Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Нестероидные противовоспалительные препараты в локальной
терапии ревматических заболеваний
В. В. Бадокин, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к
одним из самых распространенных лекарственных средств, применяемых в клинической
практике. Они связаны с предотвращением развития или снижением интенсивности
воспаления, а также обладают прямым анальгезирующим и антипиритическим
действием. В фармакотерапии ревматических заболеваний НПВП придается
первостепенное значение. Этот класс медикаментов активно воздействует на
основные проявления воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и
позвоночника, а именно, на боль и воспаление [1].
Класс НПВП включает большое количество препаратов, которые
характеризуются общими и отличительными чертами. Они различаются по выраженности
анальгетической и противовоспалительной активности, спектру нежелательных
явлений, путям введения препарата в организм, областью применения и категорией
ингибиции циклооксигеназы (ЦОГ) — основного механизма действия этих
фармакологических агентов. Так, по выраженности ингибиции двух изоформ ЦОГ все
НПВП подразделяются на препараты с избирательным торможением ЦОГ-1, ЦОГ-2
неселективные, ЦОГ-2 селективные и ЦОГ-2 специфические. Спектр нежелательных
явлений при приеме НПВП во многом связан с преимущественным торможением той или
иной изоформы ЦОГ [2]. Наиболее изученным ЦОГ-2 неселективным НПВП является
Вольтарен® (диклофенак натрия), который наиболее часто используется по сравнению
с другими препаратами этой группы лекарственных средств.
Вольтарен® (диклофенак натрия) относится к производным
фенилуксусной кислоты. 95,7% препарата связывается с сывороточными белками. Он
не кумулирует при длительном применении. Особенностью диклофенака является
короткий период его полужизни. Медикаменты с таким периодом представляют меньший
риск для пациентов, благодаря быстрой элиминации лекарственного препарата из
организма [3]. При приеме внутрь период полужизни у диклофенака в 1,5 раза
меньше, чем у аспирина, в 2,5 раза меньше, чем у индометацина, и в 3 раза
меньше, чем у кеторолака. В синовиальной жидкости максимальная концентрация
препарата Вольтарен® после однократной внутримышечной инъекции появляется через
4 часа, и период его полувыведения из тканей сустава составляет 8 часов. Таким
образом, препарат существенно дольше персистирует в синовиальной оболочке и в
суставной жидкости, чем в плазме, при этом концентрация в тканях в 4–5 раз
превышает концентрацию в крови [3]. Эти данные объясняют его высокую
эффективность при купировании экссудативных явлений в пораженных суставах.
Вольтарен® редко взаимодействует с другими лекарственными средствами.
Вольтарен® является мощным ингибитором ЦОГ, чем и объясняется
основной механизм его действия [2, 4]. Этот фермент участвует в синтезе
простагландинов (ПГ), включая ПГЕ2. Простагландины имеют большое значение для
развития воспаления, возникновения боли и лихорадки. Как известно, решающую роль
в борьбе с воспалением и болью играет блокада ЦОГ-2, а одним из мощных
ингибиторов этого изофермента и является Вольтарен®. Доказано, что спустя пять
дней от начала терапии препаратом Вольтарен® в дозе 150 мг/сут блокада ПГЕ2, по
которой можно судить об ингибиции ЦОГ-2, составляет 93,9%, в то время как при
применении других НПВП (ибупрофена, напроксена, мелоксикама) этот показатель
колебался от 66,7% до 77,0%. Супрессия ПГЕ2 в синовиальной жидкости длится от 8
до 12 час после введения его однократной дозы. Вольтарен® ингибирует
высвобождение внутриклеточной арахидоновой кислоты, не влияя на экспрессию
липооксидазы.
При выборе НПВП необходимо принимать во внимание следующие
факторы: выраженность противовоспалительного и анальгетического эффекта, наличие
и характер факторов риска нежелательных явлений, а также возможный их спектр,
наличие сопутствующих заболеваний, характер взаимодействия с другими
лекарственными средствами. По этим параметрам Вольтарен® зарекомендовал себя как
один из наиболее приемлемых НПВП и продолжает рассматриваться в качестве
«золотого стандарта» при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов и
позвоночника, тем более что по своей противовоспалительной и анальгетической
активности он превосходит большинство НПВП [5].
В терапии ревматоидного артрита (РА), основного воспалительного
заболевания суставов, Вольтарен® рассматривается как препарат выбора. В
рандомизированном контролированном исследовании (РКИ), в котором сравнивали
эффективность препарата Вольтарен® и индометацина у больных РА, оказалось, что
оба препарата достоверно уменьшали число воспаленных суставов и увеличивали силу
сжатия кисти [6]. Однако такой существенный показатель противовоспалительного
действия, как динамика суммарной окружности проксимальных межфаланговых
суставов, подвергся обратной динамике лишь на фоне лечения препаратом Вольтарен®
[7].
Не меньшее значение имеют НПВП и в терапии остеоартроза.
Проведение эффективной терапии остеоартроза представляет трудную задачу, что
связано с хроническим и неуклонно прогрессирующим его течением. Одним из
наиболее важных направлений медикаментозной терапии остеоартроза является
подавление персистирующего воспаления в тканях сустава с его локализацией в
хряще, кости, энтезах и синовиальной оболочке, что предусматривает назначение
противовоспалительной терапии и, прежде всего, НПВП. При остеоартрозе, учитывая
пожилой контингент больных, назначают преимущественно быстро всасывающиеся и
короткоживущие НПВП, которые обладают отчетливым анальгетическим эффектом и не
оказывают хондронегативного действия в лечебных дозах. Показано, что диклофенак
in vitro не ингибирует биосинтез протеогликанов в концентрациях, эквивалентных
принимаемых больными остеоартрозом, и стимулирует хондроциты суставного хряща
[7].
В распоряжении врача имеется большое количество различных
лекарственных форм препарата Вольтарен®. Он применяется перорально,
парентерально, в виде свечей и глазных капель, наружно.
Переносимость препарата Вольтарен® изучена в большом количестве
РКИ. В этих исследованиях он сравнивался с другими неселективными и селективными
ингибиторами ЦОГ-2. По переносимости Вольтарен® превосходит большинство
неселективных НПВП и занимает 2-е место после ибупрофена по безопасности, в
частности, по частоте развития серьезных гастроинтестинальных осложнений [8].
При сравнительной оценке препарата Вольтарен® и индометацина у больных РА в
долгосрочном 36-месячном исследовании оба препарата показали одинаковый
терапевтический потенциал. Однако лучшая переносимость наблюдалась при лечении
препаратом Вольтарен®. В частности, после 12-месячного лечения в группе
индометацина лечение из-за развития неблагоприятных реакций прекратили 41%
больных, а в группе препарата Вольтарен® — только 19%. Следует отметить хорошую
переносимость препарата Вольтарен® и лицами пожилого возраста [9].
И все же системное применение НПВП чревато развитием большого
спектра нежелательных явлений (НЯ), которые характерны для всего класса этих
препаратов. Они способствуют развитию гастроинтестинальных, почечных,
печеночных, кардиоваскулярных, аллергических и других реакций, причем они
встречаются у 12–19% больных, а их выраженность колеблется в широких пределах —
от довольно легких до несовместимых с жизнью. Лучшая переносимость наблюдается у
селективных ингибиторов ЦОГ-2: целекоксиба, нимесулида, мелоксикама. Однако
большинство авторов отмечает, что новые НПВП, с одной стороны, менее эффективны,
чем традиционные, а с другой, для них характерны такие осложнения, как повышение
артериального давления и тромбозы, хотя возможны и любые другие НЯ, присущие
неселективным НПВП.
Одним из методов уменьшения вероятности развития НЯ является
применение локальных методов терапии заболеваний суставов, к которым относится,
в первую очередь, применение НПВП-содержащих мазей, кремов или гелей. Не
вызывает сомнений, что наружные формы НПВП более безопасны по сравнению с
таблетированными, т. к. при этом концентрация лекарственного вещества в
сыворотке крови намного ниже, чем при системном назначении [1]. В то же время
местная терапия позволяет достигнуть эффективных концентраций препарата
непосредственно в месте его аппликации, порой намного более высоких, чем при
пероральном или внутримышечном пути его введения. Использование мазей и гелей
позволяет снизить дозу принимаемых перорально и парентерально НПВП, при этом
значительно уменьшается поступление препарата в общий кровоток и, следовательно,
уменьшается его накопление в органах, чувствительных к отрицательному
воздействию НПВП [10, 11].
Локальное (местное) назначение НПВП является существенным
дополнением к системно назначаемым НПВП и одним из компонентов комплексной
терапии ревматических заболеваний, сопровождающихся воспалительным процессом в
суставах и периартикулярных мягких тканях. Для него разработаны требования,
которые включают следующие положения [12]:
-
местно применяемый препарат должен быть эффективен при подлежащей лечению
патологии;
-
должен достигать ткани-мишени;
-
не должен вызывать местных токсических и аллергических реакций;
-
концентрация препарата в сыворотке крови не должна достигать уровня,
приводящего к зависимым от дозы неблагоприятным эффектам;
-
метаболизм и выведение препарата должны быть такими же, как при системном
применении.
В состав препарата Вольтарен® Эмульгель® входит активное
вещество — диклофенак диэтиламин, при этом 1,16 г диклофенака диэтиламина
соответствует 1 г диклофенака натрия на 100 г геля. Основой этого препарата
является эмульгель, т. е. жировая эмульсия в водном геле с добавлением спиртов
изопропанола и пропиленгликоля. Препарат выпускается в тубах по 20 г и 50 г. Он
отвечает высоким требованиям, предъявляемым к современным НПВП для локального
применения.
Вольтарен® Эмульгель® является средством для наружного
применения. Он создает высокую концентрацию препарата в подкожно расположенных
тканях-мишенях, что имеет определенное значение для улучшения переносимости
препарата. Так, концентрация диклофенака в пораженных структурах сустава и
околосуставных тканях после повторного применения препарата Вольтарен® Эмульгель®
составляет в синовиальной жидкости 770 нг/мл (110–2960), а в плазме только 27,6
нг/мл [13].
Особенностью препарата Вольтарен® Эмульгель® является его
инновационная форма. В отличие от однокомпонентных кремов и гелей эмульгель
сочетает в себе липофильную и гидрофильную основу. Липофильная основа является
эмульсией и включает в себя жировые компоненты, которые способствуют быстрому и
практически полному всасыванию диэтиламониевой соли диклофенака с поверхности
кожи. Гидрофильная основа обладает местным охлаждающим и успокаивающим
действием. Благодаря водно-спиртовому компоненту, содержащемуся в гидрофильной
основе, препарат быстро впитывается в кожу, оказывает охлаждающее и
местно-анальгезирующее действие, а после испарения спирта диклофенак
концентрируется в жировых мицеллах, что облегчает его трансдермальное
проникновение к очагу боли и воспаления.
Сочетание в одном препарате липофильной и гидрофильной основ
способствует хорошему проникновению препарата в глубокие слои тканей и
непосредственно к источнику боли. Он легко проходит физиологические барьеры
(эпидермис, мышцы) и концентрируется в синовиальной оболочке и в синовиальной
ткани, т. е. в тканях-мишенях при патологии опорно-двигательного аппарата, при
этом образует концентрационный градиент между кожей и синовиальной оболочкой
сустава. Он в 3 раза быстрее всасывается с поверхности кожи по сравнению с
другими гелями и начинает действовать уже через несколько минут.
Вольтарен® Эмульгель® быстро и практически полностью всасывается
с поверхности кожи, концентрируется в месте воспаления, проникает в синовиальную
оболочку суставов, распределяется в синовиальной жидкости. В незначительных
количествах обнаруживается в моче. При лечении этим препаратом концентрация
диклофенака в плазме существенно ниже, чем в синовиальной жидкости, а в
синовиальной жидкости меньше, чем в синовиальной оболочке, что и обеспечивает
яркий терапевтический эффект.
Показаниями для применения препарата Вольтарен® Эмульгель®
являются многие патологические процессы, при которых проводится и системная
терапия. К ним относятся артриты различного генеза, протекающие с минимальной
или умеренной активностью воспалительного процесса и ограниченным числом
пораженных суставов, — боли в нижней части спины, остеоартроз, особенно с
явлениями вторичного (реактивного) артрита или болями, не купирующиеся простыми
или опиоидными анальгетиками, — большая группа заболеваний, сопровождающихся
болями в нижней части спины (low back pain), поражения мышц, энтезопатии,
характеризующиеся воспалительным процессом в месте прикрепления связки,
сухожилия или суставной капсулы к кости, ушибы и травмы различного генеза.
Вольтарен® Эмульгель® характеризуется высокой антивоспалительной
и анальгетической активностью. Процент больных, избавившихся от боли к 6–7 дню
лечения при спортивной травме составил 97%, остеоартрозе — 90%, ушибах — 90%,
тромбофлебитах — 92%, люмбаго — 78%, ревматизме мягких тканей — 78% [Saal
J.?G.?Rheuma, 1990; 10: 166–169]. Его анальгетический эффект наступает через
несколько минут после нанесения препарата, достигает максимума через 20–30 минут
и длится до 6–8 часов. По сравнению с другими НПВП для локальной терапии
Вольтарен® Эмульгель® имеет более выраженный анальгетический эффект, чем
ибупрофен, кетопрофен или другие препарата диклофенака [8, 14].
Для препарата Вольтарен® Эмульгель® характерна высокая
безопасность, так как он действует непосредственно на болевой очаг, не
накапливаясь в других тканях. Нежелательные явления при лечении препаратом
Вольтарен® Эмульгель® развиваются нечасто. Обычно это кожный зуд, эритема, реже
— генерализованная кожная сыпь. Системные побочные эффекты, свойственные НПВП,
появляются лишь при длительном применении и нанесении препарата на обширные
участки кожи. Большое значение придается местным реакциям на локальные НПВП.
Контактный дерматит и фотосенсибилизация крайне редко развиваются при применении
диклофенака в сравнении с кетопрофеном, пироксикамом и фенаматами [15].
Zacher J. провел анализ 19 двойных слепых
плацебо-контролированных исследований. Материал охватывал более 3000 больных с
острыми и хроническими ревматическими заболеваниями. Локальное применение
диклофенака приводило к достоверному уменьшению боли, экссудативных проявлений в
пораженных суставах, а также лабораторных показателей острой фазы воспаления.
Одновременно улучшалась подвижность в суставах и нарастала функциональная
способность больных. Диклофенак продемонстрировал хорошую переносимость и
ассоциировался с небольшой частотой желудочно-кишечных и других осложнений по
сравнению с такими оральными НПВП, как диклофенак, ибупрофен и напроксен. При
применении топического диклофенака серьезные желудочно-кишечные осложнения
наблюдались у 2,6% больных, а диклофенака внутрь — у 10,2%, повышение значений
АЛТ — у 1,1% и 4,7%, нарушение клиренса креатинина — у 4% и 10%.
Вольтарен® Эмульгель® применяется 3–4 раза в сутки. Его следует
наносить на кожу над пораженными суставами, воспаленными мягкими тканями или
болезненными мышцами. Количество препарата может варьировать от размера вишни до
грецкого ореха и зависит от величины болезненной зоны. После нанесения препарата
его следует слегка втереть и массировать место аппликации для лучшего его
проникновения. Длительность терапии колеблется от 2 до 14 дней, при этом доза
препарата составляет 2–4 г для взрослых и детей с 12 лет. Этот препарат является
хорошей основой для массажа болевого участка тела, не оставляет жирных пятен на
одежде, обладает приятной консистенцией и запахом.
Приведенные данные позволяют дать высокую оценку анальгетической
и противовоспалительной активности препарата Вольтарен® Эмульгель®. Этот
препарат может широко использоваться в комплексной терапии различных заболеваний
суставов независимо от возраста больных и сопутствующих коморбидных заболеваний.
Его применение позволяет снизить суточную потребность в нестероидных
противовоспалительных препаратах, повысить их эффективность и существенно
снизить спектр их нежелательных явлений.
Литература
-
Насонова В.?А., Насонов Е.?Л. Рациональная фармакотерапия ревматических
заболеваний. М.: Леттерра. 2003, 506 с.
-
Warner T.?D., Mitchell J.?A. Cyclooхygenases: new forms, new inhibitors, and
lesson from the clinic // The FASEB J. 2004; 18: 790–804.
-
Todd P.?A., Sorkin E.?M. Diclofenak sodium. A reappraisal of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy //
Drugs. 1988; 35: 244–285.
-
Ku E.?C., Lee W., Kohari H.?V. et al. The effects of diclofenac sodium on
arachidonic acid metabolism // Semin Arthritis Rheum. 1985;15: 36.
-
Насонова В.?А. Вольтарен® (диклофенак натрия) в современной медицине //
Трудный больной. 2004; 2 (3): 6–9.
-
Цветкова Е.?С. Сравнительная эффективность диклофенака и индометацина у
больных ревматоидныи артритом // Тер. Архив. 1978; 9: 26–30.
-
Knokher V. A., Jasani M.?K., Dandona P. In vitro effect of diclofenac versus
other NSAIDs of human chondrocytes // Clin Sci. 1993; 84 (3). 13 P,abstract
46.
-
Неnry D. et al. Variability of risk of gastrointestinal non-steroidal
antiinflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis // BMJ.
1996; 22: 1563–1566.
-
Bak shi R. Efficacy and tolerability of diclodenac dispersible in elderly
patients with osteoarthritis // Curr Med Res Opin. 1991; 12: 459–465.
-
Toppical NSAID for OA: update. Bandolier J, № 110.
-
Нитхарт Ф.?У., Голд М.?С., Соломон Дж.?С. Эффективность диклофенака
диэтиламина для местного применения в лечении остеоартрита коленного сустава
// РМЖ. 2007: 15 (8), 677–684.
-
Муравьев Ю.?В. Нестероидные противовоспалительные препараты в локальной
терапии остеоартроза (гонартроза) // Сonsilium medicus. 2003; 5 (2):
104–106.
-
Mason L., Moore R.?A., Edwards J.?E., Derry S., McQuay H.?J. BMC
Musculoskeletal Disorders. 2004; 5: 28.
-
Zacher J., Altman R., Bellamy N. et al. Topical diclofenac and its role in
pain and inflammation: an evidence-dased review // Curr Med Reserch Opin.
2008; 24: 925–950.
-
Diaz R.?L., Gardeazabal J., Manrique P. et al. Greater allergenicity of
topical ketoprofen in contact dermatitis comfirmed by use // Contact
Dermatitis. 2006; 54: 239–243.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач