. Л., Скотников А. С., 2008). Структура осложнений сахарного диабета представлена на рис. 4.

Наиболее раннее и частое осложнение сахарного диабета — диабетическая нейропатия [8].

По данным разных авторов, она встречается у 90–100% больных сахарным диабетом. Частота поражений нервной системы при сахарном диабете прямо пропорционально зависит от длительности заболевания, причем в некоторых случаях она предшествует появлению основных клинических признаков диабета.

Так, у 5% пациентов с манифестацией сахарного диабета уже имеются симптомы поражения нервной системы, которые с увеличением длительности заболевания возрастают, составляя 60% при сроке диабета более 25 лет (рис. 5).

Частота поражений нервной системы при сахарном диабете коррелирует с длительностью заболевания, степенью тяжести и возрастом больных, хотя у 20% детей и 70% подростков также определяются проявления диабетической нейропатии [9].

При сахарном диабете поражаются все отделы нервной системы: центральная нервная система (энцефалопатия, миелопатия), периферическая нервная система (поли- и мононейропатии) и периферическая вегетативная нервная система (автономная нейропатия).

Наиболее часто встречаемые формы диабетической автономной нейропатии (ДАН) представлены в таблице.

Кроме того, диабетическая нейропатия значительно снижает качество жизни больных и является одним из основных факторов риска развития язвенных дефектов стоп, ожогов, обморожений и гангрены [10].

Терапия осложнений сахарного диабета представляет собой большую медико-социальную проблему как из-за высокой степени инвалидизации больных, так и высоких показателей смертности. В настоящее время клиническая медицина располагает целым арсеналом лекарственных средств как для коррекции гипергликемии — главного виновника сосудистых осложнений, так и для лечения этих и других осложнений сахарного диабета. Однако долгосрочный прогноз при сахарном диабете и его осложнениях до сегодняшнего дня остается неутешительным. Связано это с развитием хронических осложнений (микро-, макроангиопатии и нейропатии), влиять на развитие которых крайне сложно [11].

Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении нейропатии, является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота [12].

Ее высокая эффективность и патогенетическое действие доказаны многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями (ALADIN, DECAN, ORPIL, SYDNEY, NATHAN).

В исследовании ALADIN-I было показано, что внутривенное введение 600 мг тиоктовой кислоты в течение 3 недель привело к уменьшению клинических проявлений полинейропатии на 65% по сравнению с плацебо.

В исследовании ALADIN-II, продолжавшемся в течение 2 лет, при применении тиоктовой кислоты в дозе 600 или 1200 мг выявлено существенное улучшение проведения возбуждения по двигательным и чувствительным нервам по сравнению с плацебо, а также отмечена хорошая переносимость препарата при долговременной пероральной терапии.

В исследовании ALADIN-III после 3 недель внутривенного лечения тиоктовой кислотой наблюдалось значительное уменьшение неврологического дефицита, улучшение чувствительности и рефлексов. После последующего перорального лечения тиоктовой кислотой в дозе 600 мг 3 раза в сутки отмечалась тенденция к такому же улучшению по сравнению с плацебо [13].

Результаты исследования ORPIL показали, что у 24 пациентов, участвующих в исследовании, при использовании тиоктовой кислоты в дозе 1800 мг в сутки в течение 3 недель уменьшались нейропатические симптомы и неврологический дефицит, в то время как частота развития побочных эффектов была сопоставима с плацебо.

В исследовании DECAN лечение в течение 4 месяцев пациентов с сахарным диабетом, страдающих кардиоваскулярной формой автономной нейропатии, хорошо переносимой дозой альфа-липоевой кислоты 800 мг в сутки привело к значительному улучшению функции нервных волокон вегетативной нервной системы, что проявилось увеличением вариабельности сердечного ритма [14].

Исследование SYDNEY-I показало, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки в течение 3 недель приводит к клинически значимому снижению позитивной нейропатической симптоматики [15].

При проведении метаанализа исследований ALADIN, ALADIN-III, SYDNEY-I, NATHAN-II (неопубликованное), включающего 1258 пациентов, показано, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в течение 3 недель значительно уменьшает позитивную нейропатическую симптоматику [16].

Однако необходимо помнить, что основной причиной неэффективности назначаемых патогенетических средств в лечении осложнений сахарного диабета является его декомпенсация!

Главной задачей врача является правильный выбор сахароснижающего препарата и подбор адекватной его дозировки, с учетом индивидуальных особенностей пациента и его сопутствующей патологии.

Принимая во внимание сложные патофизиологические связи между инсулинорезистентностью, нарушениями гликемического контроля, ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией и атеросклерозом, особое значение для всех имеющихся в практике и появляющихся на рынке новых сахароснижающих препаратов приобретает не только их способность обеспечивать контроль гликемии, но и их влияние на прогрессирование макрососудистых осложнений и частоту возникновения инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [17].

Широко известно, что современные лекарственные средства, применяемые для лечения сахарного диабета 2-го типа, несмотря на свою высокую сахароснижающую активность, достаточно часто вызывают увеличение массы тела пациентов, что является нежелательным побочным эффектом при использовании данных лекарственных средств у больных с ожирением.

В ряде исследований показано, что прогрессирование ожирения характерно для лечения многими препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, инсулином. Из антидиабетических средств только бигуаниды (метформин) и в меньшей степени акарбоза обладают анорексигенным и антиадипогенным эффектами. Таким образом, возникла необходимость в создании новых сахароснижающих препаратов, не только обладающих выраженным гипогликемическим действием, но и способствующих снижению массы тела больных.

Миметики инкретина — это принципиально новый класс препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа. Их действие основано на замещении нарушенных при данном заболевании эффектов гормона инкретина глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

У здоровых людей ГПП-1 вырабатывается в стенке кишечника, стимулирует первую фазу секреции инсулина и увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина [18]. Клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать развития выраженной гипогликемии. ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона. Он является необходимым компонентом для обеспечения нормальной толерантности к глюкозе и адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

ГПП-1 замедляет опорожнение желудка [19], снижает желудочную и панкреатическую секрецию. Действие ГПП-1 на замедление опорожнения желудка представляет интерес в плане влияния на снижение прандиальной гипергликемии [20]. Постпрандиальный рост гликемии четко зависит от скорости опорожнения желудка. Таким образом, ГПП-1, замедляя скорость опорожнения желудка, тормозит поступление компонентов пищи из желудка в тонкую кишку, что оказывает влияние на прандиальный подъем глюкозы.

Кроме того, ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения, а также трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулинсекреторные [21]. ГПП-1 обладает рядом важных метаболических эффектов [19]. Он улучшает периферическую чувствительность к инсулину, способствует активному поглощению глюкозы печенью, мышечной и жировой тканями, влияет на различные системы организма: сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную систему [21]. В результате ГПП-1 оказывает кардио- и нейропротективное действие, что приводит к улучшению памяти, стимуляции диуреза [20].

Аминокислотная последовательность инкретинов на 50% совпадает с ГПП-1 человека. Исследования in vitro показали, что препарат связывается с рецепторами к ГПП-1 и устойчив к инактивации. Кроме того, при его подкожном введении пациентам с сахарным диабетом 2-го типа пик концентрации в плазме отмечался через два-три часа, а период полужизни составлял два-шесть часов. Эти фармакологические свойства инкретинов позволяют использовать их для лечения в виде двух подкожных инъекций в сутки (перед завтраком и ужином), что достаточно эффективно снижает уровень гликемии на протяжении всех суток.

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что терапия инкретинами обеспечивает достоверное улучшение контроля гликемии у этой категории больных. Нужно знать, что миметики инкретина разрешены к применению в качестве дополнительной терапии у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне лечения метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины или метформина и тиазолидиндиона [22].

Избыточная масса тела или ожирение отмечается у 85–90% пациентов с сахарным диабетом. Поэтому одним из безусловных мероприятий при лечении этих пациентов является снижение веса за счет изменения образа жизни и характера питания, что приводит к повышению чувствительности к инсулину. К сожалению, применение данного подхода позволяет добиться нормализации показателей гликемии менее чем у 30% пациентов с впервые выявленным заболеванием [23].

С другой стороны, назначение большинства пероральных сахароснижающих препаратов (за исключением метформина) и инсулинотерапии больным сахарным диабетом 2-го типа обеспечивает улучшение контроля гликемии, однако во многих случаях приводит к дальнейшему увеличению массы тела пациентов.

Снижение массы тела было отмечено у 81% больных сахарным диабетом 2-го типа, получавших инкретины в течение 2 лет, несмотря на то, что в протоколе исследования отсутствовали особые требования по соблюдению диеты и программы физических упражнений [24].

Преимущества инкретинов в отношении снижения массы тела особенно очевидны при анализе результатов сравнительных исследований с препаратами инсулина. В то время как терапия инкретинами в дозе 10 мкг 2 раза в сутки приводила к прогрессирующему снижению массы тела, инсулинотерапия (инсулином гларгином или двухфазным инсулином аспарт) вызывала увеличение массы тела пациентов [25].

При анализе результатов длительного лечения инкретинами было отмечено статистически достоверное улучшение показателей липидного спектра крови, заключающееся в снижении уровней триглицеридов, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышении уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Так, по завершении 82 недель терапии инкретинами изменения перечисленных показателей составили –38,6 мг/дл; –2,4 мг/дл; –1,6 мг/дл и +4,6 мг/дл (от исходных 243,1 мг/дл; 188,2 мг/дл; 116,7 мг/дл и 38,6 мг/дл) соответственно, причем изменения ЛПВП и триглицеридов были статистически значимыми [26].

В длительных исследованиях применения миметиков инкретина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа было отмечено благоприятное влияние препарата на показатели систолического и диастолического артериального давления. Так, в сравнительном исследовании применения инкретинов и двухфазного инсулина аспарт в течение 52 недель было отмечено статистически достоверное снижение показателей систолического (в среднем на –5 ± 15 мм рт. ст., p < 0,001) и диастолического (в среднем на –2 ± 10 мм рт. ст., p = 0,03) артериального давления у больных, получавших терапию инкретинами. Назначение 2-фазного инсулина аспарт не вызывало изменений артериального давления [27].

Таким образом, терапия миметиками инкретина, приводящая к нормализации углеводного обмена и уровня гликемии в сочетании с уменьшением массы тела и низким риском гипогликемии, является патогенетической и направлена на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы.

Перечисленные особенности тиоктовой кислоты и миметиков инкретина позволяют использовать их для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным контролем гликемии при использовании пероральной сахароснижающей терапии на этапе, предшествующем назначению инсулина, а также фармакотерапии его осложнений.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач