Альгинатный тест как критерий диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Д.С. Бордин, А.А. Машарова, Т.С. Кожурина
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является широко распространенным заболеванием органов пищеварения. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ (наличие изжоги и/или регургитации 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 мес) в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10–20%, в странах Азии– 5% [1], в Москве – 23,6%, в городах России (исследование МЭГРЕ) – 13,3% [2]. 

ГЭРБ – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, возникающими вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны, которые проявляются симптомами, беспокоящими больного, и/или развитием осложнений [3]. Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация, а наиболее распространенным осложнением – рефлюкс-эзофагит. Помимо рефлюкс-эзофагита, выявляемого примерно у 1/3 больных, к осложнениям ГЭРБ относят пищевод Барретта и аденокарциному пищевода. В этой связи своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ рассматриваются в качестве мероприятий, снижающих популяционный риск аденокарциномы пищевода. 

При постановке диагноза ГЭРБ врач нередко встречается с существенными проблемами, что прежде всего связано с отсутствием «золотого стандарта» диагностики. Этот факт нашел отражение в рекомендациях Монреальского консенсуса, согласно которым диагноз ГЭРБ может быть поставлен на основании характерных симптомов заболевания, вызывающих беспокойство больного; или при инструментальном подтверждении наличия патологического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) (например, при мониторировании pH пищевода) при наличии типичных/атипичных симптомов или осложнений; или при выявлении изменений слизистой оболочки пищевода (по данным эндоскопического, гистологического или электронно-микроскопического исследования биоптата слизистой пищевода) [4].

В клинической практике диагноз ГЭРБ у значительной доли больных базируется на выявлении характерных симптомов (изжоги, регургитации). Оценив их наличие, частоту и условия возникновения, можно установить диагноз у большинства больных [5]. При этом чрезвычайно важны одинаковые трактовка и понимание симптомов врачом и больным. Наиболее сложно и противоречиво понимание термина «изжога». Генвальское соглашение (1997 г.) рекомендовало не просто использовать слово «изжога», но и давать его определение как чувства жжения, по ощущениям поднимающегося из желудка или нижней части грудной клетки вверх к шее [6]. Такое определение изжоги позволяет обеспечить высокую чувствительность диагностики ГЭРБ (чувствительность 92%, специфичность 19%) по данным опроса по сравнению с эндоскопией и рН-мониторингом [7]. Для повышения специфичности термина «изжога» Научное общество гастроэнтерологов России предложило национальное определение: изжога – чувство жжения за грудиной и/или «под ложечкой», распространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и/или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых или жидких пищевых продуктов, алкогольных или неалкогольных напитков или акта табакокурения [8]. 

Определенная путаница связана с терминами «регургитация» и «отрыжка». Под отрыжкой следует понимать отхождение газов из пищевода или желудка через рот (отрыжка воздухом). Если при этом в пищевод, глотку или ротовую полость попадает содержимое желудка, то говорят о регургитации. Монреальский консенсус рекомендует обращать внимание не столько на частоту, сколько на факт наличия симптома, вызывающего беспокойство больного [4].
Остаются не до конца понятными механизмы формирования ощущения изжоги [9]. Принято считать, что возбуждение хеморецепторов пищевода происходит как при непосредственном воздействии кислого рефлюкса, так и опосредованно через медиаторы воспаления, что приводит к возникновению симптомов. Было показано, что частота возникновения изжоги прямо зависит от выраженности патологического ГЭР, вместе с тем не каждый рефлюксный эпизод сопровождается симптомами. Следовательно, наиболее часто изжога является следствием патологического ГЭР, как кислоты, так и дуоденального содержимого [10]. Однако формирование ощущения изжоги может быть связано с нарушениями моторики пищевода и повышенной чувствительностью его слизистой на фоне расстройств центральной и периферической иннервации [11]. Гиперчувствительность пищевода может быть следствием изменений психического статуса (беспокойство, напряжение, депрессия и т.д.), на фоне которых больной ощущает малоинтенсивные воздействия весьма болезненно [12]. Таким образом, изжога не только субъективна, но и может возникать при действии различных факторов, включая не связанные с ГЭР. Поэтому диагноз ГЭРБ, основанный только на выявлении симптома, может быть ошибочным. 

Объективные критерии диагноза позволяют получить инструментальные методы, однако далеко не у всех больных. Так, при эндоскопии могут быть выявлены изменения слизистой оболочки дистального отдела пищевода, прежде всего рефлюкс-эзофагит, что определяет его высокую специфичность. Однако у большей части больных с жалобами на изжогу и иные ассоциированные с рефлюксом симптомы слизистая пищевода макроскопически не изменена, что делает эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) малочувствительной для диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ. Следовательно, наличие эндоскопических изменений при осмотре пищевода позволяет диагностировать ГЭРБ, однако их отсутствие не исключает этого заболевания. 

Поскольку в основе патогенеза ГЭРБ лежит патологический ГЭР, его выявление и количественная оценка могли бы стать надежным критерием диагноза. Наибольшее распространение получил суточный рН-мониторинг пищевода, позволяющий выявить патологический кислотный рефлюкс (pН<4,0) и оценить его связь с симптомами болезни. Наиболее значимыми критериями ГЭР являются процент времени с рН<4 в пищеводе (в норме не превышает 4,2%) и индекс DeMeester (в норме меньше 14,72). Однако следует признать, что нередко встречаются больные с изжогой и рефлюкс-эзофагитом, у которых показатели рН-мониторинга находятся в пределах нормальных значений [13]. Так, в нашей клинике при рН-мониторинге у 250 больных с ГЭРБ патологический ГЭР был выявлен лишь в 61,6%. Вот почему приведенные общепринятые количественные критерии ГЭР подвергаются критике. Прежде всего сомнения вызывает показатель рН<4 как граница «нормы закисления пищевода» и сама концепция «нормы кислотности» для пищевода. Известно, что функция пищевода заключается в транспорте веществ с широким диапазоном рН в желудок, поэтому в норме среда пищевода в кратчайшие сроки должна становиться нейтральной. В этой связи использование какого-либо значения рН в качестве критерия, разграничивающего норму и патологию, не имеет физиологического смысла для пищевода, и скорее важна длительность экспозиции кислого желудочного содержимого в пищеводе [14]. 

Следовательно, как и при оценке данных ЭГДС, выявление патологического ГЭР и связи рефлюкса с симптомами при рН-мониторинге является диагностическим критерием ГЭРБ, но отсутствие таковых не позволяет исключить этого заболевания.

Осознание явных технических и методологических недостатков рН-мониторинга явилось предпосылкой к развитию новой технологии рефлюкс-мониторинга – комбинированного внутрипросветного многоканального импеданс-pH-мониторинга, который дает возможность наряду с кислыми выявлять слабокислые и слабощелочные, а также жидкие и газовые рефлюксы, оценить уровень распространения рефлюкса и длительность воздействия желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода [15]. Вероятно, эта методика сможет занять вакантное место «золотого стандарта» в диагностике ГЭРБ, но пока она мало доступна.

Общепризнано патогенетическое значение дисфункции антирефлюксного барьера (нижний пищеводный сфинктер – НПС) и неадекватности клиренса пищевода при ГЭРБ. Оценить давление НПС и выявить неэффективную моторику пищевода (НМП) позволяет манометрия пищевода [16]. НМП определяется как наличие низкоамплитудных (<30 мм рт. ст.) или не проведенных в дистальный пищевод 30% и более сокращений в ответ на болюс (5 мл воды). Однако при обследовании 250 больных с ГЭРБ в ЦНИИГ низкое давление НПС (≤10 мм рт. ст.) было выявлено лишь у 67 (26,8%), НМП – у 23 (9,2%). Поэтому манометрия пищевода является методом не столько диагностики ГЭРБ, сколько дифференциальной диагностики с первичными и вторичными (при системных заболеваниях, таких как склеродермия, сахарный диабет и др.) поражениями пищевода.

Помимо указанного, инструментальные тесты инвазивны, дороги и не всегда доступны. Вот почему дополнительным критерием диагноза ГЭРБ является оценка эффективности пробного лечения, а в качестве диагностического теста широко используется тест с ингибиторами протонной помпы (ИПП) [17, 18]. Купирование симптомов к 7-му дню лечения расценивают как подтверждение диагноза ГЭРБ. Было показано, что чувствительность омепразолового теста при диагностике ГЭРБ составляет 80% (95% доверительный интервал – ДИ 66,7–93,3%), специфичность – 57,1% (95% ДИ 20,5–93,8%) [19]. Однако учет результатов тестов с ИПП проводят не раньше 7-го дня лечения, что отражает особенности фармакокинетики ИПП. Вследствие короткого периода полураспада (Т1/2) их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. Первый прием ИПП блокирует те протонные помпы, которые активны в данный момент, второй прием – те, которые стали активными после приема 1-й дозы и т.д. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к 3-му дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп [20]. По этой же причине ИПП являются препаратами для предотвращения, а не купирования изжоги.

Средствами «скорой помощи» при изжоге являются антациды и препараты альгиновой кислоты (альгинаты) [21]. Альгинаты при приеме внутрь быстро образуют альгинатный гелевый барьер на поверхности содержимого желудка, физически препятствующий возникновению ГЭР. При оценке эффекта однократного приема альгинатов у больных с ГЭРБ мы показали, что комбинированный препарат, содержащий натрия альгинат, – Гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3 мин, Гевискон форте – через 3,6 мин [22]. Исходя из этого, мы предположили, что однократный прием альгината может быть использован в качестве быстрого теста для диагностики ГЭРБ, в основе патогенеза которой лежит патологический ГЭР.

Были обследованы 123 больных (46 мужчин и 77 женщин; возраст 43,6±15,5 года) с симптомами ГЭРБ. Больные, испытывавшие в момент исследования изжогу, принимали 20 мл суспензии Гевискона («Рекитт Бенкизер Хелскэр Лимитед», Великобритания). Тест считали положительным, если изжога была купирована, отрицательным – если она сохранялась.

Диагноз ГЭРБ устанавливали с учетом клинической картины, данных ЭГДС,  суточного рН-мониторинга("Гастроскан-24", Россия), который проводился больным с эндоскопически негативной формой заболевания, и манометрии пищевода ("Гастроскан-Д", Россия). Для оценки роли психической дезаптации в качестве самостоятельного фактора формирования ощущения изжоги (нерефлюксный механизм) проводилось психодиагностическое тестирование. По показаниям проводились консультации специалистов (кардиолога, невролога, психолога, эндокринолога) и назначенные ими исследования. Больным назначалось лечение стандартными дозами ИПП, эффективность которого была дополнительным критерием, подтверждающим диагноз у больных с эндоскопически негативной формой заболевания.
 

У больных с верифицированным диагнозом ГЭРБ результат альгинатного теста рассматривали как истинно положительный (ИП), если изжога была купирована, и ложноотрицательный (ЛО), если изжога сохранялась. У больных с неподтвержденным диагнозом ГЭРБ, но с прекращением изжоги при приеме альгината тест рассматривали как ложноположительный (ЛП); если изжога сохранялась – как истинно отрицательный (ИО). Для оценки диагностического значения альгинатного теста использовали следующие показатели: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), прогностическая ценность положительного результата, прогностическая ценность отрицательного результата, общая точность теста. Расчет проводился по формулам: ДЧ=ИП/(ИП+ЛО); ДС=ИО/(ИО+ЛП); прогностическая ценность положительного результата = ИП/(ИП+ЛП); прогностическая ценность отрицательного результата = ИО/(ЛО+ИО); общая точность метода = (ИП+ИО)/(ИП+ЛП+ЛО+ИО).
 

Прием Гевискона купировал изжогу у 91 (78,9%) больного, у 87 из них был установлен диагноз ГЭРБ (истинно положительный альгинатный тест). У 4 больных с купированной изжогой диагноз ГЭРБ подтвержден не был (ложноположительный тест). При обследовании у 1 больного сахарным диабетом была выявлена неэффективная моторика пищевода, что было расценено как вторичное поражение пищевода, у 3 больных выявлена ахалазия кардии.
После однократного приема Гевискона изжога сохранялась у 32 (26%) больных (отрицательная проба). У 29 из них диагноз ГЭРБ не был подтвержден (истинно отрицательный тест). При обследовании у 3 больных была выявлена ахалазия кардии, у 3 – диффузный эзофагоспазм, у 6 – стенокардия, проявляющаяся чувством жжения за грудиной с положительным эффектом при приеме нитратов, у 4 больных установлен диагноз «остеохондроз грудного отдела позвоночника с корешковым синдромом и положительным эффектом от терапии НПВП». У 13 больных с отрицательным результатом теста при ЭГДС изменений слизистой оболочки пищевода выявлено не было, при суточном рН-мониторинге патологический ГЭР не отмечался, манометрических аномалий не наблюдалось. При психодиагностическом тестировании были выявлены признаки выраженной психической дезадаптации, поэтому у них наиболее вероятной причиной формирования ощущения изжоги были нерефлюксные механизмы. Данное предположение было подтверждено неэффективностью последовавшего лечения ИПП и положительным эффектом психотропной терапии.
 

У 3 больных с не купированной при приеме альгината изжогой диагноз ГЭРБ не вызывал сомнений, поскольку при ЭГДС был выявлен рефлюкс-эзофагит.
 

У них был констатирован ложноотрицательный результат альгинатного теста. Последовавшее лечение ИПП у этих больных было эффективным.
 

Параметры, характеризующие диагностическую ценность альгинатного теста для диагностики ГЭРБ, представлены в таблице.
 

Проведенное исследование демонстрирует возможность использования острой фармакологической пробы с альгинатом в качестве скринингового теста в диагностике ГЭРБ. Альгинатный тест, обладая высокой чувствительностью и специфичностью, значительно сокращает время диагностического поиска, уменьшает затраты на диагностику этого широко распространенного заболевания. Высокая прогностическая ценность положительного результата альгинатного теста позволяет с большой достоверностью поставить диагноз ГЭРБ без дополнительного обследования, за исключением ЭГДС. Последняя необходима прежде всего для оценки состояния слизистой оболочки пищевода и определения формы заболевания, а также для выявления Helicobacter pylori. В настоящее время принята точка зрения, что H. pylori не является причиной возникновения ГЭРБ, эрадикация не ухудшает ее течение. Однако на фоне значительного и длительного медикаментозного подавления кислотопродукции происходит распространение H. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом могут ускоряться процессы потери специализированных желез желудка, ведущие к развитию атрофического гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому больным с ГЭРБ, нуждающимся в длительной антисекреторной терапии (как правило, при эрозивном рефлюкс-эзофагите и пищеводе Барретта), необходимо провести диагностику и при выявлении эрадикацию H. pylori [23].
Актуальность такого подхода связана с высокой распространенностью H. pylori в популяции. Так, по данным эпидемиологического исследования ЦНИИГ, проведенного у 300 взрослых жителей Восточного административного округа г. Москвы в 2006 г. с использованием дыхательного уреазного теста с мочевиной меченной С13, распространенность H. pylori в целом составила 60,7%, у респондентов с эпидемиологическими критериями ГЭРБ – 56,8%.
Высокие прогностическая ценность отрицательного альгинатного теста и общая точность метода дают возможность с большой вероятностью исключить ГЭРБ у больных с не купированным при приеме альгината чувством изжоги и ориентируют врача на продолжение диагностического поиска, направленного на уточнение диагноза. Такие больные нуждаются в детальном инструментальном обследовании, а также в углубленном психодиагностическом тестировании для выявления признаков психической дезадаптации, лежащей в основе нерефлюксного механизма формирования ощущения изжоги.
 

Таким образом, в первичном звене диагностика ГЭРБ у впервые обратившегося больного с изжогой может строиться на детальной оценке симптомов заболевания, на выявлении изменений слизистой пищевода при ЭГДС и учете результата альгинатного теста или теста с ИПП (см. рисунок).

Как правило, в день обращения к врачу больного с изжогой эндоскопическое исследование провести не удается. Тактика ведения таких больных была отработана в ходе многоцентрового исследования ВосстановленИе кАчества жизни устрАнением и Предотвращением Изжоги Альгинатом (ВИА АПИА) [24]. По данным обследования и лечения 148 больных с ГЭРБ было показало, что курсовое лечение альгинатом к 7-му дню стойко купировало изжогу у 48,6%, регургитацию – у 64,6% больных, исходно испытывавших эти симптомы. Продолжение лечения обеспечило прирост его эффективности: к 14-му дню изжога была стойко купирована у 84,2%, регургитация у 88,5% больных, что нашло отражение в значимом улучшении всех тестируемых показателей самочувствия и качества жизни больных. Эффективность устранения изжоги не отличалась у больных с эндоскопически негативной ГЭРБ и рефлюкс-эзофагитом. В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при курсовом приеме альгинатов было отмечено у 74–81% больных [25]. Таким образом, альгинат быстро устраняет симптомы, при этом в отличие от ИПП он не препятствует последующей диагностике H. pylori. Это позволяет рекомендовать Гевискон в качестве препарата выбора для инициального лечения впервые обратившихся больных на диагностическом этапе. Если при последующей эндоскопии будет верифицирована эндоскопически негативная форма ГЭРБ, а назначенное лечение избавит больного от симптомов, его следует продолжить в качестве патогенетической терапии. У больных с ГЭРБ и рефлюкс-эзофагитом для заживления эрозий, поддержания эндоскопической ремиссии и контроля симптомов наиболее эффективны ИПП.

Литература 

1. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review. Gut 2005; 54: 710–7.
2. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России» («МЭГРЕ»). Тер. архив. 2011; 1: 45–50.
3. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение). Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2010; 5: 113–8.
4. Vakil N, van Zanden SV, Kahrilas P et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900–20.
5. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Избранные главы клинической гастроэнтерологии: сб. трудов. Под ред. Л.Б.Лазебника. М.: Анахарсис, 2005.
6. Dent J, Brun J, Fendrick AM et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management – the Genval Workshop report. Gut 1999; 44: 1–16.
7. Carlsson R, Dent J, Bolling-Sternevald E et al. The usefulness of a structured questionnaire in the assessment of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1023–9.
8. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2007; 5: 4–10.
9. Лазебник Л.Б. Изжога и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: проблемы и решения. Тер. архив. 2008; 2: 5–11.
10. Dickman R, Fass R. The pathophysiology of GERD. In: Grranderath FA, Kamolz T, Pointher R (Eds.) Gastroesophageal reflux disease. principles of disease, diagnosis, and treatment. Springer Wien New York 2006; p. 13–22.
11. Fass R. Focused clinical review: noneroseve reflux disease. Medscape Gastroenterol 2001; 3: 1–13.
12. Trimble KC, Pryde A, Heading RC. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess gastro-oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD. Gut 1995; 37: 7–12.
13. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: спорные и не решенные вопросы. Клин. мед. 2008; 6: 8–12.
14. Исаков В.А. Новая парадигма ГЭРБ и длительная терапия ингибиторами протонного насоса. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2006; 4: 16–20.
15. Castel DO, Tutuian R. Diagnosis of GERD: Multichannel intraluminal impedance. Practical Gastroenterology 2005; 19 (3): 13–29.
16. Бордин Д.С., Валитова Э.Р. Методика проведения и клиническое значение манометрии пищевода. Методические рекомендации ДЗ г. Москвы №50. Под. ред. Л.Б.Лазебника. М.: Медпрактика-М, 2009.
17. Gasiorowska A, Fass R. The proton pump inhibitor (PPI) test in GERD: does it still have a role? J Clin Gastroenterol 2008; 42 (8): 867–74.
18. Васильев Ю.В. Терапевтический тест с ингибитором протонного насоса в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2006; 5: 13–6.
19. Fass R, Ofman JJ, Gralnek IM et al. Clinical and economic assessment of the omeprazole test in patients with symptoms suggestive of gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 1999; 159 (18): 2161–8.
20. Sachs G, Shin JM, Vagin O et al. The gastric H,K ATPase as a drug target: past, present, and future. J Clin Gastroenterol 2007; 41 (Suppl. 2): S226–42.
21. Tytgat GN, McColl K, Tack J et al. New algorithm for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 249–56.
22. Бордин Д.С., Машарова А.А., Фирсова Л.Д. и др. Оценка скорости начала действия и купирования изжоги при однократном приеме альгинатов у больных ГЭРБ. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2009; 4: 83–91.
23. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. The European Helicobacter Study Group. Gut 2007; 56: 772–81.
24. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. и др. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом: результаты многоцентрового исследования «ВИА АПИА». Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2010; 6: 70–6.
25. Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA, Jacoby HI. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 669–90.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru