Хронические вирусные гепатиты B и C во время беременности (стратегия минимизации риска вертикальной передачи инфекции)

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) В и С относятся к социально значимым инфекциям, получившим широкое распространение в настоящее время. ХВГ В зарегистрированы более чем у 350 млн человек во всем мире, при этом ежегодно умирает более 1 млн человек от хронических заболеваний печени, включая цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), обусловленных вирусным гепатитом В (ВГВ). В эндемичных зонах, где уровень носительства составляет > 5%, большинство лиц инфицируются перинатально, вследствие вертикальной передачи или в раннем детском возрасте [1]. Инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) — наиболее значимая проблема общественного здравоохранения во всем мире. Предполагается, что ВГС в настоящее время инфицировано более 200 млн человек во всем мире, большинство из них имеют хроническую инфекцию [2].

Лица, инфицированные ВГС, служат резервуаром для передачи инфекции другим и имеют риск для развития хронического заболевания печени, ЦП и ГЦК. Установлено, что ВГС определяется при 27% ЦП и 25% ГЦК во всем мире. Подъем заболеваемости и смертности, обусловленной ВГС, который мы сейчас наблюдаем, является результатом беспрецедентного распространения этого возбудителя в XX столетии. Ответственным за это повышение является широкое распространение двух факторов: инвазивной терапии и употребления инъекционных наркотиков [3]. Несмотря на то, что наиболее вероятный путь передачи — это прямое чрескожное попадание ВГС, некоторые исследования демонстрируют, что сексуальный, внутрисемейный, профессиональный и вертикальный пути передачи также могут иметь значение [4].

В России уровень носительства ВГВ среди практически здорового взрослого населения колеблется от 1,5% до 10%, что составляет не менее 5 млн человек; носителей ВГС насчитывается не менее 2 млн человек [5]. Всего за период с 1999 г. по 2007 г. (включительно) в Российской Федерации был зарегистрирован, по данным официальной статистики, 592 071 больной ХВГ, из них у 30,8% — ХВГ В, у 65,0% — ХВГ С и у 4,2% — ХВГ не уточненной этиологии [6]. При этом диагностика ХВГ является далеко неполной, так как острые вирусные гепатиты В и С часто протекают в виде скрытых безжелтушных форм и остаются нераспознанными, приводя впоследствии к формированию латентных форм ХВГ или «носительства». Углубленное обследование «носителей» позволяет у большинства из них диагностировать ХВГ В или ХВГ С разной степени активности (чаще всего умеренной степени) [6]. Важной особенностью возрастной структуры заболевших ХВГ В и ХВГ С взрослых является преобладание среди них лиц молодого возраста (19–29 и 30–39 лет). Активное вовлечение в эпидемический процесс вирусных гепатитов В и С лиц молодого, репродуктивного возраста способствует дальнейшей активизации полового пути передачи возбудителей этих инфекций, более интенсивному перинатальному заражению ВГВ (реже ВГС) детей [6].

В условиях эпидемиологического неблагополучия, когда наблюдается значительный рост хронических форм парентеральных вирусных гепатитов, опасность вовлечения женщин фертильного возраста в эпидемический процесс этих инфекций является весьма высокой. К сожалению, в России нет точной статистики о распространенности ХВГ В и ХВГ С среди беременных женщин. Учитывая латентное течение ХВГ, наибольшую значимость для диагностики приобретают серологические методы исследования. В соответствии с нормативно-правовыми документами [7, 8], беременные женщины проходят скрининговое исследование на ВГВ и ВГС путем серологического исследования на наличие HBsAg и суммарных анти-HCV-антител при постановке на учет и в III триместре беременности. При этом у подавляющего большинства женщин ХВГ В и ХВГ С впервые выявляются только во время беременности [9].

Выявление суммарных анти-HCV-антител уже на этапе первичного обследования, как правило, ассоциировано с ХВГ С. Генотипирование ВГС показывает преобладание генотипа 1b, значительно реже выявляются генотипы 1а, 3а, 2b [10].

Клиническая картина ХВГ В и С во время беременности характеризуется малосимптомностью [10, 11, 12]. По нашим данным [13], при обследовании 80 женщин с ХВГ у 22 (27,5%) подтвердился ХВГ В и у 58 (72,5%) — ХВГ С. Клинические проявления в виде гепатомегалии и внепеченочных знаков (телеангиэктазии, сосудистые звездочки), при отсутствии жалоб, были выявлены у 28% с ХВГ В и у 39% женщин с ХВГ С, повышение активности трансаминаз отмечалось лишь у 6,1% и 5,6% женщин с ХВГ В и ХВГ С соответственно. При ультразвуковом исследовании женщин с ХВГ В и ХВГ С обнаруживаются умеренные диффузные изменения печени (55,4%), признаки хронического холецистита (41,9%), в единичных случаях при ХВГ С выявляется жировой гепатоз. 70% женщин имели в анамнезе различные медицинские и парентеральные вмешательства. При изучении акушерско-гинекологического анамнеза было выявлено, что у большинства женщин неоднократно были выполнены искусственные аборты: у 34% женщин с ХВГ В и у 63% женщин с ХВГ С. Случаи самопроизвольных выкидышей на различных сроках беременности встречались у 22% и 31% беременных при ХВГ В и ХВГ С соответственно.

Течение данной беременности осложнялось угрозой прерывания беременности у 36,8% с ХВГ В и у 49,1% беременных с ХВГ С. При допплерометрическом исследовании маточно-плацентарного кровотока и кардиотокографии плода в III триместре беременности у 52,2% с ХВГ В и у 68,4% женщин с ХВГ С была диагностирована плацентарная недостаточность (ПН). Преждевременными родами беременность закончилась у 39,1% женщин с ХВГ В и у 24,6% с ХВГ С. При изучении особенностей течения родов было выявлено, что в 56,5% случаев при ХВГ В и в 43,8% при ХВГ С роды осложнились преждевременным разрывом плодных оболочек. У 7,2% обследуемых женщин с ХВГ В и у 6,3% с ХВГ С диагностирована аномалия родовой деятельности в виде первичной слабости. При определении генома вируса с помощью полимеразной цепной реакции в III триместре беременности положительные результаты были диагностированы у 28% женщин, инфицированных ВГВ, и у 60% женщин, инфицированных ВГС [13].

В большинстве развитых стран мира, где распространенность ХВГ В низкая, инфицирование происходит в основном среди взрослой популяции групп высокого риска, таких как инъекционные потребители наркотиков и имеющие множество гетеросексуальных партнеров. Напротив, в областях с высоким уровнем заболеваемости заражение происходит в перинатальном периоде или раннем детском возрасте. Риск передачи ВГВ от матери к ребенку очень высокий, до введения иммунизации составлял от 10% до 90%, в зависимости от уровня вирусной нагрузки [14, 15]. Риск передачи ВГС от матери к ребенку намного ниже и составляет около 3,5–7,5% [9; 16]. Сочетание ХВГ С с ВИЧ-инфекцией ведет к увеличению частоты перинатальной передачи вируса гепатита С до 16,3–40% [9, 16].

Величина уровня нуклеиновых кислот (НК) вирусов гепатита В и С в единице объема сыворотки (вирусная нагрузка) является независимым и статистически значимым фактором, ассоциированным с большей частотой вертикального инфицирования ребенка. Четко прослеживается зависимость перинатальной передачи вирусов гепатитов В и С от величины вирусной нагрузки матери [9, 15]. Реализация этого пути заражения имеет место лишь при наличии у матери в крови НК этих вирусов [9, 17].

Считается, что основным путем перинатального инфицирования ВГВ и ВГС является интранатальный [9, 18, 19], возможна также трансплацентарная передача ВГВ в III триместре [20]. Установлено, что грудное вскармливание не приводит к увеличению частоты вертикальной передачи при ХВГ В и С [9, 20].

Последствием перинатального инфицирования ВГВ и ВГС является формирование преимущественно первично-хронических форм вирусных гепатитов у детей первого года жизни, которые протекают с маловыраженной клинической симптоматикой [21]. У 20% детей, инфицированных ВГВ перинатально, в последующем развивается цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома во взрослом состоянии [21, 22]. При перинатальном инфицировании ВГС клинические проявления у детей отсутствуют, генотип ВГС у детей соответствует генотипу матери, отмечается, как правило, низкий уровень аланин-аминотрансферазы (АЛТ), незначительные гистологические изменения в печени [21, 23].

Перинатальная передача при ХВГ В может быть снижена путем проведения соответствующей профилактики (вакцинация новорожденных против гепатита В совместно с иммуноглобулином против гепатита В). Вакцинация в 85–95% случаев предотвращает риск инфекции и является строго обязательной для лиц с высоким риском инфицирования [24]. Однако вертикальная передача ВГВ при высокой вирусной нагрузке у матери все же происходит, несмотря на пассивно-активную иммунизацию, передача ВГВ ребенку достигает 28% [25]. Отмечено, что использование ламивудина на последнем месяце беременности приводит к снижению риска передачи инфекции более чем в 2 раза (до 12,5%) [25]. Хотя некоторые исследователи не выявляют статистически значимую разницу в перинатальном инфицировании детей на фоне применения ламивудина по сравнению с контрольной группой [15].

При ХВГ С, кроме проведения противовирусной терапии до начала беременности, других профилактических мер не предполагается [11, 24], комбинированная противовирусная терапия препаратами интерферона (ИФН) и рибавирина противопоказана во время беременности. Некоторые авторы предлагают с целью предотвращения передачи инфекции во время родов у беременных женщин с ХВГ С при высоком уровне вирусной нагрузки и сопутствующей ПН проводить родоразрешение путем операции кесарева сечения [10], хотя предыдущие исследования свидетельствуют о том, что вертикальная передача не зависит от способа родоразрешения, а обусловлена только уровнем вирусной нагрузки и ко-инфекцией с ВИЧ [19].

Таким образом, до настоящего времени остается не разработанной стратегия минимизации риска передачи ВГВ и ВГС от матери новорожденному ребенку. Требуется поиск эффективных методов предотвращения перинатальной трансмиссии ВГВ и ВГС. Проблема ведения беременных с инфекционными заболеваниями заключается в сложности их этиотропного лечения. Большинство антибактериальных, противовирусных препаратов и иммуномодуляторов противопоказаны во время беременности. Существующие данные указывают, что высокие уровни материнского ИФН в течение беременности могут защищать плод от передачи инфекции, поэтому с этой целью в последние годы успешно применяют рекомбинантные ИФН [26, 27].

ИФН относятся к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, что позволяет отнести их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и гомеостатическим агентам [28]. Нарушение функционирования системы ИФН, проявляющееся глубоким угнетением интерфероногенеза, является ключевым звеном в патогенезе ХВГ [29]. В отечественной литературе имеются единичные исследования, касающиеся опыта назначения препаратов ИФН беременным женщинам с ХВГ с целью профилактики перинатального инфицирования [17, 30].

Убедительные данные, полученные при комплексном обследовании беременных, а также при морфологическом и гистохимическом исследовании последа, свидетельствуют о необходимости коррекции показателей иммунитета и интерфероногенеза при хронической ПН инфекционного генеза [31, 32, 33]. С этой целью во время беременности используется иммуноглобулинотерапия, препараты ИФН [33].

В качестве противовирусного и иммунокорригирующего препарата у беременных женщин с ХВГ В и С для профилактики вертикальной передачи инфекции нами выбран препарат Кипферон®, суппозитории для вагинального или ректального введения (Кипферон^®).

Кипферон® (регистрационное удостоверение Р N000126/01 от 31.03.2006), разработанный в Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского, является одним из новых отечественных иммунобиологических препаратов. Представляет собой комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) — 60 мг, содержащего иммуноглобулины трех основных классов G, А и М, и рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b не менее 500 000 МЕ. Применение ИФН в суппозиториях (вагинально или ректально), в отличие от внутримышечного введения, позволяет избежать появления гриппоподобного синдрома, выработки аутоантител на ИФН, кроме того, его действие в крови продлевается до 24 ч (при в/м введении — 12 ч) [34].

Кипферон® показан для применения при внутриутробной инфекции, инфекции урогенитального тракта у беременных — кандидоз, генитальный герпес, микоплазмоз, уреаплазмоз, хламидиоз, ЦМВ-инфекция, гонорея, гнойно-септические инфекции, бактериальный вагиноз — в разных триместрах беременности; в прегравидарном периоде у женщин с урогенитальной инфекцией для профилактики заражения плода во время родов [34, 35]. Кипферон® активно используется для терапии различных неспецифических воспалительных заболеваний женской половой сферы, в том числе во время беременности [35, 36]. Имеется опыт клинического применения препарата Кипферон® при высоком риске внутриутробного инфицирования [27], при инфекционных осложнениях у беременных, в том числе при рецидивирующем генитальном герпесе [36] и генитальном кандидозе [37, 38].

Было установлено, что сочетанное влияние компонентов препарата Кипферон^® обусловливает мощные антивирусный и антимикробный эффекты, проявляющиеся как внутри клетки, так и вне ее, за счет прямого действия на возбудителей заболеваний и стимуляции механизмов местного и общего иммунитета, а также миграции активизированных клеток из слизистых вагины и кишечника. Кроме того, при поступлении иммуноглобулинов повышается местный секреторный иммунитет, усиливаются терапевтический антивирусный и антибактериальный эффекты. В результате воздействия соответствующих специфических антител повышается активность местно образуемых цитокинов [34].

Все указанные характеристики послужили основанием для выбора Кипферона® для профилактического использования у беременных женщин с ХВГ В и С с целью предотвращения вертикальной передачи инфекции. Предварительные наблюдения показали положительный антивирусный эффект Кипферона® при ХВГ В и С у беременных женщин, проявляющийся в снижении вирусной нагрузки. Дальнейшие исследования предполагают проведение оценки в динамике показателей иммунного статуса, функционального состояния плаценты, что позволит установить терапевтическую и профилактическую эффективность препарата Кипферон® у беременных женщин с ХВГ В и С.

Таким образом, актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов В и С, вовлечение в эпидемический процесс беременных женщин требуют разработки стратегии минимизации риска вертикальной передачи инфекции во время беременности и родов, поиска безопасных и эффективных средств для профилактики перинатального инфицирования вирусами гепатитов В и С.

Конкретные этапы оценки эффективности применения Кипферона® с целью предупреждения вертикальной передачи вируса гепатита В и С от матери к ребенку будут представлены в последующих публикациях.

Литература

1. Wright T. L. Introduction to chronic hepatitis B infection // Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1–6.
2. WHO. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium // J Viral Hepat. 1999; 6: 35–47.
3. Alter M. J. Epidemiology of hepatitis C virus infection // World J Gastroenterol. 2007; 13 (17): 2436–2441.
4. Memon M. Hepatitis C: an epidemiological review // J Viral Hepat. 2002; 9: 84–100.
5. Онищенко Г. Г. О состоянии заболеваемости инфекционными гепатитами в Российской Федерации и неотложных медицинских мерах по ее стабилизации // Вопр. вирусол. 2001; 46 (4): 4–7.
6. Шахгильдян И. В., Ясинский А. А., Михайлов М. И. и др. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов. 2008; 5: 11–16.
7. Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.958.00.
8. Профилактика вирусного гепатита В. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2341–08.
9. Ершова О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи, совершенствование профилактики этой инфекции. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006; 47 с.
10. Гурская Т. Ю. Беременность и хронический HCV-гепатит: вопросы патогенеза, клиники, диагностики, состояния фето-плацентарной системы. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006; 48 с.
11. Игнатова Т. М. Хронический гепатит С и беременность // Клиническая гепатология. 2008; 1: 3–9.
12. Шехтман М. М. Хронический гепатит и цирроз печени у беременных // Гинекология. 2004; 6 (3).
13. Евтушенко И. Д., Чуйкова К. И., Радченко Л. И. и др. Особенности течения беременности на фоне хронического вирусного гепатита В и С (Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и Дитя»). М., 2007; 73.
14. Ranger-Roqez S., Alain S., Denis F. Hepatitis viruses: mother to child transmission // Pathol Biol (Paris). 2002; 50 (9): 568–575.
15. Yang S., Liu M., Wang L. Effect of high viral hepatitis B virus DNA loads on vertical transmission of hepatitis B virus in late-pregnant women // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2008; 43 (5): 329–331.
16. Papaevangelou V., Pollack H., Rochford G. Increased Transmission of Vertical Hepatitis C Virus (HCV) Infection to Human Immunodeficiency Virus (HIV)–Infected Infants of HIV- and HCV-Coinfected Women // J Infect Dis. 1998; 178: 1047–1051.
17. Алексеева Е. А., Чуйкова К. И., Ковалева Т. А., Евтушенко И. Д. Тактика ведения беременных женщин с хроническими вирусными гепатитами В и С. Тезисы (ч. 1) VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» // Мир вирусных гепатитов. 2009; 2: 4.
18. Фарбер Н. А., Мартынов К. А., Гуртовой Б. Л. Вирусные гепатиты у беременных. М.: Медицина, 1990; 208 с.
19. Terrault N. F. Epidemiological Evidence for perinatal transmission of hepatitis C // Viral hepatitis. 1998, 4: 245–248.
20. WHO. Hepatitis B and breastfeeding. Update 1996; 3.
21. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. М.: Новая волна, 2003; 432 с.
22. Fiqueroa D. R., Sanchez F. L., Benavides C. E. et al. The behavior and perinatal impact of viral hepatitis in pregnancy // Rev Gastroenterol Mex. 1994; 59 (3): 246–253.
23. Oliveira U. B. Hepatitis C Virus Perinatal Transmission // Brazilian Journal Infectious Diseases. 2007; 11 (5). Suppl. 1: 10–11.
24. Bernard P. H. Hepatitis B and C virological tests: interpretation and practical results in women // Gynecol Obstet Fertil. 2005; 33 (6): 423–428.
25. Van Zonneveld M., Van Nunen A. B., Niesters H. G. M. et al. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection // J Viral Hepat. 2003; 10 (4): 294–297.
26. Сидорова И. С., Алешкин В. А., Афанасьев С. С., Матвиенко Н. А. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию // Рос. вест. перинат. и пед. 1999; 6: 10–16.
27. Матвиенко Н. А. Профилактика внутриутробных инфекций // Трудный пациент. 2006; 4 (9): 21–25.
28. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 368 с.
29. Павлова Л. Е., Макашова В. В., Токмалаев А. К. Система интерферона при вирусных гепатитах // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000; 1: 48–51.
30. Кистенева Л. Б., Сускова В. С., Елец В. И. и др. Влияние виферона на частоту реализации перинатальной НС-вирусной инфекции (Материалы XIII Конгресса «Человек и лекарство»). М., 2006; 537.
31. Пустотина О. А., Фанченко Н. Д., Бубнова Н. И. и др. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при много- и маловодий инфекционного генеза // Проблемы репродукции. 2006; 6.
32. Сидорова И. С., Макаров И. О., Матвиенко Н. А. и др. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода // Рос. вест. перинат. и пед. 2000; 2: 5–8.
33. Орджоникидзе Н. В., Тютюнник В. Л. Особенности ведения беременных при плацентарной недостаточности и инфекции // Гинекология. 2007; 9 (6).
34. Сидорова И. С., Феклисова И. В. Алешкин В. А. и др. Применение препарата «Кипферон, суппозитории» в акушерско-гинекологической практике // Terra medica. 2002; 4.
35. Афанасьев С. С., Калмыков А. А. Опыт клинического применения иммуномодулятора «Кипферон, суппозитории» при инфекционных осложнениях в период беременности // Terra medica. 2002; 2.
36. Сидорова И.С,Афанасьев С.С,Микаелян Л.С .Влияние иммунокорригирующей терапии на течение генитальной герпетической инфекции в III триместре беременности. Рос.вестн.акуш.гинек.2003; 2
37. Савченко Т. Н., Точиева М. Х., Протопопова Л. О. Клиническая эффективность сочетанного применения антимикотической и иммуномодулирующей терапии у женщин с невынашиванием беременности и генитальным кандидозом. Трудный пациент 2009; 7 (8–9): 21–24.
38. Подзолкова Н. М., Плахов И. В., Коджаева М. Х. и др. Кипферон в комплексной терапии вагинального кандидоза у беременных женщин. Terra medica 2002, 3.