«Человек при помощи науки в состоянии исправить несовершенство своей природы» ( И.И Мечников)

В данной статье речь идет о том, как идея Мечникова о болгарской простакваше послужила основой для создания эффективных методов синтеза линейных гликопептидов, многие из которых проявили высокую иммуностимулирующую и противоопухолевую активность.

«Достигнутые до сих пор большие успехи новой медицины дают право надеяться, что в более или менее отдаленном будущем человечество избавится от главнейших постигающих его болезней»
И.И. Мечников

Более 100 лет назад выдающийся ученый Илья Ильич Мечников, выступая в русской печати во время Первой мировой войны, писал: «…Пусть те, у кого воинственный пыл никак не остынет, лучше направят его на войну не против людей, а против микробов». Он мечтал избавить человечество от эпидемий и болезней. Имея талант и чувствительное сердце, приложил массу усилий для этого.

В первую очередь, Илья Ильич задумался, что же служит в живых организмах для противодействия вредным микроорганизмам? На рождественской неделе 1883 года Мечников использовал устроенную для детей ёлку в опыте, который привёл к открытию фагоцитоза. Мечников показал, что заноза, вставленная в тело личинки морской звезды, не имеющей ни сосудистой, ни нервной системы, окружается подвижными клетками, как у человека, занозившего палец. Вокруг занозы наблюдается гнойное воспаление, и гной состоит из подвижных клеток. Илья Ильич делает вывод – «Значит, воспаление – целительная реакция! А ведь оно происходит, если в рану попадают микробы». Мечников стал вводить в личинку бактерии и наблюдал, как подвижные клетки пожирают их. То есть клетки не только болеют, но ещё и борются с болезнями. В то время патологи считали воспаление болезнью сосудов, а лейкоциты – переносчиками микробов. А Мечников поверил, что в организме есть собственная целительная сила. Её можно исследовать, а значит, развить, нарастить, сделать непобедимой!

Защитников организма назвали фагоциты, по-гречески это значит «клетки-пожиратели». Первой патогенной бактерией, на которую Мечников натравил их, стала сибиреязвенная палочка. От неё уже делали прививки. Илья Ильич ввёл вакцинированному кролику бациллы сибирской язвы, и наблюдал, как на них с жадностью набросились фагоциты. У контрольного непривитого кролика тоже фагоцитов хватало, но они будто не замечали противника, и ничего не предпринимали до самой гибели животного. Вот в чём смысл вакцинации: армия должна знать, кто враг, чтобы его атаковать!

Мюнхенский врач Ганс Бухнер показал, что сыворотка крови без фагоцитов тоже убивает микробы. Мечников догадался, что это происходит in vitro: при свёртывании крови фагоциты в ней погибают, из них выходят вещества, которыми они убивают чужеродные клетки. Антитела – не оружие против микробов, а метки на их поверхности, для фагоцитов: это чужой!

Спор Ильи Мечникова с Паулем Эрлихом, кто же главней в защите организма от инфекций, завершился одной Нобелевской премией на двоих. Эрлих спросил: а как же антитоксины, которые возникают в крови по мере привыкания к яду и нейтрализуют, например, яд кобры? Мечников показал на опыте: кроме подвижных фагоцитов крови, есть в тканях более крупные неподвижные – макрофаги. Они поглощают токсины и вырабатывают антитоксины. Они же поедают избыток собственных тканей организма. Могут макрофаги приняться и за нужные клетки. Отсюда аутоиммунные болезни и аллергия. А также одряхление в старости. Начинается с поседения волос, где макрофаги приходят в движение, поедая по дороге пигмент меланин. То есть седина – иммунный ответ.

Инфекций – тысячи, ото всех не привьёшься. Но должен существовать естественный иммунитет. Скажем, туберкулёзные микобактерии широко распространены, а болеют далеко не все. Этот вопрос разрешила в 1911 году организованная Мечниковым экспедиция в калмыцкие степи. Уже была диагностическая реакция Пирке, определявшая наличие иммунитета к туберкулёзу.

В глубине степи, где нет микобактерий, у живущих изолированно калмыков иммунитет не нашли. Для них контакты с приезжими – риск. А ближе к городам больных много, но есть и здоровые калмыки с иммунитетом, возникшим при общении с русскими. Мечников предрёк, что будущее медицины – в открытии механизма такого природного иммунитета.

А ещё лучше создать иммунитет ко всем инфекциям!

Но если так, рассуждал Мечников, то старение вызывают постоянно присутствующие токсины, продукция обитающих в кишечнике микробов. Этих можно потеснить, принимая простоквашу, чтобы заселить толстую кишку молочнокислыми бактериями, которые не дают ядовитых продуктов гниения. Как же он был прав!

В своей работе «Этюды оптимизма», опубликованной в начале ХХ столетия, И.И. Мечников попытался проанализировать истоки долголетия как отдельных людей, так и целых народов. Он обратил внимание на тот факт, что по данным статистики, сравнительно много долгожителей выросло и проживает в Болгарии. Мечников попытался проанализировать их образ жизни, питание и высказал предположение, что существенную часть их рациона составляет кисломолочный продукт – болгарская простокваша. Болгарский врач Иван Богданов уже в послевоенные 1950-1960-е годы, взяв идею И. Мечникова за основу, предпринял попытку обнаружить и изучить действующее начало кисломолочных продуктов. Он организовал ферментацию штамма молочнокислой бактерии Lactobacillus bulgaricus и после нескольких стадий выделения и очистки получил препарат бластолизин, обладающий существенной противоопухолевой активностью. В начале 1970-х годов И. Богданов обратился в институт биоорганической химии в Москве с предложением о совместной работе по выяснению структуры активных компонентов препарата, представляющего собой сложную смесь веществ бактериального происхождения. В итоге этой работы была предложена формула одного из таких компонентов. В лаборатории химии пептидов под руководством кандидата химических наук Андроновой Татьяны Михайловны провели синтез предложенной структуры. Вместе с тем в ходе этой работы были созданы эффективные методы синтеза линейных гликопептидов, многие из которых проявили высокую иммуностимулирующую и противоопухолевую активность.

Изучение биологической активности бластолизина, определение его химической структуры в Институте биоорганический химии АН СССР под руководством академика Иванова Вадима Тихоновича привело к идентификации и синтезу обширной серии производных мурамилдипептида. Андронова Татьяна Михайловна синтезировала и описала свойства самого активного и безопасного гликопептида из этой линейки – глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП). Что послужило основой создания лекарственного препарата Ликопид®!

Параллельно французские учёные во главе с Э. Ледерером (Institute of Chemistry of Natural Substances, CNRS, France) в поисках структуры минимального иммуноактивного фрагмента клеточных стенок микобактерий, входящих в состав полного адьюванта Фрейнда открыли мурамилдипептид (МДП). МДП - N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглютамин – фрагмент пептидогликана клеточной стенки муреина. Стало очевидным, что исследуемый в институте биоорганической химии, в Москве, гликопептид отличается от мурамилпептида, созданного во Франции, наличием N-ацетилглюкозаминила.

Таким образом, было установлено, что действующим началом препарата болгарского ученого И. Богданова является элементарное звено клеточных стенок бактерий – это повторяющийся структурный фрагмент пептидогликана клеточной стенки бактерий - глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП).

Биологическая активность ГМДП проявляется в выраженной адьювантной активности, в стимуляции лейкопоэза, антиинфекционной и противоопухолевой активности.

В лаборатории химии пептидов ИБХ РАН был разработан оригинальный способ синтеза ГМДП, за что коллектив учёных в 1975 был удостоен Премии Правительства Российской Федерации.

Э. Ледерер показал, что мурамилпептиды являются «витаминами» для нормальной работы иммунной системы, они поддерживают ее в тонусе. Мурамилпептиды попадают в кровяное русло в результате ферментативного гидролиза клеточной стенки бактерий как при инфицировании организма, так и при деградации естественной микрофлоры кишечника в норме.

Многочисленные доклинические и клинические исследования глюкозаминилмурамилдипептида доказали его высокую эффективность. Лекарственный препарат Ликопид®, созданный на основе ГМДП производится в соответствии с требованиями GMP на фармацевтическом предприятии АО «Пептек» и успешно применяется в клинической практике с 1995 года.

«В короткое время человечество овладело не только множеством в высшей степени важных медицинских понятий, но и действительным средством для борьбы с целым рядом опасных болезней для человека и домашних животных».
И.И. Мечников