Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодуляторов
топического и системного действия при хроническом простом бронхите
Е. И. Алтынбаева*, кандидат медицинских наук
С. Н. Теплова**, доктор медицинских наук, профессор
Г. Л. Игнатова***, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Родионова***, кандидат медицинских наук
А. Н. Егоров*
*ФГУЗ ЦМСЧ-71 ФМБА, Поликлиника № 3, Озерск, Челябинская область
**ЧГМА, ***УГМАДО, Челябинск
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается чрезвычайно
распространенной болезнью, смертность от которой продолжает увеличиваться
(Авдеев А. Н., 2007; Чучалин А. Г., 2010). Основной причиной развития
заболевания является вдыхание раздражающих веществ и прежде всего курение (Calverley
P. M. A., 2007; Визель А. А., 2009; Barnes Р. J., 2010). В основе развития
патофизиологических изменений при ХОБЛ лежит хроническое воспаление в
дыхательных путях, приводящее к деструктивным изменениям в легочной паренхиме,
ремоделированию легочной ткани и развитию необратимой бронхиальной обструкции.
Воспаление развивается по всей дыхательной трубке и обусловлено воздействием
поллютанта на генетически восприимчивого человека (Buist A. S., 1996; Викторова
Т. В., 2004; Shaker S. B. et al., 2005). Длительное и интенсивное курение при
ХОБЛ воздействует в первую очередь на слизистую оболочку ротовой полости,
омываемую слюной, на бронхолегочную систему организма и состояние
мукозоассоциированной лимфоидной ткани (Barnes P. J., 2003, 2006). Слизистые
оболочки верхних дыхательных путей являются входными воротами и постоянной
областью персистенции различных микробных возбудителей. Пограничное положение
слизистых мембран определяет их ведущую роль в антимикробном ответе организма,
тип которого зависит от характера антигена и меняется под влиянием различных
агентов внешней биологически агрессивной среды (Теплова С. Н., Алексеев Д. А.,
2002).
Общепризнанно (GOLD 2006, 2007, Авдеев А. Н., Чучалин А. Г.) ведущее значение
курения в развитии ХОБЛ и персистенции воспалительного процесса в бронхах в
результате активации иммунных механизмов и усиления секреции эндогенных
провоспалительных факторов (Суркова Е. А., Кузубова Н. А., Сесь Т. П., Тотолян
Арег А., 2010). Успехи в развитии лабораторных высокотехнологичных методов
исследований определяют возможность точного количественного анализа иммунных
белков, продуцируемых на уровне мукозоассоциированной лимфоидной ткани в
респираторном тракте, в слюнной жидкости, как в условиях нормы, так и при
развитии патологии. Изучение иммунных показателей слюны представляет интерес в
связи с неинвазивным взятием исследуемого материала и с непосредственным
воздействием табачного дыма на слизистые оболочки ротовой полости, вызывающего
изменения функциональной активности мукосаливарного барьера и
мукозоассоциированной ткани данной индуктивной зоны мукозального иммунитета.
ХОБЛ — одна из ведущих причин заболеваемости и летальности. Основная причина
смерти больных ХОБЛ — тяжелое обострение заболевания и/или острая дыхательная
недостаточность. Вирусные инфекции бронхиального дерева являются самой частой
причиной обострения ХОБЛ (Ball, 1995), хотя немалую роль играют и неинфекционные
факторы (сердечная недостаточность, тромбоэмболии и др.).
Для практической пульмонологии является важным вопрос фармакологической
профилактики обострений ХОБЛ и хронического простого бронхита (ХПБ) на ранних
стадиях болезни. Не изучено влияние иммуномодуляторов различных типов действия у
работающих на крупном радиохимическом предприятии для профилактики
инфекционно-воспалительных респираторных эпизодов. Это стало предметом нашего
изучения.
Проблема профилактики обострений у больных ХОБЛ на ранних стадиях болезни с
целью замедления ее прогрессирования является чрезвычайно актуальной для лиц,
работающих на промышленных предприятиях. Для ХОБЛ характерно медленное, но
неуклонное прогрессирование бронхообструкции, приводящее к запоздалой
диагностике заболевания и назначению лечения. Бессимптомное или стертое течение
заболевания в первые 10–15 лет, когда терапия наиболее перспективна, диктует
необходимость принципиально новых подходов к диагностике, лечению и разработке
эффективной системы профилактики ХОБЛ. Данная проблема представляется особенно
важной для пациентов, живущих и работающих в условиях экологической и
производственной агрессии.
В современной литературе признается важная роль респираторных вирусов при
обострениях ХОБЛ в холодный период года (Шмелев Е. И., 2007). В связи с этим
нами для профилактики обострений у лиц с ХПБ и ранними формами ХОБЛ был выбран
интраназальный спрей ИРС® 19. Выбор препарата был обусловлен данными литературы
о высокой эффективности ИРС® 19 для профилактики сезонных обострений
респираторных заболеваний (Земсков А. М., Караулов А. В., 1998). Его действие не
изучено с точки зрения профилактики респираторных обострений у больных с ранними
формами ХОБЛ, работающих в условиях радиохимического производства.
ИРС® 19 — смесь лизатов бактерий, иммунобиологический препарат, который
повышает естественный иммунитет, усиливает факторы неспецифической
противоинфекционной защиты: повышает фагоцитарную активность макрофагов,
активность лизоцима, усиливает продукцию эндогенного интерферона. При распылении
ИРС® 19 образуется мелкодисперсный аэрозоль, который покрывает слизистую
оболочку носа, что приводит к быстрому развитию местного ответа со стороны
слизистой оболочки и мукозоассоциированной лимфоидной ткани.
Целью исследования является оценка терапевтической эффективности и изменений
некоторых показателей мукозального иммунитета при использовании
иммуномодуляторов топического и системного действия у пациентов с ХПБ и ХОБЛ,
работающих на радиохимическом производстве.
Материалы и методы
Настоящее исследование проводится с 2006 года и по настоящее время в
отделении профилактики ФГУЗ ЦМСЧ-71 ФМБА России в рамках периодического
медосмотра работников радиохимического производства ПО «Маяк». Под постоянным
наблюдением в течение последних 10 лет находится контингент пациентов с ХОБЛ I и
II стадий (144 человека, из них мужчин — 115, женщин — 29; средний возраст 50,87
± 1,14 года) и ХПБ (264 человека, мужчин — 198, женщин — 66; средний возраст
49,67 ± 1,14 года). Из них в настоящее исследование путем рандомизации с помощью
компьютерного генератора случайных чисел было включено и углубленно обследовано
клинически, инструментально, лабораторно, иммунологически 49 (мужчин — 40,
женщин — 9). В качестве контрольной группы было отобрано 27 здоровых человек
того же возраста и пола, работающих в тех же условиях, не курящих, без признаков
респираторной патологии (средний возраст — 48,58 ± 2,67 года) (рис. 1).
Рис. 1. Дизайн исследования фармакологической профилактики
Диагноз ХПБ устанавливался на основании Российского консенсуса по
хроническому бронхиту (Шмелев Е. И., 1997; Лещенко И. В. и соавт., 2001).
Диагноз ХОБЛ у работающих на радиохимическом предприятии устанавливался в
соответствии со стандартами диагностики GOLD (2003), Федеральной программой
«Хроническая обструктивная болезнь легких» (2004) и Стандартами по диагностике и
лечению больных хронической обструктивной болезнью легких (2005) на основе
определения спирографических показателей, которые являются «золотым» стандартом
диагностики и мониторирования прогрессирования заболевания.
Основную группу для изучения воздействия ИРС® 19 составили 26 человек,
средний возраст которых 50,46 ± 1,13 года; у всех обследованных индекс
курильщика был выше 240. Пациенты получали препарат ИРС® 19, ежедневно
впрыскивая по одной дозе в каждый носовой ход два раза в день (утром и вечером)
в течение 1 месяца в весенний период.
Основную группу для исследования действия Имунорикса (пидотимода) для
сезонной профилактики острых респираторных инфекций составили курильщики с ХПБ и
ХОБЛ I и II стадий вне обострения — 23 человека, средний возраст которых
составил 50,46 ± 1,13 года; среди них было 20 мужчин (80%) и 3 женщины (20%); у
всех обследованных индекс курильщика был выше 240. Режим профилактического
назначения препарата Имунорикс (пидотимод) был следующий: в дозе 800 мг (2
флакона) 1 раз в сутки вне приема пищи в течение 14 дней в осенний сезон года с
последующим диспансерным наблюдением в течение 6 месяцев с целью контроля
эффективности терапии.
Исследованы уровни цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-17, ИФН-гамма), аларминов (ИЛ-1 бета,
лактоферрина) в слюне, а также IgG2 до и после профилактического назначения
иммуномодуляторов в отделении профилактики в период ремиссии. Уровни иммунных
белков в слюне определяли с помощью иммуноферментного метода с использованием
тест-систем для исследования биологических жидкостей производства Bender
MedSystem, Австрия. Количественную оценку ИФН-гамма, ИЛ-1 бета и лактоферрина,
IgG2, IL-8 в слюне проводили при помощи наборов для определения уровня этих
пептидов в сыворотке крови и других биологических жидкостях (слюне, сперме,
спинномозговой жидкости) российского производства. Результаты регистрировали на
планшетном спектрофотометре Multiscan Plus (Labsystems) при длине волны 450 нм.
Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ
Statistica, версия 6. Межгрупповые сравнения проводились согласно тестам
Манна–Уитни и Колмогорова–Смирнова. Различия считались достоверными при p <
0,05.
Результаты и обсуждение
Нами проведен анализ частоты обострений заболевания до и после приема ИРС® 19
(табл. 1). В контрольной группе, не получавшей ИРС® 19, а также в основной
группе до лечения число обострений составляло в среднем 3 случая. После
проведенного цикла назначения ИРС® 19 число обострений снизилось в полтора раза
в течение полугодового наблюдения, в то время как в контрольной группе число
респираторных эпизодов осталось на прежнем уровне. По мнению Шмелева Е. И.
(2006), применение ИРС® 19 у боль ных ХОБЛ в стабильном состоянии представляется
перспективным, т. к. наряду с профилактикой обострений ИРС® 19 обладает
способностью ограничивать колонизацию слизистых оболочек респираторного тракта
микроорганизмами, что с учетом обсуждавшихся патогенетических связей может
влиять на прогрессирование основного заболевания.
В клинической картине после применения препарата ИРС® 19 одышка, кашель,
сухие хрипы при аускультации существенно не изменились. Достоверных изменений
спирометрических показателей также не установлено.
В соответствии с рекомендациями экспертов Европейского респираторного
общества, целями профилактики ХОБЛ являются: облегчение симптомов заболевания,
улучшение функции легких, повышение переносимости физической нагрузки, улучшение
общего состояния здоровья, предотвращение и эффективная терапия обострений,
предотвращение прогрессирования заболевания, снижение смертности (Wijkstra P.
J., Jones P. W., 1997).
Далее нами проанализированы спирометрические показатели через 1 месяц после
проведения фармакологической профилактики препаратом ИРС® 19. Полученные данные
приведены в табл. 2.
Как видно из табл. 3, динамика спирометрических показателей в группе
принимавших препарат фармакологической профилактики ИРС® 19 сопровождалась
тенденцией к повышению последних.
После проведенного цикла профилактического лечения с помощью препарата ИРС®
19 у пациентов с ХПБ и ХОБЛ показатели адаптивного и врожденного иммунитета на
уровне мукозального компартмента иммунной системы, свидетельствующие о
выраженном нарушении иммунного гомеостаза, снизились и приблизились к значениям
здоровых лиц. Уровень в слюне провоспалительного цитокина ИЛ-8 (77,2 к 12,3 пкг/мл
при р = 0,002) упал, что представляет наибольший интерес, т. к. отражает падение
уровня эндогенного провоспалительного хемокина в верхних дыхательных путях.
Данный цитокин секретируется преимущественно активированными эпителиоцитами и
макрофагами, и повышение его уровня в секретах может свидетельствовать о
хронизации воспалительного процесса (Yamamoto C. et al., 1997) (рис. 2.).
Рис. 2 Показатель секреторного иммунитета ИЛ-8 пкг/мл
Особый интерес представляет изучение уровня эндогенных сигналов повреждения.
Так, после профилактического назначения ИРС® 19 снизился уровень лактоферрина
(1366 к 523,5 нг/мл при р = 0,004). В свете имеющихся данных литературы,
лактоферрин рассматривается в настоящее время не только как микробоцидный фактор
биологических жидкостей, но и как эндогенный маркер повреждения, который
некоторые авторы относят к аларминам — молекулам, сигнализирующим о повреждении
клеток организма (de la Rosa, Yang D., Tewary P., Varadhachary A., Opptenheim J.
J., 2008).
Также было установлено, что достоверно увеличилось количество
иммуноглобулинов субкласса IgG2, относящихся к противомикробным иммуноглобулинам
вторичного иммунного ответа (1,2 к 1,09 мкг/мл при р = 0,03). При корреляционном
анализе была выявлена прямая сильная связь между индексом курения (ИК) и
субклассом IgG2 в слюне (r = 0,7 при р = 0,03), т. е. чем выше интенсивность
курения, тем выше транссудация белка из кровотока (Nadel R., 2005) (рис. 3).
Рис. 3. Показатели секреторного иммунитета (Лактоферрин нг/мл,
IgG2 мкг/мл) до и после назначения ИРС® 19
В следующем фрагменте работы нами проанализирована клиническая и
иммунологическая эффективность системного иммуномодулятора Имунорикс (пидотимод)
у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве.
При анализе клинической эффективности применения системного иммуномодулятора
Имунорикс (пидотимод) у больных хроническим бронхитом и ХОБЛ в течение 6 месяцев
эпизодов обострения заболевания отмечено не было. В контрольной группе число
респираторных эпизодов осталось прежним (табл. 3). Отмечалось улучшение
самочувствия пациентов, тенденция к уменьшению кашля, но достоверных различий
спирограммы до и после приема препарата не выявлено.
Одним из основных факторов иммунного ответа, действующего в очаге воспаления,
являются Т-хелперы (Harrington L. E., Hatton R. D., Mangan P. R., 2005).
Различают Т-хелперы 1-го, 2-го и 17-го типов (Th1, Th2 и Th17), а также
фолликулярные Т-хелперные клетки. При сопоставлении показателей секреторного
иммунитета слюны у пациентов с хроническим простым бронхитом и ХОБЛ после цикла
профилактики препаратом Имунорикс (пидотимод) в сравнении с группой, не
получавшей фармакологических препаратов, было установлено повышение уровня
ИЛ-17, т. е. активации секреторной функции одной из субпопуляций CD3+CD4+
лимфоцитов, а именно Т-хелперов-17. Данные популяции лимфоцитов имеют
принципиальное значение в защите организма от внеклеточных патогенов в
результате продукции ИЛ-17 (Ley K., Smith E., Stark M. A, 2006; Aujla S. J.,
2007), который приводит к активации секреторной функции эпителиоцитов, усилению
ими продукции хемокинов, способствующих эмиграции корпускулированного
ингалируемого материала из верхних дыхательных путей (рис. 4).
Рис. 4. Показатели секреторного иммунитета (ИЛ-17,
ИФН-гамма)
Отмечено достоверное увеличение содержания в слюне провоспалительного
цитокина ИФН-гамма — продукта активации Th1-типа, способного оказывать
противовирусный эффект, ингибируя вирусную репликацию, а также активировать
макрофаги, запуская их микробоцидные механизмы, тем самым отражая более высокую
активность Т-хелперов-1, что может объяснить отсутствие респираторно-вирусных
эпизодов у пациентов, принимавших пидотимод в профилактических целях.
Обнаруженные изменения можно расценивать как нарушение соотношения Th1- и
Th2-лимфоцитов, они также могут являться патогенетическим признаком дисфункции
иммунной системы при ХОБЛ, т. к. нормальная работа иммунной системы строится на
балансе звеньев Th1 и Th2, основанном на равноценной продукции ими регуляторных
цитокинов.
Проведенными исследованиями показана клиническая и иммунологическая
эффективность применения фармакологических методов профилактики катаральных
обострений препаратами ИРС® 19 и Имунорикс (пидотимод) у пациентов с хроническим
простым бронхитом и ранними формами ХОБЛ, работающих на радиохимическом
производстве. Дальнейшее изучение действия различных иммуномодуляторов на
частоту катаральных обострений хронической обструктивной болезни легких может
обосновать патогенетическую терапию заболевания.
Литература
- Хронические обструктивные болезни легких: Федеральная программа
Министерства здравоохранения Российской Федерации Всероссийского научного
общества пульмонологов. М., 2004. 73 с.
- Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа РФ:
Практическое руководство для врачей. 2-е изд. перераб. и доп. / Под. ред. А.
Г. Чучалина. M., 2004. 61 с.
- Хроническая обструктивная болезнь легких / Под. ред. А. Г. Чучалина. М.:
Атмосфера, 2003. С. 7–18.
- Чучалин А. Г., Арион В. Я., Евсеев Н. Г. и др. Иммунокоррекция в
пульмонологии. М., 1989. 256 с.
- Шмелев Е. И. Воспаление — ключевой элемент прогрессирования
хронической обструктивной болезни легких // Consilium medicum. 2003. Т. 3, №
3. С. 655–657.
- Шмелев Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких и
сопутствующие заболевания // Пульмонология. 2007. № 2. С. 5–9.
- Авдеев С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как
системное заболевание // Пульмонология. 2007. № 2. С. 27–30.
- Суркова Е. А., Кузубова Н. А., Сесь Т. П., Тотолян Арег А.
Особенности цитокиновой регуляции очагового и системного воспаления при ХОБЛ
// Медицинская иммунология. 2010. Т. 12, № 4–5, с. 340–354.
- Визель А. А., Визель И. Ю. Хроническая обструктивная болезнь
легких: воспаление как ключевая проблема // Практическая медицина. 2009. № 3
(35). С. 22–24.
- Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической
обструктивной болезни легких / Пер. с англ. под ред. Чучалина А. Г. М.:
Атмосфера, 2003. 96 с.
- Теплова С. Н., Алексеев Д. А. Секреторный иммунитет. Челябинск,
2002. 200 с.
- Barnes P. J. ABC of chronic pulmonary disease. Future treatments//BMJ,
2006. Vol. 333. P. 246–248.
- Barnes P. J. Chronic obstructive pulmonary disease: New
treatments for COPD // Thorax. 2003. Vol. 58, № 9. P. 803–808.
- Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its
exacerbations // Chest. 1995; 108: 43 S52 S.
- Calverley P. M. A. Respiratory failure in chronic obstructive
pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2003. Vol. 22 P. 26 S–30 s.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy
for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. NHLBI/WHO workshop report/Bethesda, National Heart, Lung and Blood
Institute. NIH Publication № 2701. April 2001. 100 p.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy
for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary
Disease/Executive summary//Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute.
2003. www.goldcopd.com [электронная публикация].
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)/Workshop
Report. 2005. www.goldcopd.com [электронная публикация].
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy
for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary
Disease / Executive Summary 2006. Medical Communications Resources, Inc. 2006.
P. 1–32.
- Yamamoto C., Yoneda T., Yoshikawa M., Fu A., Tokuyama T., Tsukaguchi
K. et al. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels of
interleukin-8 // Chest. 1997. Vol. 112. P. 505–510.
- Ley K., Smith E., Stark M. A. IL-17 A-producing
neutrophil-regulatory Th lymphocytes // Immunol Res. 2006. Vol. 34, № 3. Р.
229–242.
- Aujla S. J., Dubin P. J., Kolls J. K. Th17 cells and mucosal host
defense // Semin Immunol. 2007. № 19. Р. 362–371.
- Harrington L. E., Hatton R. D., Mangan P. R., Turner H., Murphy T. L.,
Murphy K. M., Weaver C. T. Interleukin-17 producing CD4+ effector T cells
develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages // Nat
Immunol. 2005. Vol. 6, № 11. P. 1123–1132.
- Weaver C. T., Harrington L. E., Mangan P. R., Gavrieli M., Murphy K.
M. Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties //
Immunity. 2006. Vol. 24, № 6. P. 677–688.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy
for the Diagnosis, Management, and prevention of COPD. NHLBI/WHO workshop
report/Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute. 2008.
www.goldcopd.com.
- Викторова Т. В., Корытина Г. Ф., Янбаева Д. Г. Поиск генетических
маркеров ХОБЛ (на примере генной сети ферментов биотрансформации ксенобиотиков)
/ Тезисы 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2004. С.
345.
- Buist A. S. Risk factors for COPD//Eur. Resp. Rev. 1996. Vol. 6,
№ 39. P. 253–258.
- Shaker S. B., Maltbaek N., Brand P. et al. Quantitative computed
tomography and aerosol morphometry in COPD and α1-antitrypsin deficiency // Eur.
Respir. J. 2005. Vol. 25. P. 23–30.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач