Системный иммунный ответ у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Ю.В. Евсютина¹, А.С. Трухманов¹, В.Т. Ивашкин¹, С.В. Лямина², И.Ю. Малышев²

¹ - Кафедра пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ, Москва, Российская Федерация

² - Кафедра патологической физиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения РФ, Москва, Российская Федерация

Евсютина Юлия Викторовна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова». Контактная информация: uselina @ mail.ru; 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1. Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова»

Трухманов Александр Сергеевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, руководитель лаборатории функциональной диагностики гастроэнтерологических заболеваний ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова». Контактная информация: 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1. Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова»

Ивашкин Владимир Трофимович — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова»

Лямина Светлана Владимировна — доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова»

Малышев Игорь Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова»

Цель исследования. Охарактеризовать системный иммунный ответ у пациентов с различными формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Материал и методы. В проспективное исследование вошли 45 пациентов с ГЭРБ и 10 здоровых добровольцев. Всем включенным в анализ было выполнено обследование: сбор жалоб и анамнеза, выявление факторов риска развития ГЭРБ; эзофагогастродуоденоскопия и 24-часовая рН-импедансометрия пищевода. При помощи метода проточной цитофлоуриметрии определены уровни 7 цитокинов: двух противовоспалительных — ИЛ-4 и ИЛ-10, трех провоспалительных — ИЛ-8, ИФН-γ и ФНО-α и двух цитокинов, которые могут проявлять как противовоспалительную, так и провоспалительную активность в зависимости от условий (бивалентных) — ИЛ-2 и ИЛ-6.

Результаты. У пациентов с эрозивно-язвенным эзофагитом по сравнению с пациентами с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), пищеводом Баррета и здоровыми лицами повышена экспрессия провоспалительных цитокинов. У больных с пищеводом Баррета по сравнению с другими обследуемыми и здоровыми лицами выявлена гиперпродукция противовоспалительных цитокинов.

Уровень ФНО-α и ИЛ-8 коррелирует с общим количеством кислых рефлюксов и экспозицией кислого болюса, а уровень ИЛ-4 и ИЛ-10 — с общим числом слабощелочных рефлюксов и экспозицией слабощелочного болюса.

Высокий уровень ИЛ-8 ассоциирован с увеличением частоты рецидивирования эрозивного эзофагита в течение 2 лет, несмотря на проводимую терапию.

Выводы. Выявлена зависимость содержания цитокинов от формы ГЭРБ. У пациентов с эрозивно-язвенным эзофагитом по сравнению с больными НЭРБ и пищеводом Баррета преобладает продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ИФН-γ и ФНО-α, свидетельствующая о развитии Th1-иммунного ответа организма. У пациентов с пищеводом Баррета повышена экспрессия противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, указывающая на формирование Th2-иммунного ответа.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, системный иммунный ответ, цитокины.

 

Systemic immune response at gastroesophageal reflux disease

Yu.V. Yevsyutina¹, A.S. Trukhmanov¹, V.T. Ivashkin¹, S.V. Lyamina², I.Yu. Malyshev²

¹ - Chair of internal diseases propedeutics, medical faculty, State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university», Moscow, the Russian Federation

² - Chair of internal diseases propedeutics and gastroenterology, State educational government-financed institution of higher professional education «Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry» Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, the Russian Federation

Yevsyutina Yuliya V. — post-graduate student, Chair of internal diseases propedeutics, medical faculty, Sechenov First Moscow state medical university. Contact information: uselina @ mail.ru; 119991, Moscow, Pogodinskaya street, 1, bld. 1

Lyamina Svetlana V. — MD, PhD, professor of chair of pathological physiology, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Malyshev Igor Yu. — MD, PhD, professor, head of the chair of pathological physiology, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Aim of investigation. To characterize the systemic immune response at patients various forms of gastro-esophageal reflux disease (GERD).

Material and methods. Overall 45 patients with GERD and 10 healthy volunteers were included in prospective study. All patients underwent following investigation: taking complaints and past history, detection of GERD risk factors; esophagogastroduodenoscopy and 24-hour рН-impedance recording. Levels of 7 cytokines were determined by flow cytofluorometry: two anti-inflammatory: IL-4 and IL-10, three proinflammatory: IL-8, IFN-γ and TNF-α and two cytokines which can demonstrate both anti-inflammatory and proinflammatory activity in relation to conditions (bivalent) — IL-2 and IL-6.

Results. Patients with erosive and/or ulcerative esophagitis in comparison to patients with non-erosive reflux disease (NERD), Barret's esophagus and healthy patients had increased expression of proinflammatory cytokines. In patients with Barret's esophagus in comparison to others GERD patients and healthy volunteers hyperproduction of anti-inflammatory cytokines was revealed.

TNF-α and IL-8 levels correlated to total number of acidic refluxes and exposition of acidic bolus, while IL-4 and IL-10 level — with total number of weakly alkaline refluxes and exposition of weakly alkaline bolus.

High level of IL-8 was associated with increased frequency of relapses of erosive esophagitis within 2 years, despite of carried out therapy.

Conclusions. Relation of cytokine levels to the form of GERD was revealed. At erosive and/or ulcerative esophagitis in comparison to NERD and Barret's esophagus production of proinflammatory cytokines IL-8, the IFN-γ and TNF-α prevails, that indicates development of Th1-mediated immune response. At Barret's esophagus expression of anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-10 is increased, that indicates on development of Th2-immune response.

Key words: gastroesophageal reflux disease, system immune response, cytokines.

   

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одним из самых распространенных заболеваний и по данным последних эпидемиологических исследований ее клинические и эндоскопические признаки можно обнаружить у 8–25% населения в зависимости от континента, расы и пола [1]. В Российской Федерации распространенность ГЭРБ достигает 12–18% [2–4].

Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения ГЭРБ, остается очень много неразрешенных вопросов, главным образом в отношении пациентов с рефрактерным течением болезни. У таких больных могут наблюдаться рецидивы эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода и развиваться такие осложнения, как пептическая стриктура пищевода, кровотечения и пищевод Баррета (ПБ) [5, 6]. При этом число пациентов, не ответивших на стандартную дозу ингибиторов протонной помпы 1 раз в день в течение 8 нед частично или полностью (рефрактерная форма ГЭРБ), составляет 40–50% [7, 8].

В течение долгого времени в качестве основных причин рефрактерного течения ГЭРБ рассматривались: недостаточная приверженность больных к лечению, наличие «ночных кислотных прорывов» и генетически детерминированный полиморфизм изоферментов CYP2C 19 и CYP3А4 цитохрома Р-450 [9].

В последние годы проблема рефрактерного течения ГЭРБ стала изучаться на тканевом и клеточном уровнях. В основу легла оценка особенностей повреждения слизистой пищевода в зависимости от характера рефлюктата (кислого, желчного или смешанного). Одним из перспективных направлений в этой области является изучение цитокинового профиля у таких пациентов.

Цитокины, являясь пептидными сигнальными молекулами, реагируют на повреждение и могут проявлять как провоспалительную, так и противовоспалительную активность [10]. Существует ряд работ, свидетельствующих о том, что при ГЭРБ может происходить нарушение иммунного ответа в виде дисбаланса между клеточным (Th1) и гуморальным (Th2) звеньями иммунитета, детерминированное, возможно, экспрессией цитокинов [11, 12]. Большинство исследований сфокусировано на определении уровня цитокинов в тканях пищевода (локальный иммунный ответ), и практически отсутствуют работы, в которых изучался бы системный иммунный ответ организма у больных ГЭРБ.

Целью исследования было охарактеризовать системный иммунный ответ у пациентов с различными формами ГЭРБ.

Материал и методы исследования

В проспективное исследование были включены 45 пациентов с ГЭРБ: 20 с неэрозивной рефлюкс-ной болезнью (НЭРБ) — 11 мужчин и 9 женщин, средний возраст 37,7±12,0 года, 20 с эрозивно-язвенным эзофагитом (ЭрЯЭ) — 13 мужчин и 7 женщин, средний возраст 38,3±12,5 года и 5 с пищеводом Баррета — 5 мужчин, средний возраст 34,2±9,8 года. Контрольную группу составляли 10 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами основной группы и не имеющих эндоскопических и клинических признаков ГЭРБ.

Всем включенным в анализ лицам проведено клиническое обследование, включавшее сбор жалоб и анамнеза, выявление факторов риска развития ГЭРБ, эзофагогастродуоденоскопию и 24-часовую рН-импедансометрию пищевода. При помощи метода проточной цитофлоуриметрии были определены уровни 7 цитокинов: двух противовоспалительных — ИЛ-4 и ИЛ-10, трех провоспалительных — ИЛ-8, ИФН-у и ФНО-а и двух цитокинов, которые могут проявлять как противовоспалительную, так и провоспалительную активность в зависимости от условий (бивалентных) — ИЛ-2 и ИЛ-6. Так как цитокины являются биологическими медиаторами, на уровень которых могут оказывать влияние внешние и внутренние факторы, мы очень серьезно подошли к критериям включения и исключения пациентов из исследования. В частности, исключались лица с обострениями сопутствующих заболеваний или острыми заболеваниями, имевшими место в предшествующие 14 дней до включения в исследование, пациенты с тяжелой сопутствующей соматической патологией — сердца и сосудов, легких, почек, поджелудочной железы, печени, воспалительными заболеваниями кишечника — болезнь Крона, язвенный колит, системными заболеваниями соединительной ткани.

Клиническая часть работы выполнена на базе Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко УКБ № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, лабораторная часть (определение уровня циркулирующих цитокинов) — в лаборатории клеточных биотехнологий на базе кафедры патологической физиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Протокол исследования одобрен Локальным комитетом по этике.

Для статистического анализа полученных результатов использовался пакет программ статистической обработки данных R (Bell Laboratories, США). Качественные признаки описывались с помощью M±SD (среднее арифметическое ± среднее квадратическое отклонение). Для оценки статистической достоверности различий между группами применяли t-критерий Стьюдента для независимых и зависимых выборок (при нормальном характере распределения), критерий Вилкоксона (при распределении, отличном от нормального), точный критерий Фишера (одно-или двусторонний). Статистически значимым уровнем различий считали вероятность не менее 95% (р<0,05). При проведении корреляционного анализа использовалась r-корреляция Кендала (ранговые показатели). При этом принято, что если модуль корреляции |r| <0,25 — корреляция слабая; 0,25< |r| <0,75 — корреляция умеренная; |r| >0,75 — корреляция сильная.

Результаты исследования

В таблице приведены показатели цитокинов у обследуемых с различными формами ГЭРБ и здоровых добровольцев.

Уровень циркулирующих цитокинов у пациентов с НЭРБ, эрозивно-язвенным эзофагитом и пищеводом Баррета, пг/мл

 

Рис. 1. Показатели ИЛ-4 (А) и ИЛ-10 (Б) у пациентов с различными формами ГЭРБ

 

Рис. 2. Корреляции между уровнем ИЛ-4, общим количеством слабощелочных рефлюксов (А) и экспозицией слабощелочного болюса (Б)

Содержание цитокина ИЛ-2 было достоверно выше у пациентов с пищеводом Баррета по сравнению с больными НЭРБ (р=0,003), эрозивно-язвенным  эзофагитом  (р=0,016)  и  здоровыми  добровольцами (p=0,0007). ИЛ-2 представляет собой бивалентный цитокин, который способен обнаруживать как противо-, так и провоспалительную активность. В настоящем исследовании он проявил противовоспалительные свойства. Важно отметить, что уровень ИЛ-2 положительно коррелировал с показателями двух других противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4 (τ=0,81) и ИЛ-10 (τ=0,72). ИЛ-6 также является бивалентным цитокином, однако в отличие от ИЛ-2, который проявил противовоспалительную активность, показатели данного цитокина были достоверно выше у здоровых добровольцев по сравнению с группой больных   с   ПБ   (p=0,0004),   эрозивно-язвенными поражениями пищевода (p<0,0001) и пациентами с НЭРБ (p<0,0001).

Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 был достоверно выше у больных с пищеводом Баррета по сравнению со здоровыми добровольцами (p=0,0005), пациентами с НЭРБ (p=0,001) и эрозивно-язвенным эзофагитом (p<0,0001) — рис. 1А. Корреляционный анализ выявил умеренную положительную корреляцию (r=0,48) между уровнем ИЛ-4, общим количеством слабощелочных рефлюксов (СЩР) и экспозицией слабощелочного болюса (r=0,50) — рис. 2. Это особенно интересно в контексте того, что у больных с ПБ значительно чаще по сравнению с пациентами с НЭРБ и эрозивно-язвенным эзофагитом диагностировались СЩР (p=0,01).

Уровень одного из основных провоспалительных цитокинов—ИЛ-8 был достоверно выше (p<0,0001) у больных с эрозивно-язвенным эзофагитом по сравнению с пациентами с НЭРБ, ПБ и здоровыми добровольцами — рис. 3А. Выявлена сильная корреляция (r=0,76) между уровнем ИЛ-8 и общим числом кислых рефлюксов и умеренная корреляция между ИЛ-8 и экспозицией кислого болюса (r=0,42) — рис. 4, что приобретает большой смысл с учетом того, что у пациентов с   эрозивно-язвенным  эзофагитом число кислых рефлюксов выше (p<0,0001) по сравнению с другими группами.

Анализ показал, что уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10 достоверно выше в группе пациентов с ПБ по сравнению со здоровыми добровольцами (p=0,0005), больными НЭРБ (p<0,0001) и эрозивно-язвенным эзофа-гитом (p=0,015) — рис. 1Б. Обнаружена корреляция между уровнем ИЛ-10, общим числом СЩР (r=0,50) и экспозицией слабощелочного болюса (r=0,51), что, как и в случае с ИЛ-4, доказывает взаимосвязь между пищеводом Баррета, преобладанием у пациентов слабощелочных рефлюксов и  Th2-иммунным  ответом.  Такая  прямая  связь подтверждается и выявленной сильной корреляцией между уровнем двух основных противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10 (r=0,85) — рис. 5.

 

Рис. 3. Показатели ИЛ-8 (А), ИФН-γ (Б) и ФНО-α (В) у пациентов с различными формами ГЭРБ

 

Рис. 4. Корреляции между уровнем ИЛ-8, общим количеством кислых рефлюксов (А) и экспозицией кислого болюса (Б)

Уровень ИФН-у был достоверно выше у больных эрозивно-язвенным эзофагитом по сравнению с пациентами с ПБ (p=0,03) и здоровыми добровольцами (p=0,046) — рис. 3Б.

Показатели провоспалительного цитокина ФНО-а были достоверно выше (p<0,0001) у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями пищевода по сравнению с контрольной группой, больными НЭРБ и теми, кто имел пищевод Баррета — рис. 3В. Выявлена положительная корреляция (r=0,69) между уровнем ФНО-а, общим числом кислых рефлюксов и экспозицией кислого болюса (r=0,48), которые, как уже отмечалось ранее,   заметно   выше   у   пациентов   с   эрозивноязвенным эзофагитом. Учитывая же тот факт, что уровни ФНО-α и ИЛ-8 коррелируют между собой (τ=0,88), наглядно подтверждается положительная связь между преобладанием провоспалительного ответа у данных пациентов и повышением числа кислых рефлюксов.

При сопоставлении показателей содержания цитокинов с клинической картиной заболевания была найдена характерная особенность — достоверная корреляция высокого уровня ИЛ-8 с частотой рецидивирования эрозивного эзофагита в течение 2 лет, несмотря на проводимую терапию. Анализ показал, что с повышением уровня ИЛ-8 пропорционально возрастает частота рецидивирования эрозивного поражения слизистой пищевода (p<0,001). Так, при концентрации ИЛ-8 от 5 до 10 пг/мл рецидив наблюдался в 10–40% случаев, тогда как при уровне от 15 до 20 пг/мл — у 80% больных.

Обсуждение результатов исследования

Целью настоящего исследования было изучение у пациентов с ГЭРБ системного иммунного ответа. Для этого мы определяли сывороточную концентрацию цитокинов: провоспалительных (ИЛ-8, ИФН-γ, ФНО-α), противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) и бивалентных (ИЛ-2, ИЛ-6). Установлено, что у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями пищевода, по сравнению с больными с ПБ и НЭРБ преобладает продукция указанных провоспалительных цитокинов, что говорит о развитии у этих больных Th1-иммунного ответа.

В противоположность этому у пациентов с ПБ по сравнению с больными эрозивно-язвенным эзофагитом, НЭРБ и здоровыми лицами была достоверно выше продукция обоих противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10). Такие результаты свидетельствуют о преобладании у больных с пищеводом Баррета Th2-иммунного ответа.

Выполнение корреляционного анализа позволило выявить взаимосвязь между системным иммунным ответом у пациентов с ГЭРБ и показателями 24-часовой рН-импедансометрии пищевода. Оказалось, что концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и ФНО-α) коррелировала с общим числом кислых рефлюксов и экспозицией кислого болюса, тогда как уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) коррелировал с общим количеством слабощелочных рефлюксов (r=0,48) и экспозицией слабощелочного болюса. Среди изученных литературных источников мы не обнаружили работ, которые были посвящены сопоставлению экспрессии цитокинов, показателей 24-часовой рН-импедансометрии пищевода и формы ГЭРБ. Таким образом, нами впервые был проведен корреляционный анализ между этими данными и найдены вышеописанные корреляции.

В ходе исследования выявлена взаимосвязь между уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-8 и частотой рецидивирования эрозивного эзофагита. Показано, что с увеличением сывороточной концентрации ИЛ-8 пропорционально возрастает число рецидивов эрозивного эзофагита в течение двух лет, несмотря на проводимое лечение. При изучении данных литературы была найдена только одна работа, в которой продемонстрировано, что у больных с высоким уровнем ИЛ-8, измеренным в слизистой пищевода в течение трех лет, происходило рецидивирование эрозивного эзофагита [10]. Таким образом, по результатам настоящего исследования впервые установлено, что ИЛ-8, обнаруживаемый в системном кровотоке, может быть использован в качестве маркёра, предопределяющего течение ГЭРБ.

Выводы

Выявлена зависимость уровня цитокинов от формы ГЭРБ. У пациентов с эрозивно-язвенным эзофагитом по сравнению с больными НЭРБ и пищеводом Баррета преобладает продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ИФН-γ и ФНО-α, свидетельствующая о развитии Th1-иммунного ответа. У пациентов с пищеводом Баррета повышена экспрессия противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, указывающая на формирование Th2-иммунного ответа организма.

Высокий уровень ИЛ-8 ассоциирован с увеличением частоты рецидивирования эрозивного эзофагита в течение двух лет, несмотря на проводимую терапию.

Уровень ФНО-α и ИЛ-8 коррелирует с общим количеством кислых рефлюксов и экспозицией кислого болюса, а уровень ИЛ-4 и ИЛ-10 — с общим числом слабощелочных рефлюксов и экспозицией слабощелочного болюса.

Список литературы

1.   El-Serag H.B., Ergun G.A., Pandolfino J., Fitzgerald S., Tran T., Kramer J.R. Obesity increases esophageal acid exposure. Gut 2007; 56:749-55.

2.   Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: Пособие для врачей. М., 2010.

2.   Ivashkin V.T., Trukhmanov A.S. Diagnostics and treatment of gastroesophageal reflux disease: Manual for doctors. М., 2010.

3.   Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А., Джулай Г.С., Бутов М.А., Абдулхаков Р.А., Еремина Е.Ю., Тарасова Л.В., Сафонова О.В., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги алгинатом: результаты многоцентрового исследования ВИА АПИА. Эксперим клин гастроэнтерол 2010; 6:70-6.

3.   Lazebnik L.B., Bordin D.S., Masharova A.A., Dzhulay G.S., Butov M.A., Abdulkhakov R.A., Yeremina Ye.Yu., Tarasova L.V., Safonova O.V., Firsova L.D., Kozhurina T.S. Improvement of quality of life by relief and prevention of heartburn using alginates: data of multicenter study VIA APIA. Eksperim klin gastroenterol 2010; 6:70-6.

4.   Маев И.В., Вьючкова Е.С., Щекина М.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – болезнь XXI века. Лечащий врач 2004; 4:10-4.

4.   Mayev I.V., Vyuchkova Ye.S., Schekina M.I. Gastro-esophageal reflux disease - disease of XXI century. Lech vrach 2004; 4:10-4.

5.   Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз, лечение: Автореф дис … д-ра мед наук. М., 2008. 48 с.

5. Trukhmanov A.S. Gastroesophageal reflux disease: clinical variants, prognosis, treatment: Author's abstract. PhD degree thesis. М., 2008. 48 p.

6. Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Недостаточный ответ на терапию ингибиторами протонного насоса: причины и тактика ведения пациентов. Тер арх 2015; 2:85-9.

6.   Yevsyutina Yu.V., Trukhmanov A.S. Insufficient treatment response to proton pump inhibitors: causes and management approach. Ter arkh 2015; 2:85-9.

7.   Bytzer P., van Zanten S.V., Mattsson H., Wernersson B. Partial symptomresponse to proton pump inhibitors in patients with nonerosive reflux disease or reflux esophagitis – a post hoc analysis of 5796 patients. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36:635-43.

8.   Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease. World J Gastroenterol 2013; 19(39):6529-35.

9.   Булгаков С.А. Феномен ночного кислотного прорыва на фоне лечения ингибиторами протонной помпы и его терапевтическая коррекция. Фарматека 2012; 13:62-6.

9.   Bulgakov S.A. The phenomenon of night acid breakthrough during treatment with proton pump inhibitors and its therapeutic correction. Pharmateca 2012; 13:62-6.

10. Isomoto H., Inoue K., Kohno S. Interleukin-8 levels in esophageal mucosa and long-term clinical outcome of patients with reflux esophagitis. Scand J Gastroenterol 2007; 42:410-1.

11. Kohata Y., Fujiwara Y., Machida H., Okazaki H., Yamagami H., Tanigawa T, Watanabe K., Watanabe T., Tominaga K., Wei M., Wanibuchi H., Arakawa T. Role of Th-2 cytokines in the development of Barrett’s esophagus in rats. J Gastroenterol 2011; 46(7):883-93.

12. Zhong Y.Q., Lin Y., Xu Z. Expression of IFN-γ and IL-4 in the esophageal mucosa of patients with reflux esophagitis and Barrett’s esophagus and their relationship with endoscopic and histologic grading. Dig Dis Sci 2011; 56(10):2865-70

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru