Главная    Реклама  

  MedLinks.ru - Вся медицина в Интернет

Логин    Пароль   
Поиск   
  
     
 

Основные разделы

· Разделы медицины
· Библиотека
· Книги и руководства
· Рефераты
· Доски объявлений
· Психологические тесты
· Мнение МедРунета
· Биржа труда
· Почтовые рассылки
· Популярное

· Медицинские сайты
· Зарубежная медицина
· Реестр специалистов
· Медучреждения

· Новости медицины
· Новости сервера
· Пресс-релизы
· Медицинские события

· Быстрый поиск
· Расширенный поиск

· Вопросы доктору
· Гостевая книга
· Чат

· Рекламные услуги
· Публикации
· Экспорт информации
· Для медицинских сайтов


Рекламa
 

Статистика



Статьи / Неврология и нейрохирургия | Опубликовано 18-10-2016
Размер шрифта: 12px | 16px | 20px

Неврология и нейрохирургия
Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.


Лечение диабетической полиневропатии

И. А. Строков *, кандидат медицинских наук, доцент
К. И. Строков **
Ж. С. Албекова *

* ММА им. И. М. Сеченова, ** РМАПО, Москва

Высокие дозы витаминов группы В традиционно используются для лечения различных клинических форм поражения периферических нервов, в том числе диабетической полиневропатии (ДПН), что основано на клинических данных о том, что дефицит витамина В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (кобаламин) приводит к развитию поражения периферических нервов. При хроническом дефиците тиамина в пище развивается дистальная сенсорно-моторная полиневропатия, напоминающая алкогольную, и ДПН, причем прием витамина В1 может предотвращать развитие полиневропатии или приводить к значительному ее регрессу. ДПН возникает в результате сочетанного поражения тонких и толстых нервных волокон периферических нервов и характеризуется неуклонной гибелью нервных волокон. Клинически ДПН проявляется типичными неприятными ощущениями (позитивная невропатическая симптоматика — стреляющая боль, жжение, парестезии, онемение) и неврологическим дефицитом (негативная невропатическая симптоматика — снижение чувствительности всех модальностей, сухожильных рефлексов, слабость мышц). ДПН развивается преимущественно в ногах, сенсорные нарушения всегда преобладают над двигательными, и процесс протекает симметрично [12]. В связи с такой клинической картиной точное название ДПН — дистальная симметричная сенсорно-моторная ДПН. Различные шкалы, позволяющие количественно тестировать позитивную и негативную невропатическую симптоматику, широко используются для оценки эффективности лечения ДПН.

Основным пусковым механизмом возникновения ДПН является гипергликемия, вызванная сахарным диабетом (СД). Увеличение содержания глюкозы приводит к значительному повышению уровня свободных радикалов в плазме крови, мембранах и цитоплазме клеток — оксидативному стрессу. Оксидативный стресс возникает на фоне недостаточной эффективности антиоксидантной системы больных СД, что имеет генетическую основу [30]. В 2005 году американский ученый Майкл Браунли в знаменитой «Бентингской лекции» изложил основные положения о биохимических и молекулярных основах развития ДПН, которые в настоящее время разделяют большинство исследователей проблемы ДПН. Оксидативный стресс вызывает повреждение митохондриальной ДНК, в ответ на повреждение ДНК активизируются специальные регенеративные полимеразы (PARP), что приводит к блокаде обмена глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена [11]. Накопление промежуточных продуктов обмена глюкозы вызывает образование большого количества AGEs (Advanced glicated end products — конечных продуктов избыточного гликирования), что формирует патологию эндотелиальных и нервных клеток с нарушением состояния стенок микроциркуляторных сосудов и развитием патологии периферических нервов. Показана большая роль в развитии ДПН изменения состояния рецепторов к AGEs (RAGEs) уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе, что вызывает активацию ядерного фактора (NF — nuclear factor) — NF-kB и значительно ухудшает эндоневральный кровоток [36].

Интенсивная инсулинотерапия может уменьшить риск развития ДПН, но не в состоянии полностью предотвратить ее возникновение или привести к серьезному регрессу ДПН. В исследовании EURODIAB IDDM complications показано, что даже при идеальном контроле СД (гликогемоглобин HbA1c менее 7%) все равно развивается ДПН [37], возможно, из-за феномена «гипергликемической (метаболической) памяти» [11]. Достижение целевых цифр гликемии является первым и очень важным этапом лечения ДПН, но одновременно необходимо проведение патогенетического лечения с целью коррекции основных метаболических и сосудистых нарушений, лежащих в основе ДПН. Чем раньше начато патогенетическое лечение ДПН, тем больше шансов замедлить гибель нервных волокон периферических нервов.

Основными патогенетическими лекарственными препаратами для лечения ДПН являются метаболические антиоксидантные средства (Тиогамма) и препараты витаминов группы B (Мильгамма, Мильгамма композитум). Показано, что уменьшение оксидативного стресса с помощью препаратов тиоктовой кислоты (Тиогамма) приводит к уменьшению клинических и электрофизиологических проявлений ДПН [3, 33].

Препараты комплекса витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) не менее широко, чем антиоксиданты (Тиогамма), используются для лечения ДПН. В состав препарата Мильгамма входит идеально сбалансированная комбинация из 100 мг тиамина хлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина. Препарат Мильгамма композитум содержит уникальное липофильное вещество бенфотиамин (100 мг) в сочетании со 100 мг пиридоксина гидрохлорида.

Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных окончаний, а также участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, в том числе аксоплазматического тока. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных белков в нервах, а кобаламин влияет на мембранные липиды и участвует в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина. Уменьшение уровня тиамина в клетках крови больных СД продемонстрировано в нескольких исследованиях. Определение содержания пиридоксина в плазме крови больных СД в одних случаях выявляло его снижение, но в других — не обнаруживало достоверного его уменьшения [20, 21]. В контролируемых клинических исследованиях не отмечено существенного эффекта пиридоксина при лечении ДПН [22]. В отношении содержания витамина В12 в тканях установлено, что наблюдается снижение уровня витамина В12 в тканях крыс со стрептозотоциновым СД и улучшение показателей электромиографии (ЭМГ) функции периферических нервов после лечения метилкобаламином [8]. В исследовании Tanaka N. и соавт. обнаружено снижение содержания кобаламина в нервах у больных СД [31]. Препараты комплекса витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) способны улучшать структурное и функциональное состояние периферических нервов при СД и диабетической полиневропатии как в результате замещения возможного дефицита этих витаминов, так и за счет активного воздействия на состояние нервных волокон.

Важным условием применения витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) для лечения ДПН является подтверждение их патогенетического действия на метаболические нарушения в клеточных структурах при гипергликемии. Первое серьезное научное обоснование действия на патогенетические механизмы формирования ДПН получено для витамина В1. В 1996 году показано, что тиамин способен ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и человека [10]. В 2001 году выявлено действие тиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом [28]. Гипотеза о коррекции тиамином гипергликемических нарушений за счет активации фермента транскетолазы подтверждена в работе Hammes H. P. и соавт., опубликованной в 2003 году [16]. В экспериментальном исследовании большая группа немецких и американских ученых подтвердила способность тиамина активировать транскетолазу, уменьшать содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы, переводя их в пентозно-эритрозный шунт, и предотвращать сосудистое поражение сетчатки. В исследовании не получено данных о том, что тиамин снижает продукцию внутриклеточного супероксида. Таким образом, основной эффект тиамина связан именно с активацией фермента транскетолазы, а не с антиоксидантным действием. Несмотря на то, что не отмечено достоверного снижения активности транскетолазы при СД по сравнению с нормой, назначение тиамина привело к активации данного фермента в 2,5 раза. Самым важным при применении тиамина является уменьшение активности основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки — образование AGEs, увеличение активности протеинкиназы С и активацию транскрипции NFkB. В результате действия тиамина наряду с уменьшением метаболических нарушений в исследовании отмечено морфологически подтвержденное предотвращение структурных изменений сетчатки. Не являясь прямым антиоксидантом, тиамин тем не менее способен уменьшать оксидативный стресс. Снижение уровня содержания в тканях AGEs, которые являются одними из основных источников свободных радикалов, приводит к уменьшению выраженности оксидативного стресса. Назначение тиамина уменьшало перикисное окисление липидов, выраженность оксидативного стресса, содержание продуктов неферментативного гликирования и эндотелиальную дисфункцию [27]. В экспериментальной работе на крысах со стрептозотоциновым диабетом продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать оксигенацию тканей, восстанавливать эндотелий-зависимую вазодилятацию и ингибировать апоптоз [14]. Показано, что тиамин уменьшает постпрандиальную гипергликемию, что, возможно, связано с его способностью поддерживать в крови больных СД физиологическое содержание адипонектина, влияющего на чувствительность тканей к инсулину [26]. Экспериментальные работы показывают, что активация транскетолазы приводит не только к уменьшению оксидативного стресса, но и к снижению активности полиолового пути обмена глюкозы, что позволяет предположить более масштабное действие тиамина на метаболические нарушения в клеточных структурах [7].

Основной идеей, которая реализуется при лечении ДПН, является использование витаминов группы В в больших дозах, превышающих физиологические потребности организма, причем это относится как к инъекционным, так и таблетированным лекарственным формам. Начинают лечение ДПН с парентерального введения в виде курса из 10 инъекций препарата Мильгамма (1 ампула содержит: 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина) с целью быстрого достижения эффекта и купирования боли. Препарат Мильгамма оказывает сочетанное патогенетическое воздействие за счет тиамина и дополнительное неспецифическое положительное воздействие (пиридоксин, цианокобаламин) на функциональное состояние периферического нерва. В недавних исследованиях (Данилов А. Б., 2007; Левин О. С., 2008) отмечено купирование болевого синдрома уже со второго дня терапии Мильгаммой для инъекций. Наличие в составе препарата Мильгамма местного анестетика лидокаина и небольшой объем ампул (2 мл) делают инъекции практически безболезненными, что является еще одним аргументом в пользу этого комбинированного препарата.

Для пролонгирования лечебного эффекта и профилактических курсов терапии ДПН используются формы для пероральной терапии. Каждое драже препарата Мильгамма композитум содержит 100 мг уникального липофильного вещества бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Лекарственная форма препарата — драже — обеспечивает стабильность состава и отсутствие взаимодействия компонентов. Рекомендуется курсовой прием по 3 драже в день в течение 2–3 месяцев. Бенфотиамин при пероральном приеме обладает практически 100% биодоступностью, устойчивостью к воздействию тиаминаз кишечника и длительным периодом полувыведения, что позволяет достичь пролонгации лечебного эффекта.

Впервые группа аллитиаминов (к которой относится бенфотиамин) была синтезирована в Японии для предотвращения пандемии болезни бери-бери. Бенфотиамин (S-бензоилтиамин О-монофосфат) среди всех аллитиаминов обладает наибольшей биодоступностью и наименьшей токсичностью [15]. В эксперименте показано, что имеется специфичность проникновения различных видов аллитиаминов в клеточные структуры организма: так, в клетки головного мозга лучше проникают сульбутиамин и фурсултиамин, а бенфотиамин лучше проникает в периферические ткани, в том числе в периферические нервы [32]. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах и более длительно сохраняется в организме [9, 25]. Кроме того, установлено, что бенфотиамин увеличивает активность фермента транскетолазы на 400%. Физиологически активным метаболитом бенфотиамина является тиаминдифосфат, который образуется внутри клетки после ряда превращений исходного соединения. Возможность бенфотиамина проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что определяет более высокий внутриклеточный уровень тиамина дифосфата при приеме бенфотиамина. Это является объяснением того, почему прием бенфотиамина способен предотвращать развитие поздних осложнений СД, например нефропатии и эндотелиальной дисфункции [6, 23].

Клиническое применение бенфотиамина в лечении ДПН продолжает широко изучаться. Начало было положено в 1989 году, когда впервые провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности бенфотиамина в комбинации с витаминами В6 и В12 при ДПН у 20 больных СД [19]. Терапия в течение 3 недель привело к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению боли, парестезий и улучшению вибрационной чувствительности. В другом контролируемом исследовании у 40 больных СД с ДПН наблюдали достоверное по сравнению с плацебо уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии) при 3-недельном лечении бенфотиамином [17].

Эффект более длительного применения бенфотиамина изучен в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании. 24 больным в течение 14 дней в стационаре, а затем еще 10 недель амбулаторно назначался препарат, содержащий бенфотиамин [29]. Отмечено, что у пациентов, получавших бенфотиамин, достоверно увеличивалась скорость распространения возбуждения по малоберцовому нерву (р = 0,006), причем этот эффект сохранялся при обследовании через 9 месяцев. Эффективность комбинации бенфотиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) была исследована у 14 больных СД с ДПН, получавших препарат Мильгамма композитум по одному драже 3 раза в день в течение 6 недель [2]. После курса лечения достоверно снизилась выраженность всех тестируемых позитивных невропатических симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), а также улучшилась вибрационная чувствительность. Авторы особо отметили улучшение автономной иннервации, что проявлялось достоверным уменьшением тахикардии, увеличением вариабельности сердечного ритма по результатам исследования R-R-интервалов в покое, при ортостатической и Вальсаловой пробах, уменьшением латенции и увеличением амплитуды вызванного кожного симпатического ответа. Клинически наиболее существенным было уменьшение количества липотимических (предобморочных) состояний на фоне лечения бенфотиамином. Достоверное улучшение функции соматических и автономных нервов отмечалось, начиная с 3-й недели лечения.

В исследовании эффективности различных доз бенфотиамина и других витаминов группы В, при болевой ДПН выявлено, что уменьшение боли, снижение болевого порога и улучшение вибрационной чувствительности наступает уже через 3 недели лечения (р < 0,01) и наиболее эффективна доза 320 мг бенфотиамина, которая достигается при приеме 3 драже Мильгаммы композитум в сутки [34].

В плацебо-контролируемом исследовании Маркиной О. А. эффективность различных форм витаминов группы В изучена у 70 больных СД с ДПН [1, 5]. В течение 6 недель одна группа (40 пациентов) получала препарат Мильгамма композитум, вторая группа (15 больных) — водорастворимые витамины В1 и В6 (по 100 мг каждого) в/м и третья группа (15 больных) — плацебо. У всех больных отмечалось уменьшение интенсивности позитивной невропатической симптоматики (стреляющие боли, жжение, онемение, парестезии), оцениваемой по шкале TSS (Total Symptom Score) [4]. Анализ динамики суммы баллов по шкале TSS показал, что она достоверно существенней уменьшалась в группе больных, получавших Мильгамму композитум, по сравнению с группой плацебо. Негативная невропатическая симптоматика (снижение чувствительности всех модальностей, коленных и ахилловых рефлексов на ногах), оцениваемая в баллах по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score), не изменилась через 6 недель в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группе больных, получавших препарат Мильгамма композитум, по сравнению с группой, получавшей водорастворимые витамины группы В. По данным ЭМГ, лишь в группе, принимавшей Мильгамму композитум, отмечено достоверное улучшение функции соматических нервов: двигательного (малоберцовый) и чувствительного (икроножный). И только в этой же группе выявлено достоверное улучшение функции автономных нервов по данным изучения вариабельности сердечного ритма. Важным достоинством данной работы было сопоставление клинических и электрофизиологических данных с концентрацией тиамина в плазме крови и гемолизате. На фоне парентерального введения происходило более быстрое повышение концентрации тиамина в плазме и гемолизате, однако с 14-го дня лечения концентрация тиамина в плазме на фоне приема Мильгаммы композитум достоверно (p < 0,01) превышала таковую в группе больных, получавших водорастворимый тиамин внутримышечно, и оставалась на этом уровне до конца лечения. В гемолизате уровень тиамина при приеме драже Мильгаммы композитум был в 1,5 раза выше, чем при его внутримышечном введении, на 3-й неделе (p < 0,05) и в 2 раза выше на 6-й неделе лечения (p < 0,002).

В исследовании BEDIP (Benfotiamine in the treatment of Diabetic Polineuropathy) 20 больных СД с ДПН получали бенфотиамин в дозе 400 мг и 20 больных получали плацебо в течение 3 недель. На фоне приема бенфотиамина значительно уменьшались клинические проявления полиневропатии, в первую очередь боль, но не отмечено улучшения вибрационной чувствительности, что, вероятно, связано с недостаточно длительным приемом препарата [18].

В 2008 году опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы BENDIP (Benfotiamine in Diabetic Polineuropathy), в котором одна группа пациентов с ДПН получала 300 мг бенфотиамина в день (55 больных), другая — 600 мг бенфотиамина (57 больных) и третья группа получала плацебо (53 больных) [35]. Различий между группами по демографическим показателям и выраженности невропатических нарушений не было. Основная оценка эффективности препарата проводилась по шкале NSS (Neuropathy Symptom Score — Счет симптомов невропатии). Наиболее значимое уменьшение симптомов полиневропатии на 6 неделе по сравнению с фоновым уровнем наблюдалось в группе больных, получавших 600 мг бенфотиамина, причем между этой группой и группой плацебо выявлено достоверное различие (p < 0,033). В отношении вторичного показателя эффективности, шкалы TSS, наилучший эффект получен в отношении «стреляющей» боли.

C точки зрения профилактического лечения показан длительный прием бенфотиамина в дозе 300 мг в день в течение 6–12 месяцев. Майкл Браунли, сам страдающий СД 1-го типа, писал о том, что он принимает бенфотиамин в этой дозе практически постоянно. Интересно с точки зрения выбора суточной дозы бенфотиамина исследование, в котором большая группа больных СД 1-го и 2-го типов (1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы бенфотиамина 300 мг/сутки оказалась выше, чем при использовании дозы 150 мг/сутки [24]. Практическое отсутствие у бенфотиамина побочных явлений позволяет применять его длительно с целью постоянного поддержания активности фермента транскетолазы.

В связи с тем, что бенфотиамин не обладает выраженным антиоксидантным эффектом, а одним из основных механизмов формирования ДПН является оксидантный стресс, нарушающий гексозаминовый путь утилизации глюкозы, для лечения ДПН возможно одновременное использование бенфотиамина и одного из антиоксидантов. Эта позиция нуждается в серьезной клинической проверке, но в эксперименте подтверждена высокая эффективность одновременного назначения альфа-липоевой кислоты и бенфотиамина [38]. Анализ клинических исследований эффективности при лечении ДПН позволяет рассмотреть вопрос о перспективах дальнейшего изучения возможностей его применения у больных СД. Проводимые в настоящее время экспериментальные и клинические исследования в основном направлены на изучение эффективности бенфотиамина при поздних осложнениях СД, например при ретинопатии и нефропатии. Вместе с тем имеется настоятельная необходимость дополнительного изучения эффективности бенфотиамина при ДПН с использованием различных доз лекарственного вещества.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач




Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
Получить код  Оставить комментарий  Версия для печати  Отправить ссылку на публикацию по e-mail  Оценить материал

Коды ссылок на публикацию

Постоянная ссылка:


BB код для форумов:


HTML код:

Оцените публикацию
Рейтинг: 3.4/10 (всего оценок - 10)

 Мнение МедРунета


 Комментарии

Важно: если Вы не еще не зарегистрированы, как пользователь нашего сайта, или зарегистрированы, но не авторизированны, рекомендуем перед добавлением комментария зарегистрироваться или пройти авторизацию. Это позволит связать все ваши комментарии с вашей учетной записью и заполнять часть полей автоматически.

Все комментарии проходят премодерацию. Для того чтобы ваш комментарий стал виден, он должен быть одобрен модератором. Данная форма предназначена только для публикации комментариев, вопросы по диагностике и лечению Вы можете задать в медицинских конференциях "Вопросы доктору. Поля, помеченные *, являются обязательными к заполнению.

Ваше имя: * *
Не более 60 символов.
Ваш e-mail: *

*
Не публикуется в свободном доступе. Формат ввода: | moyemail@site.ru |
Заголовок * *
Заголовок начинается с большой буквы. Точка в конце не ставится. Не более 255 символов.
Текст комментария: *
Осталось знаков
*
Текст начинается с большой буквы. Не забывайте про орфографию и знаки препинания. Не более 1000 символов. HTML и BBcode запрещены. Отображение текста в комментарии будет соответствовать расположению текста в форме.
Код подтверждения:
Если картинка нечитабельна - кликните по ней сколько угодно много раз до тех пор, пока не увидите нормальную читабельную строку.
Повторите код: * *




Почтовые рассылки сервера Medlinks.ruХотите своевременно узнавать новости медицины и быть в курсе новых поступлений медицинской библиотеки? Подпишитесь на почтовые рассылки сервера Medlinks.ru Почтовые рассылки сервера Medlinks.ru


Реклама

Неврология и нейрохирургия

Информация по теме
· Все по теме
· Статьи по теме
· Новости по теме
· Советы по теме
· Пресс-релизы
· Книги по теме
· Сайты по теме
· Рефераты по теме
· Дискуссии на форуме
· Медицинские события
· Вакансии и резюме
· Специалисты
· Медучреждения


Новое в разделе
1. Инженеры научились управлять головным мозгом с помощью нового устройства
2. Ученые перечислили три привычки, неминуемо ведущие к инсульту
3. Помогаем жить с РС: в Москве пройдет «Неделя рассеянного склероза 2021»
4. Напитки из алюминиевых банок опасны для мозга
5. Убирать боль в позвоночнике следует только после выявления причины
6. Простая проверка покажет, кто пострадает от болезней головного мозга
7. Пребиотики положительно влияют на головной мозг
8. Неврологи нашли белок, стоящий за неприятными последствиями инсульта
9. Ученая степень не поможет избежать деменции в старости
10. Риск развития деменции поддается контролю на 40%


Правила использования и правовая информация | Рекламные услуги | Ваша страница | Обратная связь |





MedLinks.Ru - Медицина в Рунете версия 4.7.19. © Медицинский сайт MedLinks.ru 2000-2021. Все права защищены.
При использовании любых материалов сайта, включая фотографии и тексты, активная ссылка на www.medlinks.ru обязательна.