Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Лечение диабетической полиневропатии
И. А. Строков *, кандидат медицинских наук, доцент
К. И. Строков **
Ж. С. Албекова *
* ММА им. И. М. Сеченова, ** РМАПО, Москва
Высокие дозы витаминов группы В традиционно используются для лечения
различных клинических форм поражения периферических нервов, в том числе
диабетической полиневропатии (ДПН), что основано на клинических данных о том,
что дефицит витамина В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12
(кобаламин) приводит к развитию поражения периферических нервов. При хроническом
дефиците тиамина в пище развивается дистальная сенсорно-моторная полиневропатия,
напоминающая алкогольную, и ДПН, причем прием витамина В1 может
предотвращать развитие полиневропатии или приводить к значительному ее регрессу.
ДПН возникает в результате сочетанного поражения тонких и толстых нервных
волокон периферических нервов и характеризуется неуклонной гибелью нервных
волокон. Клинически ДПН проявляется типичными неприятными ощущениями (позитивная
невропатическая симптоматика — стреляющая боль, жжение, парестезии, онемение) и
неврологическим дефицитом (негативная невропатическая симптоматика — снижение
чувствительности всех модальностей, сухожильных рефлексов, слабость мышц). ДПН
развивается преимущественно в ногах, сенсорные нарушения всегда преобладают над
двигательными, и процесс протекает симметрично [12]. В связи с такой клинической
картиной точное название ДПН — дистальная симметричная сенсорно-моторная ДПН.
Различные шкалы, позволяющие количественно тестировать позитивную и негативную
невропатическую симптоматику, широко используются для оценки эффективности
лечения ДПН.
Основным пусковым механизмом возникновения ДПН является гипергликемия,
вызванная сахарным диабетом (СД). Увеличение содержания глюкозы приводит к
значительному повышению уровня свободных радикалов в плазме крови, мембранах и
цитоплазме клеток — оксидативному стрессу. Оксидативный стресс возникает на фоне
недостаточной эффективности антиоксидантной системы больных СД, что имеет
генетическую основу [30]. В 2005 году американский ученый Майкл Браунли в
знаменитой «Бентингской лекции» изложил основные положения о биохимических и
молекулярных основах развития ДПН, которые в настоящее время разделяют
большинство исследователей проблемы ДПН. Оксидативный стресс вызывает
повреждение митохондриальной ДНК, в ответ на повреждение ДНК активизируются
специальные регенеративные полимеразы (PARP), что приводит к блокаде обмена
глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена [11]. Накопление
промежуточных продуктов обмена глюкозы вызывает образование большого количества
AGEs (Advanced glicated end products — конечных продуктов избыточного
гликирования), что формирует патологию эндотелиальных и нервных клеток с
нарушением состояния стенок микроциркуляторных сосудов и развитием патологии
периферических нервов. Показана большая роль в развитии ДПН изменения состояния
рецепторов к AGEs (RAGEs) уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе, что
вызывает активацию ядерного фактора (NF — nuclear factor) — NF-kB и значительно
ухудшает эндоневральный кровоток [36].
Интенсивная инсулинотерапия может уменьшить риск развития ДПН, но не в
состоянии полностью предотвратить ее возникновение или привести к серьезному
регрессу ДПН. В исследовании EURODIAB IDDM complications показано, что даже при
идеальном контроле СД (гликогемоглобин HbA1c менее 7%) все равно
развивается ДПН [37], возможно, из-за феномена «гипергликемической
(метаболической) памяти» [11]. Достижение целевых цифр гликемии является первым
и очень важным этапом лечения ДПН, но одновременно необходимо проведение
патогенетического лечения с целью коррекции основных метаболических и сосудистых
нарушений, лежащих в основе ДПН. Чем раньше начато патогенетическое лечение ДПН,
тем больше шансов замедлить гибель нервных волокон периферических нервов.
Основными патогенетическими лекарственными препаратами для лечения ДПН
являются метаболические антиоксидантные средства (Тиогамма) и препараты
витаминов группы B (Мильгамма, Мильгамма композитум). Показано, что уменьшение
оксидативного стресса с помощью препаратов тиоктовой кислоты (Тиогамма) приводит
к уменьшению клинических и электрофизиологических проявлений ДПН [3, 33].
Препараты комплекса витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) не
менее широко, чем антиоксиданты (Тиогамма), используются для лечения ДПН. В
состав препарата Мильгамма входит идеально сбалансированная комбинация из 100 мг
тиамина хлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина.
Препарат Мильгамма композитум содержит уникальное липофильное вещество
бенфотиамин (100 мг) в сочетании со 100 мг пиридоксина гидрохлорида.
Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает
существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных окончаний, а
также участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, в том
числе аксоплазматического тока. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных
белков в нервах, а кобаламин влияет на мембранные липиды и участвует в
биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина. Уменьшение
уровня тиамина в клетках крови больных СД продемонстрировано в нескольких
исследованиях. Определение содержания пиридоксина в плазме крови больных СД в
одних случаях выявляло его снижение, но в других — не обнаруживало достоверного
его уменьшения [20, 21]. В контролируемых клинических исследованиях не отмечено
существенного эффекта пиридоксина при лечении ДПН [22]. В отношении содержания
витамина В12 в тканях установлено, что наблюдается снижение уровня
витамина В12 в тканях крыс со стрептозотоциновым СД и улучшение
показателей электромиографии (ЭМГ) функции периферических нервов после лечения
метилкобаламином [8]. В исследовании Tanaka N. и соавт. обнаружено снижение
содержания кобаламина в нервах у больных СД [31]. Препараты комплекса витаминов
группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) способны улучшать структурное и
функциональное состояние периферических нервов при СД и диабетической
полиневропатии как в результате замещения возможного дефицита этих витаминов,
так и за счет активного воздействия на состояние нервных волокон.
Важным условием применения витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма
композитум) для лечения ДПН является подтверждение их патогенетического действия
на метаболические нарушения в клеточных структурах при гипергликемии. Первое
серьезное научное обоснование действия на патогенетические механизмы
формирования ДПН получено для витамина В1. В 1996 году показано, что
тиамин способен ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и
человека [10]. В 2001 году выявлено действие тиамина на образование AGEs в
периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом [28]. Гипотеза о
коррекции тиамином гипергликемических нарушений за счет активации фермента
транскетолазы подтверждена в работе Hammes H. P. и соавт., опубликованной в 2003
году [16]. В экспериментальном исследовании большая группа немецких и
американских ученых подтвердила способность тиамина активировать транскетолазу,
уменьшать содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы, переводя их в
пентозно-эритрозный шунт, и предотвращать сосудистое поражение сетчатки. В
исследовании не получено данных о том, что тиамин снижает продукцию
внутриклеточного супероксида. Таким образом, основной эффект тиамина связан
именно с активацией фермента транскетолазы, а не с антиоксидантным действием.
Несмотря на то, что не отмечено достоверного снижения активности транскетолазы
при СД по сравнению с нормой, назначение тиамина привело к активации данного
фермента в 2,5 раза. Самым важным при применении тиамина является уменьшение
активности основных метаболических процессов, формирующих патологические
изменения клеточных структур и сосудистой стенки — образование AGEs, увеличение
активности протеинкиназы С и активацию транскрипции NFkB. В результате действия
тиамина наряду с уменьшением метаболических нарушений в исследовании отмечено
морфологически подтвержденное предотвращение структурных изменений сетчатки. Не
являясь прямым антиоксидантом, тиамин тем не менее способен уменьшать
оксидативный стресс. Снижение уровня содержания в тканях AGEs, которые являются
одними из основных источников свободных радикалов, приводит к уменьшению
выраженности оксидативного стресса. Назначение тиамина уменьшало перикисное
окисление липидов, выраженность оксидативного стресса, содержание продуктов
неферментативного гликирования и эндотелиальную дисфункцию [27]. В
экспериментальной работе на крысах со стрептозотоциновым диабетом
продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать
оксигенацию тканей, восстанавливать эндотелий-зависимую вазодилятацию и
ингибировать апоптоз [14]. Показано, что тиамин уменьшает постпрандиальную
гипергликемию, что, возможно, связано с его способностью поддерживать в крови
больных СД физиологическое содержание адипонектина, влияющего на
чувствительность тканей к инсулину [26]. Экспериментальные работы показывают,
что активация транскетолазы приводит не только к уменьшению оксидативного
стресса, но и к снижению активности полиолового пути обмена глюкозы, что
позволяет предположить более масштабное действие тиамина на метаболические
нарушения в клеточных структурах [7].
Основной идеей, которая реализуется при лечении ДПН, является использование
витаминов группы В в больших дозах, превышающих физиологические потребности
организма, причем это относится как к инъекционным, так и таблетированным
лекарственным формам. Начинают лечение ДПН с парентерального введения в виде
курса из 10 инъекций препарата Мильгамма (1 ампула содержит: 100 мг тиамина
гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина) с
целью быстрого достижения эффекта и купирования боли. Препарат Мильгамма
оказывает сочетанное патогенетическое воздействие за счет тиамина и
дополнительное неспецифическое положительное воздействие (пиридоксин,
цианокобаламин) на функциональное состояние периферического нерва. В недавних
исследованиях (Данилов А. Б., 2007; Левин О. С., 2008) отмечено купирование
болевого синдрома уже со второго дня терапии Мильгаммой для инъекций. Наличие в
составе препарата Мильгамма местного анестетика лидокаина и небольшой объем
ампул (2 мл) делают инъекции практически безболезненными, что является еще одним
аргументом в пользу этого комбинированного препарата.
Для пролонгирования лечебного эффекта и профилактических курсов терапии ДПН
используются формы для пероральной терапии. Каждое драже препарата Мильгамма
композитум содержит 100 мг уникального липофильного вещества бенфотиамина и 100
мг пиридоксина. Лекарственная форма препарата — драже — обеспечивает
стабильность состава и отсутствие взаимодействия компонентов. Рекомендуется
курсовой прием по 3 драже в день в течение 2–3 месяцев. Бенфотиамин при
пероральном приеме обладает практически 100% биодоступностью, устойчивостью к
воздействию тиаминаз кишечника и длительным периодом полувыведения, что
позволяет достичь пролонгации лечебного эффекта.
Впервые группа аллитиаминов (к которой относится бенфотиамин) была
синтезирована в Японии для предотвращения пандемии болезни бери-бери.
Бенфотиамин (S-бензоилтиамин О-монофосфат) среди всех аллитиаминов обладает
наибольшей биодоступностью и наименьшей токсичностью [15]. В эксперименте
показано, что имеется специфичность проникновения различных видов аллитиаминов в
клеточные структуры организма: так, в клетки головного мозга лучше проникают
сульбутиамин и фурсултиамин, а бенфотиамин лучше проникает в периферические
ткани, в том числе в периферические нервы [32]. Сравнительные исследования
биодоступности бенфотиамина и водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин
обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах,
спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах и более длительно
сохраняется в организме [9, 25]. Кроме того, установлено, что бенфотиамин
увеличивает активность фермента транскетолазы на 400%. Физиологически активным
метаболитом бенфотиамина является тиаминдифосфат, который образуется внутри
клетки после ряда превращений исходного соединения. Возможность бенфотиамина
проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что
определяет более высокий внутриклеточный уровень тиамина дифосфата при приеме
бенфотиамина. Это является объяснением того, почему прием бенфотиамина способен
предотвращать развитие поздних осложнений СД, например нефропатии и
эндотелиальной дисфункции [6, 23].
Клиническое применение бенфотиамина в лечении ДПН продолжает широко
изучаться. Начало было положено в 1989 году, когда впервые провели двойное
слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности бенфотиамина в
комбинации с витаминами В6 и В12 при ДПН у 20 больных СД
[19]. Терапия в течение 3 недель привело к достоверному по сравнению с плацебо
уменьшению боли, парестезий и улучшению вибрационной чувствительности. В другом
контролируемом исследовании у 40 больных СД с ДПН наблюдали достоверное по
сравнению с плацебо уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль,
жжение, онемение, парестезии) при 3-недельном лечении бенфотиамином [17].
Эффект более длительного применения бенфотиамина изучен в рандомизированном
плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании. 24 больным в течение 14 дней
в стационаре, а затем еще 10 недель амбулаторно назначался препарат, содержащий
бенфотиамин [29]. Отмечено, что у пациентов, получавших бенфотиамин, достоверно
увеличивалась скорость распространения возбуждения по малоберцовому нерву (р =
0,006), причем этот эффект сохранялся при обследовании через 9 месяцев.
Эффективность комбинации бенфотиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) была
исследована у 14 больных СД с ДПН, получавших препарат Мильгамма композитум по
одному драже 3 раза в день в течение 6 недель [2]. После курса лечения
достоверно снизилась выраженность всех тестируемых позитивных невропатических
симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), а также улучшилась
вибрационная чувствительность. Авторы особо отметили улучшение автономной
иннервации, что проявлялось достоверным уменьшением тахикардии, увеличением
вариабельности сердечного ритма по результатам исследования R-R-интервалов в
покое, при ортостатической и Вальсаловой пробах, уменьшением латенции и
увеличением амплитуды вызванного кожного симпатического ответа. Клинически
наиболее существенным было уменьшение количества липотимических (предобморочных)
состояний на фоне лечения бенфотиамином. Достоверное улучшение функции
соматических и автономных нервов отмечалось, начиная с 3-й недели лечения.
В исследовании эффективности различных доз бенфотиамина и других витаминов
группы В, при болевой ДПН выявлено, что уменьшение боли, снижение болевого
порога и улучшение вибрационной чувствительности наступает уже через 3 недели
лечения (р < 0,01) и наиболее эффективна доза 320 мг бенфотиамина, которая
достигается при приеме 3 драже Мильгаммы композитум в сутки [34].
В плацебо-контролируемом исследовании Маркиной О. А. эффективность различных
форм витаминов группы В изучена у 70 больных СД с ДПН [1, 5]. В течение 6 недель
одна группа (40 пациентов) получала препарат Мильгамма композитум, вторая группа
(15 больных) — водорастворимые витамины В1 и В6 (по 100 мг
каждого) в/м и третья группа (15 больных) — плацебо. У всех больных отмечалось
уменьшение интенсивности позитивной невропатической симптоматики (стреляющие
боли, жжение, онемение, парестезии), оцениваемой по шкале TSS (Total Symptom
Score) [4]. Анализ динамики суммы баллов по шкале TSS показал, что она
достоверно существенней уменьшалась в группе больных, получавших Мильгамму
композитум, по сравнению с группой плацебо. Негативная невропатическая
симптоматика (снижение чувствительности всех модальностей, коленных и ахилловых
рефлексов на ногах), оцениваемая в баллах по шкале NISLL (Neuropathy
Impairment Score), не изменилась через 6 недель в группе плацебо и достоверно
уменьшилась в группе больных, получавших препарат Мильгамма композитум, по
сравнению с группой, получавшей водорастворимые витамины группы В. По данным ЭМГ,
лишь в группе, принимавшей Мильгамму композитум, отмечено достоверное улучшение
функции соматических нервов: двигательного (малоберцовый) и чувствительного
(икроножный). И только в этой же группе выявлено достоверное улучшение функции
автономных нервов по данным изучения вариабельности сердечного ритма. Важным
достоинством данной работы было сопоставление клинических и
электрофизиологических данных с концентрацией тиамина в плазме крови и
гемолизате. На фоне парентерального введения происходило более быстрое повышение
концентрации тиамина в плазме и гемолизате, однако с 14-го дня лечения
концентрация тиамина в плазме на фоне приема Мильгаммы композитум достоверно (p
< 0,01) превышала таковую в группе больных, получавших водорастворимый тиамин
внутримышечно, и оставалась на этом уровне до конца лечения. В гемолизате
уровень тиамина при приеме драже Мильгаммы композитум был в 1,5 раза выше, чем
при его внутримышечном введении, на 3-й неделе (p < 0,05) и в 2 раза выше на 6-й
неделе лечения (p < 0,002).
В исследовании BEDIP (Benfotiamine in the treatment of Diabetic
Polineuropathy) 20 больных СД с ДПН получали бенфотиамин в дозе 400 мг и 20
больных получали плацебо в течение 3 недель. На фоне приема бенфотиамина
значительно уменьшались клинические проявления полиневропатии, в первую очередь
боль, но не отмечено улучшения вибрационной чувствительности, что, вероятно,
связано с недостаточно длительным приемом препарата [18].
В 2008 году опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого
исследования III фазы BENDIP (Benfotiamine in Diabetic Polineuropathy), в
котором одна группа пациентов с ДПН получала 300 мг бенфотиамина в день (55
больных), другая — 600 мг бенфотиамина (57 больных) и третья группа получала
плацебо (53 больных) [35]. Различий между группами по демографическим
показателям и выраженности невропатических нарушений не было. Основная оценка
эффективности препарата проводилась по шкале NSS (Neuropathy Symptom Score —
Счет симптомов невропатии). Наиболее значимое уменьшение симптомов
полиневропатии на 6 неделе по сравнению с фоновым уровнем наблюдалось в группе
больных, получавших 600 мг бенфотиамина, причем между этой группой и группой
плацебо выявлено достоверное различие (p < 0,033). В отношении вторичного
показателя эффективности, шкалы TSS, наилучший эффект получен в отношении
«стреляющей» боли.
C точки зрения профилактического лечения показан длительный прием
бенфотиамина в дозе 300 мг в день в течение 6–12 месяцев. Майкл Браунли, сам
страдающий СД 1-го типа, писал о том, что он принимает бенфотиамин в этой дозе
практически постоянно. Интересно с точки зрения выбора суточной дозы
бенфотиамина исследование, в котором большая группа больных СД 1-го и 2-го типов
(1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы
бенфотиамина 300 мг/сутки оказалась выше, чем при использовании дозы 150
мг/сутки [24]. Практическое отсутствие у бенфотиамина побочных явлений позволяет
применять его длительно с целью постоянного поддержания активности фермента
транскетолазы.
В связи с тем, что бенфотиамин не обладает выраженным антиоксидантным
эффектом, а одним из основных механизмов формирования ДПН является оксидантный
стресс, нарушающий гексозаминовый путь утилизации глюкозы, для лечения ДПН
возможно одновременное использование бенфотиамина и одного из антиоксидантов.
Эта позиция нуждается в серьезной клинической проверке, но в эксперименте
подтверждена высокая эффективность одновременного назначения альфа-липоевой
кислоты и бенфотиамина [38]. Анализ клинических исследований эффективности при
лечении ДПН позволяет рассмотреть вопрос о перспективах дальнейшего изучения
возможностей его применения у больных СД. Проводимые в настоящее время
экспериментальные и клинические исследования в основном направлены на изучение
эффективности бенфотиамина при поздних осложнениях СД, например при ретинопатии
и нефропатии. Вместе с тем имеется настоятельная необходимость дополнительного
изучения эффективности бенфотиамина при ДПН с использованием различных доз
лекарственного вещества.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач