FDA предоставило право на приоритетное рассмотрение экспериментальному препарату энтректиниб компании «Рош»

Компания «Рош» объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло к рассмотрению и предоставило право на приоритетное рассмотрение заявки новому препарату энтректиниб для лечения взрослых и детей с со́лидными опухолями с yналичием перестройки гена NTRK, при наличии прогрессирования после предшествующей терапии, или в качестве первой линии терапии при отсутствии существующих стандартных методов лечения, а также для лечения пациентов с метастатическимROS1-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

Эти заявки основаны на результатах объединенного анализа базовых исследований II фазы STARTRK-2, I фазы STARTRK-1 и I фазы ALKA-372-001, и на данных исследования I/Ib фазы STARTRK-NG. Ожидается, что FDA примет решение по регистрации до 18 августа 2019 года.

«Энтректиниб представляет собой уникальный подход к лечению рака, который потенциально может быть нацелен на ряд трудноизлечимых и редких опухолей c наличием перестройки NTRK, независимо от их локализации, а также применяться в лечении ROS1-положительного немелкоклеточного рак легкого, – говорит Сандра Хорнинг, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов компании «Рош». – Путем объединения комплексного геномного профилирования с эффективными средствами тагретной терапии, такими как энтректиниб, мы продвигаем наш подход персонализованной медицины с целью найти подходящее лечение для каждого пациента. Мы тесно взаимодействуем с FDA, чтобы этот важный новый вариант лечения стал доступен как можно скорее».

FDA предоставляет право на приоритетное рассмотрение препаратам, которые, по мнению Управления, способны обеспечить значительные улучшения в плане безопасности и эффективности при лечении, профилактике или диагностике серьезных заболеваний. FDA предоставило энтректинибу статус «прорыв в терапии», Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) – статус PRIME (программа ускоренной регистрации лекарственных средств); а регулирующие органы в сфере здравоохранения Японии – статус “Sakigake” для применения при NTRK положительных местно-распространенных или метастатических со́лидных опухолях у взрослых пациентов и детей при наличии прогрессирования после предшествующей терапии или при отсутствии иных подходящих стандартных методов лечения.1 Статус «прорыв в терапии» предназначен для ускорения разработки и рассмотрения лекарственных препаратов, предназначенных для лечения серьезных заболеваний; он помогает как можно скорее получить разрешение FDA и сделать новые препараты доступными для пациентов.

Компания «Рош» использует свой опыт в разработке препаратов персонализованной медицины и современных диагностических средств, совместно с компанией Foundation Medicine, в разработке сопутствующей диагностики, которая поможет выявить пациентов с перестройками ROS1 и NTRK.

Об объединенном анализе

В объединенный анализ включены данные по 53 пациентам с местно-распространенными или метастатическими опухолями при наличии перестроек NTRK (10 типов опухолей, более 19 гистопатологий) из исследований II фазы STARTRK-2, I фазы STARTRK-1 и I фазы ALKA-372-001. Кроме того, в поданные в FDA заявки включены результаты исследования I/Ib фазы STARTRK-NG с участием пациентов детского возраста. В исследованиях участвовали пациенты из 15 стран и более чем 150 центров клинических исследований. Типы опухолей, для которых проводился анализ в исследованиях, включали в себя рак молочной железы, холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной железы, поджелудочной железы, саркому и рак щитовидной железы.

• STARTRK-2 – глобальное, многоцентровое, открытое «basket» исследование II фазы с участием пациентов с со́лидными опухолями, с транслокацией генов NTRK 1/2/3, ROS1 или ALK.[4] Первичной конечной точкой была ЧОО, дополнительной – продолжительность ответа. Другие дополнительные показатели включают в себя время до ответа, клиническую эффективность, интракраниальный ответ, выживаемость без прогрессирования (ВБП), ВБП без прогрессирования в ЦНС (ВБП ЦНС) и общую выживаемость (ОВ).

• STARTRK-1 – многоцентровое, открытое исследование I фазы с эскалацией дозы при непрерывной ежедневной схеме дозирования пациентам из США и Южной Кореи с со́лидными опухолями с наличием перестроек в генах NTRK 1/2/3, ROS1 или ALK.[5] В исследовании оценивали безопасность и переносимость энтректиниба с помощью стандартной схемы эскалации дозы и определяли рекомендуемую дозу для фазы II разработки препарата.

• ALKA-372-001 – многоцентровое, открытое исследование I фазы с эскалацией дозы при непрерывной и прерывистой схеме дозирования энтректиниба пациентам из Италии с местно-распространенными или метастатическими со́лидными опухолями с наличием перестроек в генах TRKA/B/C, ROS1 или ALK.

• STARTRK-NG – исследование I/II фазы с эскалацией дозы и терапии достигнутой дозой, в котором оценивалась безопасность и эффективность энтректиниба у детей и подростков, при отсутствии излечивающего варианта в первой линии терапии, с рецидивирующими или рефрактерными экстракраниальными солидными опухолями или первичными опухолями в ЦНС, как при наличии перестроек в генах TRK, ROS1 или ALK, так и при их отсутствии.

Результаты объединенного анализа показали, что энтректиниб уменьшил объем опухоли (ЧОО) у более половины (57,4 %) пациентов с NTRK-положительными со́лидными опухолями.3 Объективный ответ на энтректиниб наблюдался при 10 различных типах со́лидных опухолей (медиана продолжительности ответа = 10,4 месяца), включая пациентов как с наличием, так и с отсутствием метастазов в ЦНС на исходном уровне. В данных исследованиях энтректиниб уменьшал объем опухоли, распространившейся в головной мозг, у более половины пациентов (интракраниальный ответ [ИК ЧОО] = 54,5 %), при этом у более четверти этих пациентов достигнут полный ответ.

Энтректиниб уменьшал объем опухоли на 77.4% у пациентов с местно-распространенными или метастатическими ROS1-positive НМРЛ. Кроме того, энтректиниб продемонстрировал длительный ответ более двух лет (медиана продолжительности ответа = 24,6 месяца). Следует особо отметить, что энтректиниб уменьшал интракраниальные опухоли у более половины пациентов с метастазами в ЦНС на исходном уровне (ИК ЧОО = 55,0 %).

Профиль безопасности энтректиниба согласуется с наблюдавшимся в предыдущих анализах данных. Наиболее частыми нежелательными явлениями включали утомляемость, запор, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), отек, головокружение, диарея, тошнота, расстройства нервной системы (дизестезия), затруднения дыхания (одышка), боль, анемия, когнитивные расстройства, увеличение веса, рвота, кашель, повышение уровня креатинина в крови, боль в суставах (артралгия), лихорадка (гипертермия) и мышечные боли (миалгия).

О препарате энтректиниб

Энтректиниб (RXDX-101) – экспериментальный пероральный препарат, разрабатываемый для лечения местно-распространенных или метастатических со́лидных опухолей, содержащих транслокации генов NTRK 1/2/3 или ROS1. Это селективный, активный в отношении ЦНС, ингибитор тирозинкиназы, предназначенный для ингибирования киназной активности белков TRKA/B/C и ROS1, активирующие слияния которых способствуют пролиферации при некоторых типах рака.[7,8] Энтректиниб может блокировать киназную активность ROS1 и NTRK и приводить к гибели злокачественных клеток с перестройками ROS1 или NTRK. Энтректиниб исследуется для применения при целом ряде со́лидных опухолей, включая рак молочной железы, холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной железы, поджелудочной железы, саркому и рак щитовидной железы.

О перестройках гена NTRK

При онкологических заболеваниях перестройки генов NTRK 1/2/3 приводят к изменению белков TRK (TrKA/TrKB/TrKC), способных активировать сигнальные пути, связанные с пролиферацией при определенных видах рака. Перестройки в генах NTRK являются опухоль-независимыми, что означает, что они могут присутствовать в опухоли независимо от ее первичной локализации, и обнаруживаются в со́лидных опухолях самых разных типов, включая рак молочной железы, холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной железы, поджелудочной железы, саркому и рак щитовидной железы. Существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в лечении пациентов с с наличием перестроек в генах NTRK.

О ROS1-положительном НМРЛ

ROS1 представляет собой тирозинкиназу, которая влияет на рост и пролиферацию клеток. Транслокация ROS1 приводит к бесконтрольному росту и пролиферации злокачественных клеток. Блокирование этой аномальной передачи сигналов может привести к уменьшению или гибели опухолевых клеток.

Транслокация ROS1 встречается в 1-2% случаев немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ). Рак легкого является основной причиной онкологической смертности в мире. Каждый год от этой болезни умирает более полутора миллионов человек, что соответствует более чем 4000 смертей каждый день. НМРЛ является наиболее распространённым типом рака лёгкого и составляет 85% всех случаев данного заболевания. Транслокация ROS1 встречается у любых пациентов с НМРЛ, однако наиболее часто – у молодых пациентов с НМРЛ, которые никогда не курили.