Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Постменопаузальный остеопороз
О. А. Никитинская, кандидат медицинских наук
ИР РАМН, Москва
Остеопороз (ОП) развивается постепенно и клинически нередко выявляется уже
после переломов, что послужило основанием называть его «скрытой эпидемией». По
мнению экспертов ВОЗ, ОП сегодня — одно из наиболее распространенных
заболеваний: в Европе, США и Японии ОП страдают 75 млн человек, причем из всех
пациентов с ОП — 80% составляют женщины [1]. Считается, что у одной из трех
женщин в возрасте старше 50 лет имеется ОП. В московской популяции частота ОП по
данным эпидемиологического исследования среди пациенток в возрасте 50 лет и
старше составила 33,8%. Следует отметить, что частота ОП повышается с возрастом,
поэтому наблюдаемое в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни в
развитых странах и связанный с ним быстрый рост числа пожилых людей, особенно
женщин, ведут к нарастанию частоты этого заболевания. С позиции прогноза
состояния пациентов и перспектив общественного здоровья переломы бедренных
костей вследствие ОП являются наиболее тяжелыми. Относительный риск смерти после
таких переломов в 6 раз выше, чем в общей популяции соответствующего возраста.
Половина пациентов, выживших после перелома бедра, никогда не выходят из дома, а
около 30% нуждаются в посторонней помощи постоянно. Оценка мировой тенденции
показала, что только за счет старения популяции земного шара частота переломов,
например шейки бедра, в период с 2005 по 2050 гг. должна увеличиться в два раза
[2]. В свете такого катастрофического увеличения частоты переломов совершенно
очевидна необходимость масштабных профилактических мероприятий как основного
средства, которое может противостоять этой тенденции и несколько замедлить рост
заболеваемости ОП.
В настоящее время выделяют два основных типа ОП — первичный и вторичный.
Первичный ОП является наиболее распространенным: отношение его частоты к частоте
всех форм вторичного ОП достигает 4:1. Вторичный ОП можно разделить на две
большие группы: ОП, обусловленный основным заболеванием, например, ревматоидным
артритом, и ОП, возникший в результате проводимого лечения (ятрогенный). В
первом случае необходимо установить основное заболевание, симптомом которого
является ОП, во втором — должна быть проанализирована терапия, которая,
возможно, привела к развитию ОП.
К первичному ОП относят возрастозависимые потери костной массы и остеопатии
неясной этиологии: ювенильный (ОП детей и подростков), идиопатический (ОП
взрослых молодого и среднего возраста). Однако наиболее часто встречается
первичный ОП, который подразделяется на постменопаузальный и сенильный.
Постменопаузальный ОП связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после
прекращения менструаций, причина его развития — дефицит эстрогенов. Наиболее
выраженные изменения на фоне дефицита эстрогенов происходят в трабекулярной
кости. Активация костного обмена на тканевом уровне характеризуется увеличением
количества активированных единиц костного ремоделирования, наряду с увеличением
резорбции возрастает и формирование костной ткани, однако оно не может полностью
компенсировать резорбцию, вследствие чего увеличивается нестабильность костной
трабекулярной архитектоники, что приводит к повышенному риску развития переломов
трабекулярных костей.
Сенильный ОП характеризуется пропорциональными потерями трабекулярной и
кортикальной кости. Основными причинами развития сенильного ОП у лиц обоего пола
являются снижение потребления кальция, нарушение его всасывания в кишечнике и
дефицит витамина D, что может приводить к вторичному гиперпаратиреозу и
вследствие этого ускорению костного ремоделирования. Одним из факторов, влияющих
на развитие сенильного ОП, считают снижение физической активности в пожилом
возрасте. Необходимо подчеркнуть, что в процессе старения организма
взаимодействие гормонов с факторами роста и другими цитокинами, влияющими на
процесс остеобластогенеза, подвергается существенным изменениям, а активность
многих локальных факторов снижается. Гистоморфометрические исследования показали
значительное уменьшение количества остеобластов у данных больных, а также
замедление процессов ремоделирования (снижение остеобластогенеза и
остеокластогенеза, уменьшение продолжительности жизни остеоцитов).
Низкая минеральная плотность костной ткани (МПК) не ассоциируется с
конкретными клиническими проявлениями, и, как было сказано выше, основным
клиническим симптомом ОП являются переломы костей, развившиеся при минимальной
травме, из которых наиболее типичны переломы грудных и поясничных позвонков,
дистального отдела предплечья и проксимального отдела бедренной кости. Переломы
позвонков могут проявляться снижением роста, увеличением грудного кифоза,
уменьшением расстояния между реберными дугами и гребнями подвздошных костей,
появлением расстояния между затылком и стеной при измерении роста. Боль в спине
при переломах позвонков не имеет специфических особенностей, так как она может
быть и острой (например, при компрессионном переломе), и хронической (при
постепенном оседании тел позвонков под тяжестью собственного тела). Переломы
позвонков в сочетании с болью ограничивают способность больных к повседневной
жизни (одеванию, уборке, приготовлению пищи, мытью посуды), из-за усиления
кифоза теряется ортостатическая стабильность, что может повышать риск падений.
Диагностика заболевания ОП сосредоточена вокруг двух параметров,
характеризующих прочность кости: МПК и качество кости. При этом необходимо
отметить, что какие-либо клинико-инструментальные методы оценки качества костной
ткани, помимо МПК, в настоящее время отсутствуют, поэтому в клинической практике
для диагностики ОП используют определение костной массы, эквивалентом которой
является МПК, измеренная с помощью рентгеновской денситометрии (ДМ).
Общеизвестно, что на основании ДМ-обследования в соответствии с критериями
ВОЗ женщине устанавливается диагноз и в последующем даются рекомендации. При
выявлении нормальных показателей МПК — Т-критерий более -1 стандартного
отклонения — пациентке объясняют важность достаточного потребления кальция с
пищей, адекватных физических нагрузок и негативного влияния курения и
злоупотребления алкоголем. Если Т-критерий находится в пределах от -1 до -2
стандартных отклонений ниже среднего показателя здорового молодого взрослого, то
указывается необходимость добавления к профилактическим мероприятиям препаратов
кальция и витамина D, а в случае Т-критерия ниже -2,5 стандартного отклонения
необходимо назначать антирезорбтивную терапию.
Следует отметить, однако, что не всегда нормальная МПК, измеренная с помощью
ДМ, является гарантией того, что у пациентки не случится перелом, поэтому, по
мнению ряда экспертов, обследовать с помощью ДМ всех женщин в постменопаузальном
периоде нецелесообразно. На сегодняшний день хорошо изучены факторы риска (ФР)
ОП и их легко определить у каждой женщины. К этим ФР относят низкую массу тела;
предшествующие переломы, возникшие при минимальной травме; переломы бедра у
родителей; курение в настоящее время; длительное использование глюкокортикоидов
внутрь; ежедневное употребление алкоголя в количестве трех и более стаканов пива
по 285 мл или трех и более бокалов вина по 120 мл; ревматоидный артрит и другие
причины, вызывающие вторичный ОП [3]. В связи с этим в основу выявления больных,
которым показана терапия, положена стратегия поиска отдельных случаев,
заключающаяся в установлении лиц с высоким риском переломов на основе оценки ФР,
и приоритетным направлением в диагностике является не факт наличия ОП, а оценка
риска развития перелома [3].
Согласно рекомендациям Международного фонда по остеопорозу и ВОЗ, риск
перелома, связанного с хрупкостью костей, должен выражаться в виде
краткосрочного абсолютного риска, т. е. вероятности события за 10-летний период
времени. Период в 10 лет выбран потому, что он покрывает предполагаемую
длительность лечения и включает развитие благоприятных эффектов, продолжающихся
после прекращения терапии.
Алгоритм выявления отдельных случаев высокого риска переломов разработан в
Великобритании экспертной группой специалистов под руководством J. Kanis с
учетом взаимодействия клинических ФР переломов, возраста и наличия или
отсутствия данных об МПК. Используя компьютерную программу FRAXTM tool (http://www.shef.ac.uk/FRAX),
можно рассчитать 10-летнюю вероятность перелома шейки бедра и других типичных
переломов, связанных с ОП (позвонков, лучевой и плечевой костей) у лиц в
возрасте от 40 до 90 лет [4].
В этой связи новые подходы в диагностике ОП, основанные на определении
абсолютного риска переломов, выражающегося в вероятности развития перелома в
течение последующих 10 лет жизни, позволяют начинать лечение у пациентов с
предшествующими переломами при минимальной травме и у пациентов в возрасте 65
лет и старше с наличием других ФР без учета МПК. У пациентов моложе 65 лет
терапевтическая тактика определяется на основании сочетания ФР и результатов
денситометрии.
Лечение ОП включает в себя как немедикаментозные способы терапии (отказ от
вредных привычек, занятия физкультурой, профилактика падений), так и
фармакологическое вмешательство. Основной целью терапевтического вмешательства
при постменопаузальном ОП является нормализация процесса костного
ремоделирования, которая приводит к стабилизации или увеличению МПК, улучшению
качества кости и снижению частоты переломов с соответствующим сокращением
необходимых затрат со стороны пациентов и органов здравоохранения.
Патогенетическая терапия ОП включает препараты, замедляющие костную
резорбцию: бисфосфонаты (БФ), кальцитонины, селективные модуляторы эстрогенных
рецепторов, эстрогены, а также средства, преимущественно усиливающие
костеобразование (паратиреоидный гормон), и медикаменты многопланового действия
(витамин D и его активные метаболиты), двойного действия — повышение
костеобразования и снижение костного разрушения (стронция ранелат).
Препаратами первой линии в лечении ОП являются БФ. Они подавляют повышенную в
постменопаузе костную резорбцию путем физико-химического связывания с
гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности и прямого действия на остеокласты,
приводящего к нарушению их метаболизма и функциональной активности, индукции их
апоптоза, что способствует сдвигу баланса в сторону костеобразования. Среди БФ
для лечения постменопаузального ОП в клинической практике используется
ибандроновая кислота (Бонвива) — препарат, который при приеме 1 таблетки в дозе
150 мг 1 раз в месяц или в дозе 3 мг в/в 1 раз в 3 месяца ведет к нормализации
костного обмена и увеличению МПК, снижению риска переломов. Оценка эффективности
и переносимости ежедневного перорального приема Бонвивы, включая режимы с
удлинением интервалов между дозами, и в/в применения при постменопаузальном ОП
проводилась в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ).
В рандомизированном двойном слепом многоцентровом (73 центра) клиническом
исследовании (BONE) с участием 2946 женщин в постменопаузе, имевших от одного до
четырех переломов позвонков и МПК поясничного отдела позвоночника менее -2,0 SD
по Т-критерию, была показана эффективность ежедневного приема ибандроната 2,5 мг
и интермиттирующего приема 20 мг через день в течение первых 24 дней каждые 3
месяца в отношении снижения риска переломов позвонков через 3 года лечения на
62% и 50% соответственно (р < 0,001 в сравнении с плацебо) на фоне приема 500 мг
кальция/сут и 400 МЕ/сут витамина D. Данные ретроспективного анализа
продемонстрировали, что ежедневный прием снижал риск внепозвоночных переломов на
69% (p = 0,012) в группе высокого риска (с МПК шейки бедра < -3,0 SD по
Т-критерию). Кроме того, показана хорошая переносимость перорального ибандроната
[5]. Изучение биопсийного материала подвздошной кости, проведенное в рамках
исследования BONE, показало отсутствие негативного влияния препарата на
минерализацию костной ткани [6].
Для оптимизации приверженности пациентов лечению были проведены два РКИ по
использованию более удобного режима приема ибандроната в режиме 1 раз в месяц. В
ходе пилотного многоцентрового (5 центров) двойного слепого
плацебо-контролированного РКИ MOPS (Monthly Oral Pilot Study) исследовался
эффект различных доз (50 мг, 100 мг и 150 мг) ибандроната при приеме один раз в
месяц на показатели костной резорбции у 144 здоровых женщин в постменопаузе. В
указанных дозах препарат эффективно подавлял костную резорбцию, что было
подтверждено, в частности, достоверным и значимым снижением уровней маркеров
костного обмена (CTX сыворотки крови и СTX мочи), при этом в группах, получавших
100 мг и 150 мг, сывороточный CTX снизился на 40,7% и 56,7%, а CTX мочи — на
34,6% и 54,1% соответственно (p < 0,001 по сравнению с плацебо) [7]. По причине
небольшого числа участниц исследования и отсутствия приема ими препаратов
кальция и витамина D возникла необходимость в дальнейшей оценке перорального
приема ибандроната 1 раз в месяц, в связи с чем было инициировано исследование
MOBILE (the Monthly Oral iBandronate in Ladies).
MOBILE представляло собой многоцентровое (65 центров, 1609 пациенток),
двойное слепое, параллельногрупповое РКИ III фазы, которое проводилось с целью
сравнения эквивалентности по эффективности и безопасности перорального приема
ибандроната один раз в месяц и ежедневного приема 2,5 мг препарата. Через 1 год
средние показатели МПК в поясничном отделе увеличились на 4,3% при пероральном
приеме препарата 50 мг 2 дня подряд один раз в месяц, на 4,1% — при приеме 100
мг 1 раз/мес, на 4,9% в режиме приема — 150 мг 1 раз/мес и на 3,9% — при приеме
2,5 мг ежедневно [8, 9]. Дисперсионный анализ ANOVA позволил доказать достоверно
более высокую эффективность режима приема 150 мг один раз в месяц по сравнению с
ежедневным приемом препарата. Достоверное повышение МПК позвоночника,
отмечавшееся через 1 год при всех режимах приема ибандроната один раз в месяц,
было подтверждено и через два года исследования: на 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме
50/50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно и на 5,0% при ежедневном приеме 2,5 мг.
Кроме того, отмечалось увеличение показателей МПК в проксимальном отделе бедра
во всех группах лечения через 1 год терапии. Через 2 года прирост МПК на дозе
150 мг ежемесячно был достоверно выше, чем при ежедневном приеме 2,5 мг (р <
0,05) [10]. При всех режимах приема один раз в месяц были получены результаты не
хуже, чем при ежедневном приеме; однако статистический анализ продемонстрировал
преимущество дозы 150 мг, принимаемой один раз в месяц.
Результаты исследований последовательно подтверждали, что пероральный прием
не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов и обладал
профилем безопасности, эквивалентным таковому при приеме плацебо [11, 12]. По
данным двух РКИ прием ибандроната ежедневно и по интермиттирующей схеме у
пожилых людей не приводил к увеличению риска развития нежелательных явлений и не
влиял на кальцификацию аорты [13, 14]. Относительно большие дозы, которые были
необходимы для приема препарата один раз в месяц, не оказывали существенного
влияния на суммарную переносимость ибандроната.
В 48-недельном многоцентровом, открытом, параллельногрупповом РКИ оценивалась
эффективность перорального ибандроната (2,5 мг/сут) в зависимости от
продолжительности интервала между приемом препарата и завтраком (30 или 60
минут). При 30-минутном интервале наблюдались меньший прирост МПК в поясничном
отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра по сравнению с исходными
показателями, а также менее выраженное снижение маркеров костного обмена, чем
при 60-минутном интервале [15].
Проведенное 12-месячное, многоцентровое (65 центров) двойное слепое, двойное
маскированное, параллельногрупповое РКИ (MOTION) показало сопоставимость
результатов динамики МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе
бедра при еженедельном приеме 70 мг алендроната и ежемесячном приеме 150 мг
ибандроната через год терапии. Так, повышение МПК позвоночника составило 5,1% и
5,78%, а в общем показателе бедра 2,94% и 3,03% для ибандроната и алендроната
соответственно. Таким образом, более редкий прием ибандроната не повлиял на
эффективность антирезорбтивного лечения [16].
Возможность использования ибандроната для лечения постменопаузального ОП в
виде внутривенных инъекций было исследовано в нескольких программах. Последней
из них являлось 2-летнее исследование DIVA, которое продемонстрировало
сопоставимость влияния ибандроната на МПК и костные маркеры при различных
способах введения — внутривенном по 2 мг каждые 2 месяца или по 3 мг каждые 3
месяца в сравнении с ежедневным приемом 2,5 мг внутрь [17]. Важно отметить, что
годовая кумулятивная доза (ГКД) при внутривенном введении составляла 12 мг в
год, а при пероральном приеме — примерно 5,5 мг/год, что связано с низкой
абсорбцией препарата в желудочно-кишечном тракте, которая составляет около 0,6%
от принятой дозы внутрь. Все пациенты дополнительно принимали 500 мг кальция и
400 МЕ витамина D. Через 2 года лечения в группе, получавшей 3 мг ибандроната
внутривенно, прирост МПК в позвоночнике составил 6,3% по сравнению с 4,8% при
ежедневном приеме 2,5 мг (р < 0,05). Обе внутривенные дозы препарата показали
больший прирост МПК по сравнению с исходными данными, в том числе в области
проксимального отдела бедра по сравнению с ежедневным приемом.
Переносимость внутривенного ибандроната была сопоставима с таковой при
ежедневном пероральном приеме, при этом нежелательные явления, связанные с
приемом исследуемого препарата, встречались с одинаковой частотой — 39,0% и
33,3% соответственно. Следует отметить, что при внутривенном введении чаще
встречался гриппоподобный синдром (4,9%). Он в основном был связан с первым
введением препарата, возникал в течение первых суток после внутривенной
инъекции, имел слабую или среднюю степень интенсивности и разрешался
самостоятельно или после приема жаропонижающих препаратов через 1–2 дня без
каких-либо серьезных последствий для пациентки. Нежелательные явления, связанные
с поражением почек, встречались редко (в каждой группе менее чем у 3% женщин), а
снижение клиренса креатинина было примерно одинаковым у пациенток всех трех
групп (14–17%).
Влияние различных доз и режимов введения ибандроната на риск переломов в
описанных выше исследованиях специально не изучалось. Во всех исследованиях
фиксировались клинические переломы с рентгенологическим подтверждением в
качестве нежелательного явления. По этой причине были проведены два метаанализа
исследований для оценки влияния ибандроната на частоту внепозвоночных переломов,
определившие зависимость эффекта от годовой кумулятивной дозы препарата. В
метаанализе Cranney A. с соавт. прием высоких доз ибандроната (150 мг 1 раз в
месяц в течение 2 лет и внутривенное введение 3 мг каждые 3 мес) уменьшали риск
внепозвоночных переломов на 38% по сравнению с ежедневным приемом 2,5 мг [18].
Эффективность высоких доз была подтверждена в опубликованном в 2008 г.
метаанализе Harris S. T. с соавт., который показал, что применение этих режимов
в течение двух лет по сравнению с плацебо значимо снижало риск шести основных
переломов (ключицы, плечевой кости, костей предплечья, таза, бедра и голени) на
34,4% (p = 0,032), всех внепозвоночных переломов на 29,9% (p = 0,041) и
клинических переломов на 28,8% (p = 0,010). При приеме высоких доз ибандроната
по сравнению с плацебо удлинялось время до возникновения шести основных
переломов (p = 0,031), всех внепозвоночных переломов (p = 0,025) и клинических
переломов (p = 0,002) [19].
В повседневной клинической практике терапевтические преимущества пероральной
терапии бисфосфонатами зачастую нивелируются тем, что больной не выполняет
назначений врача и не принимает предписанные медикаментозные препараты. В то же
время строгое соблюдение назначений врача — основной фактор, определяющий
эффективность проводимого лечения. Терапия хронических заболеваний, к которым
относится и постменопаузальный ОП, характеризуется низким уровнем выполнений
назначений врача. Следовательно, более редкое дозирование препарата внутрь,
позволяющее уменьшить раздражающее действие бисфосфонатов на слизистую оболочку
пищевода и способствующее снижению частоты развития побочных эффектов со стороны
желудочно-кишечного тракта, обеспечивает большее удобство при проведении
длительной терапии. Кроме того, при наличии противопоказаний для приема
бисфосфонатов внутрь, а также невозможности в течение часа находиться в
вертикальном положении или в случае приема большого количества таблетированных
средств для лечения коморбидных состояний у больных с постменопаузальным ОП
появилась возможность длительно получать антирезорбтивную терапию путем
внутривенного введения препарата с доказанным эффектом по снижению риска
переломов.
Литература
- National Osteoporosis Foundation 2004. Disease statistics.
- Cauley J. A., Thompson D. E., Ensrud K. C. et al. Risk of mortality
following clinical fractures // Osteoporosis Int., 2000; 11: 556–561.
- Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика, лечение»,
под редакцией Л. И. Беневоленской, О. М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008,
74–75.
- Kanis J. A., Johnell O., Oden A., Johanson H. and McCloskey E. FRAXTM and
the assessment of fracture probability in men and women from the UK //
Osteoporosis Int. 2008, April; 19 (4): 385–397.
- Chesnut C. H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate
administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal
osteoporosis // J Bone Miner Res. 2004, Aug; 19 (8): 1241–1249.
- Recker R. R., Weinstein R. S., Chesnut C. H. 3 rd et al. Histomorphometric
evaluation of daily and intermittent oral ibandronate in women with
postmenopausal osteoporosis: results from the BONE study // Osteoporos Int.
2004, Mar; 15 (3): 231–237.
- Reginster J. Y., Wilson K. M., Dumont E., Bonvoisin B., Barrett J. Monthly
oral ibandronate is well tolerated and efficacious in postmenopausal women:
results from the monthly oral pilot study // J Clin Endocrinol Metab. 2005,
Sep; 90 (9): 5018–5024.
- Miller P. D., McClung M. R., Macovei L. et al. Monthly oral ibandronate
therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study
// J Bone Miner Res. 2005, Aug; 20 (8): 1315–1322.
- Reginster J. Y., Addami S., Lakatos P. et al Efficacy and tolerability of
once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results
from the MOBILE study // Ann Rheum Dis. 2006, May; 65 (5): 654–661.
- Ettinger M. P., Felsenberg D., Harris S. T. et al. Safety and tolerability
of oral daily and intermittent ibandronate are not influenced by age // J
Rheumatol. 2005 Oct; 32 (10): 1968–1974.
- Tanko L. B., Qin G., Alexander P., Bagger Y. Z., Christiansen C. Effective
doses of ibandronate do not influence the 3-year progression of aortic
calcification in elderly osteoporotic women // Osteoporos Int. 2005, Feb; 16
(2): 184–190.
- Tanko L. B., McClung M. R., Schimmer R. C. et al. The efficacy of 48-week
oral ibandronate treatment in postmenopausal osteoporosis when taken 30 versus
60 minutes before breakfast // Bone 2003, Apr; 32 (4): 421–426.
- Miller P. D., Epstein S., Sedarati F., Reginster J. Y. Once-monthly oral
ibandronate compared with weekly oral alendronate in postmenopausal
osteoporosis: results from the head-to-head MOTION study // Curr Med Res Opin
2008, Jan; 24 (1): 207–213.
- Delmas P. D., Adami S., Strugala C. et al. Intravenous ibandronate
injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from
the dosing intravenous administration study // Arthritis Rheum. 2006, Jun; 54
(6): 1838–1846.
- Cranney A., Wells G., Adachi R. Non-vertebral fracture reduction with high-
versus low-dose ibandronate: meta-analysis of individual patient data // Ann
Rheum Dis. 2007. V. 66 (Suppl. 2): 681.
- Harris S. T., Blumentals W. A., Miller P. D. Ibandronate and the risk of
non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis:
results of a meta-analysis of phase III studies // Curr Med Res Opin. 2008,
Jan; 24 (1): 237–245.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач