Некоторые пути решения проблемы антибиотикорезистентности на современном этапе

(Опубликовано в журнале «Медицина», 2008.- № 1.- С. 92 – 97)

В обзоре представлены современные данные о механизмах антибиотикорезистентно-сти, путях преодоления этого феномена в клинической практике. Подчеркнута важная роль использования «защищенных» аминопенициллинов (амоксиклава) в решении проблемы антибиотикорезистентности на современном этапе клинической медицины.

Ключевые слова: антибиотики, антибиотикорезистентность, респираторные заболевания, дети.

Belarusian State Medical University, Minsk. Belarus
(Published in the journal "Medicine", 2008.- No. 1.- pp. 92 - 97)
Summary
The review presents modern data on the mechanisms of antibiotic resistance, ways of overcoming this phenomenon in clinical practice. The important role of the use of "protected" aminopenicillins (amoxiclav) in solving the problem of antibiotic resistance at the present stage of clinical medicine is emphasized.

Key words: antibiotics, antibiotic resistance, respiratory diseases, children.

Ушедший ХХ век ознаменовался революционными достижениями в области борьбы с различными инфекционными агентами и, прежде всего, созданием антибиотиков, что существенно сказалось на результатах лечения большого числа болезней, вызванных бакте-риальными агентами [1,31]. Основой терапевтического действия антибактериальных препа-ратов является подавление жизнедеятельности инфекционного патогена в результате угнете-ния более или менее специфичного для микроорганизмов метаболического процесса. Угнете-ние происходит в результате связывания антибиотика с мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма [17,21].

К сожалению, вслед за оптимистическими результатами антибиотикотерапии, широкой разработкой и внедрением новых классов антибактериальных средств все отчет-ливее и значимо давал о себе знать феномен антибиотикорезистентности. По образному выражению профессора Страчунского Л.С. антибиотикорезистентность на современном этапе является «угрозой национальной безопасности». Казалось бы, в этом нет ничего страшного. Миллионы лет человечество достаточно успешно жило без антибиотиков, и резистентность к ним просто возвращает нас в «доантибиотическую» эру. И на первый взгляд будет достаточно новых вакцин, санитарии, генной инженерии и других высоких технологий, чтобы справиться с инфекциями. Однако, как указывает Страчунский Л.С., антибиотикам во многих случаях нет альтернативы. Их потеря по ряду причин явилась бы катастрофой для современной цивилизации в связи с тем, что:

Феномен устойчивости – это специфическое явление, поэтому данные по отдельным странам, лечебным учреждениям и даже отделениям одной больницы могут значительно различаться в зависимости от применения антибиотиков, присутствия перекрестной резистентности и степени развитости коммуникаций.

Действительно, в связи с широким и часто необоснованным применением антиби-отиков в последнее время особенно заметно возросло число штаммов микроорганизмов, резистентных к одному или нескольким антибиотикам [22,41]. Штаммы определенных бактерий обладают первичной резистентностью к конкретным антибиотикам (например, Pseudomonas к ампициллину). Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны [37].

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов [17].

Наиболее частой причиной приобретенной резистентности является широкое применение того или иного антибиотика, а следствием этого становится то, что ранее чувствительные штаммы становятся резистентными. Бета-лактамные антибиотики – пенициллины, цефалоспорины дольше всех применяются в клинической практике, поэтому проблема резистентности к ним наиболее серьезна [12,34].

Долгое время считалось, что широкое распространение устойчивости бактерий к антибиотикам характерно, в основном, для возбудителей внутрибольничных инфекций. Однако в настоящее время и среди возбудителей внебольничных инфекций устойчивость к антибиотикам приобретает все большее практическое значение. Применение десятилетиями у амбулаторных больных одних и тех же противомикробных средств привело в последние годы к нарастанию числа микробных штаммов, устойчивых к пенициллину, ампициллину, эритромицину, линкомицину, ко-тримоксазолу [25].

На сегодняшний день известны следующие основные механизмы устойчивости к антибиотикам [7,17,41]:

Самым распространенным механизмом бактериальной резистентности — около 80% всех случаев — является ферментативное расщепление антибиотика. Ферменты, разрушаю-щие бета-лактамные антибиотики, получили название бета-лактамаз. Некоторые микроорга-низмы, например, стафилококки, выделяют бета-лактамазы во внеклеточное пространство, другие (грам-отрицательные) — только в периплазматическое пространство между клеточ-ной стенкой и внутренней мембраной [7,41]. Следует подчеркнуть, что в настоящее время штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, обнаружены как среди грамположительных, так и среди грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и анаэробных [7]. β-лактамазы продуцируются грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными бактериями. Эти ферменты разрушают амидную связь в β-лактамном кольце β-лактамных антибиотиков, что в клинике проявляется как отсутствие результата действия антибиотиков, т.е. результата лечения. β-лактамазы переносятся на хромосомах и плазмидах, они могут значительно различаться между собой и классифицируются в зависимости от своего влияния на специфические пенициллины или цефалоспорины [18].

Как подчеркивает профессор Страчунский Л.С. [27,28], среди большого круга проблем, связанных с резистентностью к антибиотикам нозокомиальной (госпитальной) микрофлоры наиболее значимыми являются три:

1. метициллинорезистентность или, фактически, полирезистентность у Staphylococcus aureus (MRSA);

2. полирезистентность и панрезистентность у Pseudomonas aeruginosa;

3. полирезистентность у ряда грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и др.), обусловленная образованием этими бактериями β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), или Extended-Spectrum β-Lactamases (ESBL) [37].

Наибольшее практическое значение имеет феномен устойчивости среди таких широко распространенных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей, как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influencae, Moraxella catarrhalis [7,35,36]. Серьезно заявившая о себе в последнее десятилетие проблема прогрессивно нарастающей антиби-отикорезистентности возбудителей настоятельно требует регламентирования использования антибиотиков. Очевидно, что научной основой, определяющей рациональный выбор препаратов, является эпидемиологический подход и исследование антибиотикочув-ствительности современной микробной флоры, вызывающей инфекционные заболевания [10,11,19].

Бета-лактамазы могут быть классифицированы по различным признакам:

• по типу субстрата или ингибитора;
• по изоэлектрической точке;
• молекулярной массе;
• генетическому происхождению (хромосомные или плазмидные).

Большинство штаммов бактерий способно продуцировать β-лактамазы нескольких типов. Имеется несколько вариантов решения проблемы β-лактамазной резистентности.

• Синтез совершенно новых групп антибиотиков, не подверженных воздействию β-лактамаз (например, хинолоны).
• Поиск новых β-лактамных антибиотиков, которые не подвержены гидролизу под действием β-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы, тиенамицины).
• Синтез ингибиторов β-лактамаз [13].

Использование ингибиторов β-лактамаз позволяет сохранить преимущества давно известных полезных антибиотиков. Именно ингибиторы позволяют вести борьбу с β-лактамазами и обеспечивают победу над ними. Весомый вклад в борьбу с бактериальной резистентностью внесло открытие в 1976 г. клавулановой. кислоты — продукта метаболизма гриба Streptomyces clavuligenus [39]. Имея в основе бета-лактамную структуру, клавулановая кислота обладает большим аффинитетом к бета-лактамазам и в результате сложного физикохимического процесса образует с этими ферментами стабильные неактивные комплексы ("суицидный ингибитор" бета-лактамаз) [40]. Следующим этапом явилось созда-ние комбинированных препаратов, состоящих из солей клавулановой кислоты и бета-лактамных антибиотиков, что позволило существенно расширить антимикробный спектр последних, включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы. Одним из наиболее широко используемых в настоящее время антибактериальных препаратов является амоксицил-лин/клавуланат калия, выпускаемый фирмой Lek в составе Sandos под торговым названием «Амоксиклав»[3,21,33].

Сама клавулановая кислота не обладает противомикробным действием (за исключением нескольких штаммов), но она способна ингибировать значительное число β-лактамаз, которые продуцируются штаммами грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Присоединение клавулановой кислоты к β-лактамазам – это физико-химический процесс, в результате которого образуются стабильные неактивные комплексы [12,38].

Клавулановая кислота ингибирует β-лактамазы типов 2, 3, 4, 5 по Richmond-Sykes, но не ингибирует β-лактамаз типа 1, которые переносятся на хромосомах и продуцируются штаммами Pseudomonas aeruginosa, Morganella morganii, Enterobacter cloacae и Proteus vulga-ris. Это очень часто встречающиеся и клинически значимые возбудители внутрибольничной инфекции [6,24].

Клавулановая кислота под влиянием ферментов бета-лактамаз, вырабатываемых бактериями, не гидролизуется, как амоксициллин, а прочно связывается с ними, защищая амоксициллин от гидролиза. У микроорганизмов, изначально устойчивых к амоксициллину за счет других механизмов (изменение пенициллинсвязывающих белков, снижение прони-цаемости клеточной стенки бактерий по отношению к препаратам), степень чувствитель-ности (резистентности) не изменяется. Для бактерий, основной механизм резистентности которых обусловлен выработкой ими бета-лактамаз, разрушающих пенициллины, совмест-ное применение амоксициллина с клавулановой кислотой обусловливает эффективность этого комбинированного препарата в отношении бета-лактамазообразующих штаммов [1,19,21]. При этом следует помнить, что ингибирующая активность клавулановой кислоты в отношении различных бета-лактамаз не одинакова. Она довольно активно связывается с бета-лактамазами ТЕМ, продуцируемыми гемофильной палочкой, пневмококком и морак-селлой, но практически не взаимодействует с плазмидными бета-лактамазами I типа, вырабатываемыми синегнойной палочкой, энтеробактером, цитробактером, серрацией, морганеллой и некоторыми видами клебсиеллы [33].

Клавулановая кислота активна в отношении хромосомных бета-лактамаз, продуцируемых вульгарным протеем, большинством штаммов кишечной палочки и бактероидов, и плазмидных бета-лактамаз IV типа, вырабатываемых некоторыми штаммами клебсиелл и стафилококков. Она также способна инактивировать стафилококковые пенициллиназы [8,19]. Основные свойства клавулановой кислоты следующие [39,40]:

● обладает β-лактамной структурой,

● конкурентный необратимый (так называемый «самоубийца») ингибитор β-лактамаз,

● по физическим и химическим свойствам совместима с амоксициллином,

● обладает большим, чем сам антибиотик, афинитетом к ферменту,

● образует с ферментом стабильные неактивные комплексы и предотвращает разложение амоксициллина,

● действует на β-лактамазы типа 2, 3, 4 и 5, но не типа 1,

● стабильна в водном растворе,

● по фармакокинетическим свойствам близка к амоксициллину,

● добавленная токсичность с амоксициллином незначительна,

● вызывает незначительное число побочных явлений.

Амоксиклав оказывает не только прямое бактерицидное действие на широкий спектр грамположительных, грамотрицательных, анаэробных микроорганизмов, включая устойчи-вые штаммы. В последнее время получены данные о постантибиотическом эффекте и эффекте потенцирования активности полиморфноядерных лейкоцитов и фагоцитоза, выра-женных у амоксиклава достоверно сильнее, чем собственно у амоксициллина. Причем на примере амоксиклава был впервые описан постбеталактамазоингибиторный эффект: клавулановая кислота существенно пролонгирует постантибиотический эффект амоксицил-лина [21,24].

Среди преимуществ применения амоксиклава в повседневной клинической практике необходимо подчеркнуть следующие:

● традиционная надежность и нетоксичность пенициллинов [12],

● спектр противомикробного действия шире, чем у амоксициллина и пероральных цефалоспоринов, т.к. охватывает также и штаммы, продуцирующие β-лактамазы (S.aureus, S.epidermidis, E.coli, Proteus mirabillis, Branhamella catarralis, H.influenzae, Bacteroides spp.),

● хорошее и быстрое всасывание после перорального приема,

● прием пищи не отражается на всасывании,

● хорошее проникновение в ткани, органы и физиологические жидкости,

● состав, рН среды и размеры посева существенно не влияют на действие,

● применяется во всех возрастных группах,

● хорошо переносится больными.

Микробиологические свойства амоксиклава изучены детально. Клавулановая кислота ингибирует большинство клинически значимых β-лактамаз и обеспечивает высокий бактери-цидный потенциал амоксиклава. Микробиологические исследования, проведенные во мно-гих странах мира, доказывают эффективность амоксиклава in vitro в отношении многочис-ленных клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Действие амоксиклава на штаммы, продуцирующие β-лактамазы и резистентные к амоксициллину, является результатом бактерицидного дейстия амоксициллина, объединенного с инактивацией β-лактамаз (выделяемых различными резистентными штаммами) при помощи клавулановой кислоты. К патогенным микроорганизмам, ставшими вновь чувствительными, относятся штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и среди них: S.aureus, S.epidermidis, E.coli, Proteus mirabillis, Branhamella catarralis, H.influenzae, Bacteroides spp. и др..

Амоксиклав хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, достигая в большинстве случаев адекватных антибактериальных концентраций. Период полувыведения для обоих компонентов составляет в среднем около 1 ч. Основная масса препарата выводится через почки [3,38]. По сравнению с другими пенициллиновыми антибиотиками амоксиклав обладает лучшими фармакокинетическими свойствами, в частности большей биодоступностью при приеме внутрь, возможностью одновременного приема с пищей, молоком, меньшей степенью связывания белками плазмы и др. (таблица 1)

Таблица 1. Сравнительные характеристики пенициллиновых антибиотиков [12,21,25]

Клавулановая кислота после перорального приема быстро всасывается, ее основные фармакокинетические свойства подобны таковым амоксициллина. Клавулановая кислота не оказывает влияния на всасывание амоксициллина. На всасывание не оказывают влияния также пища, коровье молоко и антациды, содержащие гидроокись аллюминия.

Максимальные сывороточные концентрации достигаются как амоксициллином, так и клавулановой кислотой через 45 минут. Распределение амоксициллина и клавулановой кислоты по тканям и органам очень хорошо изучено. Доказано, что высокие концентрации обнаруживаются в плазме, мокроте, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, ткани легкого, предстательной железе, перианальном абсцессе, жировой ткани и ишемической язве голени.

Клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была изучена на большом количестве больных с различной патологией. Микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы, встречаются все чаще, и не только в стационарах, но и в поликлинических медицинских учреждениях [27,28]. При всех инфекциях, которые мы не можем лечить только амоксициллином, прекрасно зарекомендовал себя амоксиклав.

Респираторные инфекции – это наиболее часто возникающая проблема в клинической практике. Пенициллины долгое время были препаратом выбора для терапии бактериальных инфекций дыхательных путей у детей и взрослых, но со временем все больше стало появляться резистентных к этим антибиотикам штаммов из-за β-лактамаз, которые проду-цируются этими микроорганизмами. Эффективность и безопасность комбинации амоксицил-лина с клавулановой кислотой подтвердились многочисленными исследованиями во всем мире. Авторы приходят к выводу, что клиническая и микробиологическая эффективность амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой в терапии инфекций верхних и нижних дыхательных путей может быть оценена как отличная [4,29,30].

Чрезвычайно ответственным для практикующего врача является тактика антибакте-риального лечения больного с пневмонией [14,25,32]. Как известно, в данном случае должен использоваться принцип «лечение надо начинать сейчас, а не через час». Выбор стартового антибиотика определяется такими критериями как [4,9,30]:

– клиническая ситуация,

– антимикробный спектр действия выбранного препарата,

– результаты окраски мокроты по Граму,

– фармакокинетика антимикробного препарата,

– тенденция и вероятность антибиотикорезистентности,

– тяжесть пневмонии,

– безопасность препарата,

– возможность ступенчатой терапии,

– стоимостные показатели.

«Ситуационный подход» при выборе первоначального антибиотика для лечения внебольничной пневмонии оправдан «привязанностью» некоторых возбудителей пневмонии к определенным клинико–эпидемиологическим ситуациям. Кроме того, назначение антибак-териальной терапии осуществляется сразу после постановки диагноза при отсутствии данных микробиологического исследования мокроты, а нередко и без перспектив этиологической верификации этиологического варианта пневмонии [9]. При назначении антибиотиков врач должен учитывать фармакокинетику применяемых препаратов [5,6], в частности:

• концентрацию антибиотика в легочной ткани и в альвеолярных макрофагах,
• биодоступность препарата при приеме внутрь,
• длительность периода полувыведения – режим дозирования,
• наличие или отсутствие постантибиотического эффекта,
• отсутствие взаимодействия с другими медикаментами,
• пути элиминации из организма,
• спектр активности антибактериальных препаратов.

Чрезвычайно важным в практической деятельности врача является учет антибиотико-резистентности препаратов [10,11,18], в частности:

• учет факторов риска пенициллинорезистентности пневмококка,
• наличие перекрестной резистентности к макролидам,
• наличие штаммов H. influenzae, продуцирующих -лактамазы,
• неэффективность или недостаточная эффективность ранее назначенных пеницилли-нов и макролидов.

Известны следующие факторы риска пенициллинорезистентности S. pneumoniae:

– возраст больных менее 7 лет и старше 60 лет,

– наличие тяжелых соматических заболеваний,

– частое и длительное лечение антибиотиками,

– проживание в домах престарелых.

Поскольку механизмы резистентности к пенициллину у пневмококка и гемофильной палочки различны (изменения мембраны и выработка -лактамаз соответственно), то защи-щенные пенициллины (амоксиклав) активны против H. influenzae, продуцирующей -лакта-мазу, и в отношении пенициллинорезистентного S. Pneumoniae.

Многочисленные научные исследования и наблюдения практических врачей свиде-тельствуют о высокой эффективности «защищенных» пенициллинов (амоксиклава) в лечении ЛОР заболеваний. Учитывая вероятную продукцию бета-лактамаз основными возбудителями среднего отита как острого (Н. influenсae, М. catarrhalis), так и хронического (Bacteroides spp., Prevotella spp.), a также стремясь обеспечить максимально щадящий режим лечения для больных, многие авторы отдают предпочтение именно пероральным формам амоксиклава [2,3,19]. Кроме устойчивости этиологических возбудителей в лечении ЛОР-инфекций, появилась новая проблема: ко-патогены, т.е. микроорганизмы, населяющие в норме верхние отделы дыхательных путей и самостоятельно не вызывающие заболевание, но активно вырабатывающие бета-лактамазы, разрушающие традиционно назначаемые анти-биотики (пенициллин, феноксиметил-пенициллин, ампициллин, амоксициллин, многие цефалоспорины). Наличие ко-патогенов является еще одной причиной неэффективности при лечении ЛОР-инфекций пенициллинами и цефалоспоринами, не стабильными к действию бета-лактамаз, и служит одной из предпосылок к назначению защищенных ингибитором бета-лактамов, таких как амоксиклав [3,4,30]. Растущая устойчивость возбудителей и, как следствие, увеличивающееся число неудач при применении "традиционных" антибиотиков, многие из которых используются уже два-три десятка лет, заставляют врачей пересматривать рекомендации по эмпирической терапии ЛОР-инфекций [19]. Появление новых пероральных антибиотиков позволяет сделать лечение больных не только более эффективным и безопасным, но, что не менее важно,— щадящим. Все это положительно отражается не только на психоэмоциональном состоянии больного (особенно у детей), но и, как свидетельствует опыт, сокращает расходы на лечение [33].

В результате применения орального антибиотика амоксиклава наряду с рядом поло-жительных сторон (отказ от инъекций, комбинированной антибиотикотерапии, сокращения длительности и общей антибактериальной нагрузки на организм пациента, сокращения показаний к повторным пункциям придаточных пазух и др.) позволило получить существенный экономический эффект, который составил 18,5% [3].

Одно из наиболее частых показаний к применению амоксиклава – это уроинфекции, как неосложненные, так и осложненные, в амбулаторных условиях и в стационаре, у больных всех возрастных групп. Особую проблему представляет собой лечение инфекций верхнего отдела мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Именно эти микроорганизмы чаще всего оказываютя резистентными к ампициллину и ко-тримоксазолу как пероральным препаратам первого выбора.

С практических позиций весьма полезными являются рекомендации профессора Белобородовой Н.В. [2] о дифференцированном назначении антибиотиков, включая “защищенные” пенициллины в зависимости от исходного статуса больных (впервые заболевших или часто болеющих, причем данный алгоритм может применяться не только в детской практике, но и у взрослых). В таблице 2 представлена информация о современных пероральных антибиотиках для лечения респираторных заболеваний на амбулаторном этапе.

Таблица 2. Современные пероральные антибиотики для амбулаторной терапии респираторных инфекций у детей [2]

В таблице 3 на примере детского контингента подчеркивается важность дифференцированного подхода к стартовому назначению антибиотиков при респираторных инфекциях в зависимости от локализации процесса и исходной характеристики пациента (редко или часто болеющие индивидумы). Автором логично обоснована необходимость в случае повторных респираторных инфекций с целью преодоления антибиотикорезис-тентности стартовую терапию начинать с «защищенных» пенициллинов (в частности, амоксиклава).

Таблица 3. Дифференцированный подход к стартовому выбору антибиотика при респираторных инфекциях у детей в зависимости от локализации процесса [2]

В случаях, когда стартовая терапия была начата в традиционном стиле и лечение оказалось неэффективным, алгоритм действий врача при оптимальном выборе антибактериального препарата на последующем этапе терапии представлен в таблице 4. Как видно из представленных данных, в подобных ситуациях важное место занимают лактамаза-защищенные препараты, в частности аминопенициллины с клавулановой кислотой.

Таблица 4. Алгоритм выбора препарата при затяжном и рецидивирующем течении респираторных инфекций носоглотки и дыхательных путей у детей в зависимости от предшествующей антибиотикотерапии [2]

Говоря о заболеваниях респираторного тракта у детей, профессор Самсыгина Г.А. подчеркивает, что «амоксициллин/клавуланат является в настоящее время основным антибактериальным препаратом, используемым в лечении заболеваний респираторного тракта у детей и подростков» [20]. Ведущие специалисты предлагают для практических врачей следующий режим дозирования амоксиклава, который зависит от возраста, тяжести патологического процесса и степени зрелости (у детей первых месяцев жизни) [15,16,23,26].

Доношенным новорожденным и детям первых 3 мес жизни амоксициллин/клавуланат назначают в виде суспензии из расчета 30 мг/кг массы тела в сутки (по амоксициллину) в 2 приема, что связано с особенностями организма данного возраста. Детям от 3 мес до 12 лет при инфекциях дыхательных путей назначают суспензию амоксиклава 40 мг/кг (по амоксициллину) в сутки в 3 приема (каждые 8 часов) во время еды. При необходимости парентерального введения детям в постперинатальном периоде и до 12 лет препарат назначают внутривенно из расчета 30 мг/кг (по амоксициллину) каждые 8 часов. При тяжелом течении респираторной патологии у детей в возрасте от 3 мес до 12 лет амоксиклав назначают 30 мг/кг (по амоксициллину) каждые 6 часов. Детям старше 12 лет (или более 40 кг массы тела) и подросткам при инфекциях дыхательных путей амоксиклав назначают по 1 таблетке по 625 мг (500 мг амоксициллина + 125 мг клавулановой кислоты) каждые 8 часов, т.е. в 3 приема или по 1000 мг (875 мг амоксициллина + 125 мг клавулановой кислоты) в 2 приема. При необходимости внутривенного введения препарата детям указанной возрастной группы используют 1,2 гр амоксициллина/клавуланата каждые 8 часов, т.е. 3 раза в сутки. При очень тяжелом течении инфекции респираторного тракта препарат назначают внутривенно по 1,2 гр каждые 6 часов [20].

Таким образом, рассматриваемая проблема антибиотикорезистентности является чрезвычайно актуальной в современной медицине. Каждый медицинский работник, назначая антибиотики, должен отчетливо сознавать всю меру ответственности и стремиться к оптимальному решению указанных задач, максимально используя возможные пути решения проблемы антибиотикорезистентности, включая применение «защищенных» амино-пенициллинов.

1. Антибактериальная терапия: Практ.руководство/ Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова.- М., 2000.
2. Белобородова Н.В. К вопросу об инъекциях антибиотиков в практике участкового педиатра // Детский доктор.-1999.- № 4.- С. 29 – 32.
3. Белобородова Н.В., Сорокин Г.В. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность амоксициллин/клавуланата (амоксиклава) в детской оториноларинго-логии // Вестник перинаталогии и педиатрии.- 1998.- № 5.- С. 49 – 56.
4. Белобородова Н.В., Прошин В.А., Бачинская Е.Н. Алгоритмы антибиотикотерапии рецидивирующих инфекций дыхательных и мочевыводящих путей у детей: Метод. рекомендации.- М., 2005.
5. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания: Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1996.
6. Белоусов Ю.Б., Моисеев С.В., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. Изд.2-е, испр. и доп. М.: Универсум Паблишинг, 1997.
7. Вильямс Д. Резистентность к бета-лактамным препаратам // Антибиотики и химиотер 1997.- Т.42.- № 10. С. 5—9.
8. Волков И.К., Катосова Л.К., Середа Е.В. Динамика микрофлоры мокроты на фоне антибактериальной терапии амоксициллином/клавуланатом у детей с хроническими заболеваниями легких // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2000.- № 2.- Приложение 1.- С.13.
9. Дворецкий Л.И. Внебольничная пневмония. Алгоритмы диагностического поиска и антибактериальной терапии // Рос. Мед.журнал.-2002.- Т.10.- № 17.- С. 24 – 27.
10. Джекобс М. Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии инфекций дыхательных путей с ипользованием фармакокинетических/фармакодинамических параметров // Клин.микробиол. антимикроб. Химиотер.- 2004.- № 1.- С. 22 – 31.
11. Зырянов В.В., Липский В.С. Современные направления и методы мониторинга антибиотикорезистентности патогенных бактерий // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2000.- № 2.- Приложение 1.- С.21.
12. Козлов С.Н., Страчунский Л.С. Пенициллины: Часть 1. Природные и полусинтетические пенициллины // Клиническая Антимикробная Химиотерапия 2000.- Т.2.- № 1.- С. 32 – 39.
13. Козлов Р.С., Веселов А.В. Амоксициллин/сульбактам – новый представитель ингибиторзащищенных бета-лактамов // Клиническая Антимикробная Химиотерапия- 2006.- № 2.- С. 173 – 185.
14. Комиссия по антибиотической политике при МЗ РФ и РАМН “Антибактериальная терапия пневмоний у детей”. Пособие для врачей. М., 2000.
15. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Антибактериальная терапия пневмоний у детей. Пособие для врачей. М., 2006.
16. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Принципы антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей раннего возраста // Вопросы современной педиатрии.- 2007.- Том 5.- № 1.- С.55 – 61.
17. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии
    под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова.
    Москва, 2002
18. Рациональная антибактериальная терапия (Пособие для практических врачей) /Ключарева А.А., Голобородько Н.В., Оскирко А.Н., Комир В.В..- Минск: БелМАПО, 2003.- 60 с.
19. Самсыгина Г.А., Дудина Т.А., Корнюшин М.А., Овечкина Н.В. Структура и чувствительность к антибиотикам возбудителей внебольничных инфекционных заболеваний бактериальной природы у детей // Антибиотики и химиотерапия, 2000.- № 3.- С. 15 – 19.
20. Самсыгина Г.А. Амоксициллин клавуланат в лечении заболеваний респираторного тракта у детей // Consilium Medicum, приложение «Педиатрия».- 2007.- Том 9.- № 1.
21. Сенфорд Дж., ГилбертД., ГербердингДж., Сэнде М. Антимикробная терапия (пер. с англ.). М: Практика 1996.
22. Сидоренко С.В. Антибактериальная терапия: кризис жанра или свет в конце тоннеля? Русский мед.журнал, 2004.- № 4.- С. 18 – 22.
23. Сорокина Е.В. Антибиотикотерапия в педиатрической пульмонологической клинике // Трудный пациент. Спецвыпуск.- 2007.- С. 39 – 42.
24. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Антибиотики и клиническая фармакология: Руководство для врачей.- Смоленск, 1994.
25. Страчунский Л. С., Бойко Л.М., Блохин Б.М. и др. Фармакоэпидемиологическая оценка применения антибиотиков при респираторных инфекциях у детей в поликлинике. Антибиотики и химиотерапия, 1997.- №10.- С. 10 - 14.
26. Страчунский Л.С., Жаркова Л.П. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии у детей //Детский доктор. Специальный выпуск.-2001.- № 1. – С. 14 – 15.
27. Страчунский Л.С., Белькова Ю.А., Дехнич А.В. Внебольничные MRSA - новая проблема антибиотикорезистентности / Клин.микробиол.антимикроб.химиотер., 2005.- Том 7.- № 1.- С. 32 – 46.
28. Страчунский Л.С. β–лактамазы расширенного спектра – бысто растущая и плохо осознаваемая угроза / Клин.микробиол.антимикроб.химиотер., 2005.- Том 7.- № 1.- С. 92 – 96.
29. Таточенко В.К., Федоров А.М., Ефимова А.А. и др. О тактике антибактериальной терапии ОРЗ на поликлиническом участке / Вопросы современной педиатрии.- 2002.- № 5.- С. 11 – 15.
30. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день – 2005: Краткий справочник по лекарственному лечению.- М.,2005.
31. Яковлев С.В. Антимикробная химиотерапия. М., 1997.
32. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Краткий справочник по антимикробной химиотерапии. М 1998; 97.
33. Bait P., Geddes A., Rolinson G. Amoxicillin/clavulanate: an assessment after 15 years of clinical application. J Chemother 1997.-V.9.- № 3.- Р. 167-198.
34. Fluit A.C., Bruggen J.T., Aarestrup F.M., Verhoef J., Jansen W.T.M. Priorities for antibiotic resistance surveillance in Europe / Clinical Microbiology & Infection.- 2006.- V.12.- P. 410.
35. HobermanA., Paradise J.L., Block S., et al. Efficacy of amoxicillin/clavulanate for acute otitis media: relation to Streptococcus pneumoniae susceptibility. Pediat Infect Dis J 1996; 15: 955—962.
36. Jacobs M.R., Burch D., Poupard J. et al. Microbiology of acute otitis media: results of an international study of 917 patients (Abstract E - 29]. Presented at the 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, LA, September 15 lo 18, 1996.
37. Opal S.M., Medeiros A.A. Molecular mechanisms of antibiotic resistance in bacteria. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6^th ed. Philadelphia.- 2004.- P. 253 – 270.
38. Reed M.D. Clinical pharmacokinetics of amoxicillin and clavulanate / Pediatric Infectious Deseases Journal.- 1996.- 15.- P. 949 – 954.
39. Reading С., Cole M. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11(5):852-857.
40. Rolinson G.N. Postgrad Med 1984; 76 (Suppl): 25—28.
41. Silva J. Mechanisms of antibiotic resistance (short review). Curr Ther Res 1996: 57 (Suppl A): 30-35.