Значение альгинатов в диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

¹ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы»,
² ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений [1]. Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога, отрыжка кислым или горьким содержимым желудка, а наиболее распространенным осложнением - рефлюкс-эзофагит (РЭ), который выявляют примерно у трети больных. К осложнениям ГЭРБ относят пищевод Барретта и аденокарциному пищевода, поэтому своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ рассматриваются в качестве мероприятий, снижающих риск развития этого онкозаболевания. Вместе с тем даже при отсутствии повреждения пищевода изжога и регургитация существенно ухудшают самочувствие и снижают качество жизни больного, что определяет необходимость лечения эндоскопически негативной формы ГЭРБ.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10-20% [2], в г. Москве достигает 23,6%, в городах России (исследование «МЭГРЕ») - 13,3% [3].

В основе патогенеза ГЭРБ лежит гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР). Его возникновение обусловлено рядом механизмов (снижение давления и транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера, повышение внутрибрюшного давления, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы), при этом источником ГЭР является «кислотный карман» - слой небуферизованной кислоты, образующийся после приема пищи на поверхности содержимого желудка [4]. Его появление обусловлено плохим смешиванием кислоты и стимулирующей ее секрецию пищи в проксимальном отделе желудка, выполняющем преимущественно накопительную функцию, в то время как интенсивные перистальтические сокращения, обеспечивающие эффективное перемешивание секрета с пищей, наблюдаются ниже, в более дистальных отделах желудка [5]. Клинические проявления заболевания могут быть вызваны компонентами дуоденального содержимого, в частности, желчными кислотами, которым принадлежит важная роль в патогенезе пищевода Барретта [6]. Они также обнаруживаются в «кислотном кармане» [7]. Поэтому «кислотный карман» рассматривается в качестве патогенетической основы и основной терапевтической мишени [8].

Сложности диагностики ГЭРБ обусловлены тем, что не существует клинических или эндоскопических проявлений заболевания, выявляемых у каждого больного, поэтому, согласно рекомендациям Монреальского консенсуса (2006), диагноз ГЭРБ может быть поставлен на основании как минимум одного из трех критериев [1]:

• при наличии характерных симптомов, вызывающих беспокойство больного (при условии правильного и одинакового понимания этих симптомов врачом и больным), или 
• при выявлении изменения со стороны слизистой оболочки пищевода (РЭ, пищевод Барретта), или 
• на основании инструментальных методов, подтверждающих связь симптомов или осложнений с рефлюксом содержимого желудка. 

Диагноз ГЭРБ с РЭ очевиден при выявлении характерных повреждений слизистой оболочки дистального отдела пищевода при эзофагогастродуоденоскопии. Однако у большей части больных с жалобами на изжогу и иные ассоциированные с рефлюксом симптомы слизистая пищевода макроскопически не изменена, что делает эндоскопию малочувствительной для диагностики эндоскопически негативной формы болезни. Поэтому наличие эндоскопических изменений при осмотре пищевода позволяет диагностировать ГЭРБ, однако их отсутствие не исключает этого заболевания.

Диагноз эндоскопически негативной формы ГЭРБ на практике ставится при выявлении беспокоящих больного симптомов и при условии их одинаковой трактовки врачом и больным. Поэтому при жалобах больного на изжогу следует уточнить, имеет ли он в виду чувство жжения за грудиной и/или в эпигастрии («под ложечкой»), распространяющееся снизу вверх. Пищеводно-желудочная регургитация - это попадание в пищевод, глотку или ротовую полость содержимого желудка, поэтому важно выявить у больного наличие жалоб на отрыжку кислым, горьким или съеденной пищей.

Клиническая диагностика этой формы ГЭРБ удобна, поскольку эзофагогастродуоденоскопия дополнительной информации не дает, а назначенное лечение в большинстве случаев облегчает симптомы, улучшает самочувствие и качество жизни, что и является целью. Вместе с тем у 10-30% больных не удается стойко контролировать симптомы, и возникает проблема неэффективности лечения [9].

В большинстве случаев причиной изжоги является ГЭР. Однако формирование этого ощущения может быть связано с нарушениями моторики пищевода и повышенной чувствительностью (гиперсенситивностью) его слизистой оболочки вследствие изменений психического статуса (беспокойство, напряжение, депрессия и т. д.), на фоне которых малоинтенсивные воздействия воспринимаются болезненно [10]. Наиболее часто эндоскопически негативную ГЭРБ следует дифференцировать с функциональной изжогой. Критерий ГЭРБ - выявление патологического кислотного ГЭР или доказательство связи «нормального» ГЭР и симптома. При последнем варианте говорят о ГЭРБ с гиперсенситивностью пищевода. Согласно Римским критериям III, функциональная изжога может быть установлена при:

1. наличии жжения или боли за грудиной, 
2. отсутствии доказательств их связи с кислым ГЭР, 
3. отсутствии расстройств моторики пищевода, 
4. наличии симптомов по крайней мере в течение 3-х мес. за последние 6 мес. до постановки диагноза [11]. 

В последние годы в литературе обсуждается феномен «перекрестного синдрома», когда у одного пациента диагностируются 2 и более функциональных заболеваний ЖКТ [12]. «Перекрест» ГЭРБ с функциональной диспепсией встречается в 7-20% случаев [13]. Во многом это связано с общностью патогенетических механизмов - ролью «кислотного кармана», висцеральной гиперчувствительности и психовегетативных расстройств с признаками психоэмоциональной дезадаптации (повышенная тревожность, ипохондрия, патологические типы реакции на болезнь). 

Наиболее доступный инструментальный метод выявления ГЭР - суточный рН-мониторинг. Он позволяет выявить патологический кислотный рефлюкс (рН <4,0) и оценить его связь с симптомами. Наиболее значимыми критериями патологического ГЭР являются процент времени с рН <4 в пищеводе (в норме не превышает 4,2%) и индекс DeMeester (в норме меньше 14,72). Однако нередко встречаются больные с изжогой и даже РЭ, у которых показатели рН-мониторинга находятся в пределах нормальных значений [14]. Это связывают с колебаниями выраженности ГЭР в разные дни, а также с патогенетической ролью ГЭР с рН >4, не выявляемого при рН-мониторинге. Следовательно, верификация патологического ГЭР по данным рН-мониторинга является важным диагностическим критерием ГЭРБ, но его отсутствие не позволяет исключить этого заболевания.

Существенными преимуществами для диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ обладает многоканальный импеданс-рН-мониторинг, который позволяет выявить все типы ГЭР (кислые (рН <4), слабокислые (4<рН<7), слабощелочные (рН >7); газовые, смешанные и жидкие) и доказать их связь с симптомами [15]. Значение некислых рефлюксов возрастает у больных с атипичными симптомами ГЭРБ. Так, у 22 больных с хроническим кашлем было показано, что с ГЭР связано 30,6% эпизодов кашля, причем 65% из них были кислыми, 29% - слабокислыми и 6% - слабощелочными [16].

Таким образом, доказательство причинно-следственной связи симптомов и ГЭР - это наиболее существенное обоснование диагноза ГЭРБ, ее пищеводных и внепищеводных проявлений. Поэтому дополнительным критерием диагноза ГЭРБ является оценка эффективности пробного лечения, направленного на устранение рефлюкса. В качестве диагностического теста широко используется тест с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Вместе с тем недавно опубликованное исследование продемонстрировало ограниченные возможности теста с ИПП для диагностики ГЭРБ. В исследовании принимало участие 308 больных с жалобами на изжогу, по поводу которой был назначен эзомепразол 40 мг 1 р./сут в течение 2 нед. Положительный ответ на терапию был отмечен у 69% больных ГЭРБ и 51% без ГЭРБ.

У больных с РЭ наблюдался более выраженный эффект ИПП, чем у пациентов, у которых не было ГЭРБ (57% против 35%; р=0,002), или у больных ГЭРБ без эзофагита. Поэтому признано, что тест с ИПП имеет ограниченные возможности для выявления ГЭРБ, установленной с помощью стандартных методов диагностики [17].

Основным механизмом действия препаратов альгиновой кислоты (альгинатов) является их антирефлюксный эффект. При приеме внутрь альгинаты реагируют с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер. «Альгинатный плот» располагается на поверхности «кислотного кармана», смещает его от пищеводно-желудочного перехода и физически препятствует возникновению ГЭР [8].

Исходя из этого, в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ был предложен альгинатный тест: оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гевискона при изжоге [18]. Высокая прогностическая ценность положительного результата альгинатного теста (95,5%) позволяет с большой достоверностью поставить диагноз ГЭРБ больному с быстро купированной изжогой. Выраженность и эффективность купирования Гевисконом симптомов у больных с эндоскопически негативной формой заболевания и с РЭ не отличаются [19]. Поэтому для выявления и оценки изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода необходимо эндоскопическое исследование, которое, как правило, трудно провести в день обращения к врачу. Гевискон, быстро устраняя симптомы, в отличие от ИПП, не препятствует последующей диагностике Н. pylori. Это позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для инициального лечения впервые обратившихся больных на диагностическом этапе. Если при последующей эндоскопии будет верифицирована эндоскопически негативная форма ГЭРБ, а назначенное лечение избавит больного от симптомов, его следует продолжить в качестве патогенетической терапии.

Н. pylori не является причиной возникновения ГЭРБ. Однако на фоне значительного и длительного медикаментозного подавления кислотопродукции происходит распространение Н. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом могут ускоряться процессы потери специализированных желез желудка, ведущие к развитию атрофического гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому больным ГЭРБ, нуждающимся в длительной антисекреторной терапии (как правило, при РЭ и пищеводе Барретта), необходимо провести диагностику инфекции и при ее выявлении - эрадикацию Н. pylori [20].

Высокие прогностическая ценность отрицательного альгинатного теста (90,8%) и общая точность метода (94,3%) дают возможность с большой вероятностью исключить ГЭРБ у больных с не купированным при приеме альгината чувством изжоги и ориентируют врача на продолжение диагностического поиска, направленного на уточнение диагноза. Такие больные нуждаются в детальном инструментальном обследовании, а также в углубленном психодиагностическом тестировании для выявления признаков психической дезадаптации, лежащей в основе нерефлюксного механизма формирования ощущения изжоги.

Основные цели лечения ГЭРБ - купирование и контроль (предотвращение возникновения) симптомов, лечение и профилактика осложнений. У большинства больных эндоскопически негативной ГЭРБ заболевание не склонно к прогрессированию [21]. Следовательно, целями их лечения становятся быстрое купирование и контроль симптомов, что обеспечивает нормализацию самочувствия и улучшение качества жизни больных. Основной терапевтической мишенью является воздействие на объем и агрессивные свойства содержимого «кислотного кармана» (уменьшение объема и модификация состава рефлюктанта).

Средствами скорой помощи при изжоге считаются антациды и альгинаты. Антациды оказывают ряд химических эффектов: обеспечивают нейтрализацию соляной кислоты в просвете пищевода и «кислотном кармане», инактивацию пепсина, адсорбцию желчных кислот и т. д. Альгинаты оказывают быстрый физический антирефлюксный эффект. Так, однократный прием Гевискона купирует изжогу в среднем через 3,3 мин [22]. Комбинация альгината и антацида (Гевискон Двойное Действие) сочетает физический антирефлюксный эффект альгината и нейтрализацию «кислотного кармана» антацидом. В результате Гевискон Двойное Действие не только быстро устраняет изжогу (через 3 мин [23]), но и проявления диспепсии (дискомфорт, тяжесть в эпигастрии) [24]. При оценке клинических данных и по результатам рН-мониторинга было продемонстрировано его преимущество перед классическим антацидным средством в устранении как ГЭР, так и симптомов диспепсии [25]. Таким образом, препарат Гевискон Двойное Действие является и супрессантом рефлюкса, и препаратом, способным нейтрализовать «кислотный карман», поэтому обладает высоким профилем эффективности при изжоге и симптомах нарушения пищеварения.

Преимущества Гевискона Двойное Действие:
 

• действует через 3 мин, продолжительность действия - до 4-х ч; 
• высокий профиль безопасности; 
• возможность использования у больных ГЭРБ, страдающих множественными симптомами (изжога, диспепсия); 
• возможность применения при беременности и лактации. 

Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [26]. При курсовом лечении 148 больных ГЭРБ было показано, что Гевискон обеспечивает контроль симптомов в большинстве случаев. Так, к 7-му дню лечения изжога была стойко купирована у 48,6%, регургитация - у 64,6% больных. При продолжении приема альгината наблюдался прирост эффективности: к 14-му дню изжога была стойко устранена у 84,2%, регургитация - у 88,5% больных, что нашло отражение в значимом улучшении всех тестируемых показателей самочувствия и качества жизни больных [27]. По данным литературы, значительное облегчение симптомов рефлюкса при приеме Гевискона отмечено у 74-81% больных [28].

Наиболее эффективны для лечения ГЭРБ ИПП. Их эффект основан на подавлении кислотопродукции, в результате которого уменьшается объем и снижается повреждающий потенциал «кислотного кармана», устраняется ГЭР, создаются условия для устранения симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода. Вероятность устранения изжоги возрастает по мере угнетения секреции соляной кислоты [29]. 4-недельный прием ИПП обеспечивает заживление РЭ у 90% больных [30]. ИПП наиболее эффективны для поддержания эндоскопической ремиссии ГЭРБ [31].

Вместе с тем первый прием ИПП полностью купирует изжогу лишь у 30% больных, при этом у большинства в течение первых 2-х дней лечения изжога не уменьшается [32]. Поскольку скорость купирования изжоги рассматривается как важнейший фактор эффективности назначенного лечения, влияющий на приверженность к нему (комплаентность), в первые дни приема ИПП рекомендуется их комбинация с антацидами или альгинатами.

Сопоставление эффективности комбинированной терапии (ИПП и альгинат) и монотерапии ИПП у больных неэрозивной ГЭРБ показало, что полное купирование симптомов с отсутствием изжоги 7 дней подряд и более достоверно чаще наблюдалось в первой группе (56,7% против 25,7%) [33]. Фармакокинетическое взаимодействие альгинатов и ИПП отсутствует [34].

Важно отметить, что, несмотря на принадлежность ИПП к числу довольно безопасных препаратов, долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПП потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов, к числу которых относят кишечные инфекции, внебольничную пневмонию, остеопороз, перелом костей и др. [35]. С учетом рисков больные должны получать ИПП по показаниям и столь длительно, сколько требует клиническая ситуация, при этом предпочтительны минимальные, но эффективные дозы. Одним из вариантов повышения эффективности низких доз ИПП является их комбинация с альгинатами.

Таким образом, диагностика ГЭРБ у впервые обратившегося больного с изжогой может строиться на детальной оценке симптомов заболевания, выявлении изменений слизистой оболочки пищевода при эндоскопии и учете эффекта однократного приема альгината при изжоге. Альгинатный тест, обладая высокой чувствительностью (96,7%) и специфичностью (87,7%), значительно сокращает время диагностического поиска, уменьшает затраты на диагностику ГЭРБ: быстрое устранение изжоги Гевисконом является критерием диагноза. Сохранение или неполное купирование изжоги становится поводом для углубленного инструментального обследования больного. При эндоскопически негативной форме ГЭРБ лечение может проводиться курсом ИПП или альгината. При РЭ препаратом выбора является ИПП. Комбинация ИПП с альгинатом показана в первые дни лечения для быстрого устранения симптомов и повышения приверженности больного лечению. При неполной эффективности терапии стандартной дозой ИПП такая комбинация позволяет контролировать симптомы ГЭРБ без увеличения дозы ИПП. Гевискон Двойное Действие сочетает физический антирефлюксный эффект альгината и нейтрализацию «кислотного кармана» антацидом, поэтому имеет преимущества при лечении ГЭРБ в сочетании с симптомами функциональной диспепсии.

Литература

1. Vakil N., van Zanden S.V., Kahrilas P. et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus // Am J Gastroenterol. 2006. Vol. 101. Р. 1900–1920.
2. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review // Gut. 2005. Vol. 54. Р. 710–717.
3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л.И., Цуканов В.В. Результаты Многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России» («МЭГРЕ») // Терапевтический архив. 2011. № 1. С. 45–50.
4. Fletcher J., Wirz A., Young J., Vallance R., McColl K.E. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal // Gastroenterology. 2001. Vol. 121 (4). С. 775–783.
5. Goetze O., Treier R., Fox M. et al. The effect of gastric secretion on gastric physiology and emptying in the fasted and fed state assessed by magnetic resonance imaging // Neurogastroenterol Motil. 2009. Vol. 21. Р. 725–742.
6. McQuaid K.R., Laine L., Fennerty M.B. et al. Systematic review: the role of bile acids in the pathogenesis of gastro-esophageal reflux disease and related neoplasia // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 34. Р. 146–165.
7. Bisschops R., Sifrim D., De Greef T. A study of bile exposure immediately above the gastroesophageal junction in GERD patients // Gastroenterology. 2006. Vol. 130 (4, Suppl. 2). A15.
8. Бордин Д.С. «Кислотный карман» как патогенетическая основа и терапевтическая мишень при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Терапевтический архив. 2014. № 2. С. 76–81.
9. Пасечников В.Д., Пасечников Д.В. Как добиться максимальной эффективности медикаментозной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. 2008. № 13. С. 68–72.
10. Trimble K.C., Pryde A., Heading R.C. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess gastro-oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD // Gut. 1995. Vol. 37. Р. 7–12.
11. Galmiche J.P., Clouse R.E., Balint A. et al. Functional esophageal disorders // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. Р. 1459–1465.
12. Ливзан М.А., Осипенко М.Ф. Синдром перекреста функциональных заболеваний пищеварительного тракта // РМЖ. 2012. № 15. С. 768–771
13. Keohane J., Quigley E.M. Functional dyspepsia and nonerosive reflux disease: clinical interactions and their implications // Med. Gen. Med. 2007. Vol. 9 (3). Р. 31.
14. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: спорные и не решенные вопросы // Клиническая медицина. 2008. № 6. С. 8–12.
15. Бордин Д.С., Янова О.Б., Валитова Э.Р. Методика проведения и клиническое значение импеданс-рН-мониторинга. Методические рекомендации. М.: ИД «Медпрактика-М», 2013. 27 c.
16. Sifrim D., Dupont L., Blondeau K. /Weakly acidic efflux in patients with chronic unexplained cough during 24 hour ph pressure and impedance monitoring // Gut. 2005. Vol. 54. Р. 449–454.
17. Bytzer P et al. Limited ability of the proton-pump inhibitor test to identify patients with gastroesophageal reflux disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2012. Vol. 10 (12). Р. 1360–1366.
18. Бордин Д.С., Машарова А.А., Дроздов В.Н., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С. Диагностическое значение альгинатного теста при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 12. С. 102–107.
19. Smout A.J., Geus W.P., Mulder P.G. et al. Gastro-oesophageal reflux disease in The Netherlands. Results of a multicentre pH study // Scand J Gastroenterol Suppl. 1996. Vol. 218. Р. 10–15.
20. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut. 2012. Vol. 61. Р. 646–664.
21. Hershcovici Т., Fass R. Nonerosive Reflux Disease (NERD) - An Update // J. Neurogastroenterol. Motil. 2010. Vol. 16. Р. 8–21.
22. Бордин Д.С., Машарова А.А., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С., Сафонова О.В. Оценка скорости начала действия и купирования изжоги при однократном приеме альгинатов у больных ГЭРБ // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2009. № 4. С. 83–91.
23. Strugala V., Dettmar P.W., Sarratt K., Sykes J., Berry P., Thomas E. A randomized, controlled, crossover trial to investigate times to onset of the perception of soothing and cooling by over-the-counter heartburn treatments // J Int Med Res. 2010. Vol. 38. Р. 449–457.
24. Kwiatek M., Roman S., Fareeduddin A. et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial 'acid pocket' in symptomatic GERD patients // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 34 (1). Р. 59–66.
25. Янова О.Б., Березина О.И., Ким В.А. Эффективность нового альгинат-антацидного препарата Гевискон Двойное Действие в устранении постпрандиального рефлюкса // Лечащий врач. 2013. № 4. С. 74–76.
26. Kapadia C.J., Mane V.B. Raft-forming agents: antireflux formulations // Drug Dev Ind Pharm. 2007. Vol. 33 (12). Р. 1350–1361.
27. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А., Джулай Г.С., Бутов М.А., Абдулхаков Р.А., Еремина Е.Ю., Тарасова Л.В., Сафонова О.В., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом: результаты многоцентрового исследования «ВИА АПИА» // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2010. № 6. С. 70–76.
28. Mandel K.G., Daggy B.P., Brodie D.A., Jacoby H.I. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. Р. 669–690.
29. Van Pinxteren B., Numan M.E., Bonis P.A. et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2004 (4).CD002095.
30. Holtmann G., Adam B., Liebregts T. Review article: the patient with gastro-oesophageal reflux disease--lifestyle advice and medication // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20. Р. 24–27.
31. Donnellan C., Preston C., Moayyedi P. et al. Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2009 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley and Sons, Ltd.
32. McQuaid K.R., Laine L. Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2008. № 3. С. 184–192.
33. Manabe N., Haruma K., Ito M., Takahashi N., Takasugi H., Wada Y., Nakata H., Katoh T., Miyamoto M., Tanaka S. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial // Dis Esophagus. 2012. Vol. 25 (5). Р. 373–380.
34. Dettmar P.W., Hampson F.C., Jain A., Choubey S., Little S.L., Baxter T. Administration of an alginate based gastric reflux suppressant on the bioavailability of omeprazole // Indian J Med Res. 2006. Vol. 123 (4). Р. 517–524.
35. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Каратеев А.Е., Бакулин И.Г., Пахомова И.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 2. С. 104–114.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru