Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Фармакогеномика и детская аллергология: взгляд клинического
фармаколога
И.В. Василевский
Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск, Беларусь
Цель работы. Достижения в области высокопроизводительных геномных технологий
улучшили понимание патофизиологии заболеваний и позволили лучше охарактеризовать
реакцию и токсичность лекарственных средств (ЛС) на основе индивидуальной
генетической структуры. Публикуется большое количество фармакогеномных
исследований, преимущественно включаю-щих взрослых. В настоящее время все
активнее стало проводиться изучение роли фармакогено-мики и в педиатрической
практике [1,2,3]. Цель данного сообщения – анализ ряда публикаций по результатам
фармакогеномных исследований у детей с аллергическими заболеваниями.
Методы исследования. В работе приводятся важные для детской аллергологии
сведения, касающиеся персонализированной терапии бронхиальной астмы у детей и
подростков, представ-ленные в основных информационных источниках, включая базы
данных PubMed.
Результаты. Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием,
которое у каждого пациента имеет свои особенности течения. Существует целый ряд
фенотипов БА, выделенных на основании клинических, физиологических критериев и
характеристик разноообразных биомаркеров [4]. При лечении БА наиболее широко
используются ингаляционные селективные β2-агонисты, действующие на
β2-адренорецептор (ADRB2). Последний опосредует физиологические реакции
дыхательных путей, включая бронходилатацию, снижает чувствитель-ность гладкой
мускулатуры бронхов к неспецифическим бронхоспастическим стимулам, усили-вает
мукоцилиарный клиренс, ингибирует холинергическую нейтротрансмиссию, а также
выделе-ние медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов. Ген, кодирующий
ADRB2, является чрезвычайно полиморфным. Некоторые полиморфизмы гена ADRB2
приводят к изменениям аминокислотной последовательности β2-адренорецептора, что
нарушает его функциональные свойства, влекущие либо отсутствие бронхолитического
эффекта, либо нежелательные побочные проявления.
Предпринимаемые многочисленные исследования гена ADRB2 расширяют наши
представления о возможностях повышения эффективности фармакотерапии БА [5].
Toraih E.A. с соавт. [6] изучили риск развития БА и эффективность
фармакотерапии у детей и подростков по двум наиболее распространенным вариантам
гена ADRB2, а именно rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu). Авторы выявили
важный для практики факт, что гаплотип Gly16/Glu27 у гомозиготных лиц
обеспечивал защиту от развития астмы и был связан с более низкой частотой
возникновения дыхательной недостаточности и образования мокроты. В то же время
гаплотип Arg16/Gln27 демонстрировал ассоциацию с более эффективным ответом на
проводимое лечение БА с использованием селективных β2-агонистов [6].
Представляет большой практический интерес исследование о роли полиморфных
локусов Arg16Gly и Gln27Glu гена ADRB2 в патогенезе атопических заболеваний у
детей Беларуси [7]. В данной работе было обследовано 276 детей с БА, 11
пациентов с атопическим дерматитом (АД) и 214 здоровых индивидумов (контроль).
Как указывают авторы проведенного исследования, выявленные частоты аллелей
полиморфного локуса Arg16Gly и генотипов в контрольной группе соответствовали
данным европейских и российских ученых. Статистически значимые различия в
распределении частоты встречаемости генотипов полиморфного локуса Arg16Gly от
контрольной группы были выявлены у пациентов с атопической патологией в целом (р=0,01),
а также в группах пациентов с БА (р=0,05) и с АД (р=0,05). Цитируемые авторы
обосновывают тот факт, что аллель 16Gly гена ADRB2 встречалась чаще в группах
белорусских детей с атопической патологией по сравнению с контролем (р=0,04),
что указывает на ассоциацию данной аллели с повышенным риском развития
атопической патологии (OR=1,28; 95% CI 1,01-1,63). Частота встречаемости
генотипа 16ArgArg было статистически значимо в 2 раза выше в контрольной группе
по сравнению со всеми группами пациентов (р=0,003 для общей группы, р=0,01 для
пациентов с БА и р=0,02 для группы с АД), что указывает на протективную
значимость данного генотипа в отношении риска возникновения атопических
заболеваний в целом (OR=0,48; 95% CI 0,29-0,79). Авторами установлена ассоциация
генотипа 27 GluGlu полиморфного локуса Gln27Glu с предрасположенностью к АД (OR=1,89;
95% CI 1,09-3,30) и снижением вероятности возник-новения дермо-респираторного
синдрома (присоединения к АД бронхиальной астмы) (OR=0,47; 95% CI 0,28-0,80)
[7].
По данным Пономаревой М.С. с соавт. [8], изучавших семейный полиморфизм гена
ADRB2 при БА в детском возрасте, мутация в гене ADRB2 у детей с БА встречается
чаще, чем у практически здоровых: в 2 раза по Arg16Gly и в 3 раза по Gln27Glu. У
трети детей с БА встречается одновременно мутация обоих полиморфизмов, причем
мутация полиморфизма Gln27Glu всегда в комбинации с мутацией полиморфизма
Arg16Gly. Авторами выявлен факт того, что причиной обострения астмы в группе
детей с мутациями гена является контакт с аллергеном, а у детей с астмой, но без
мутации – респираторные инфекции. Семейный характер полиморфизма гена ADRB2
прослеживался у 27,5% детей с БА, мутация обоих полиморфизмов в парах
пробанд-родитель констатирована в 12,5% случаев (преимущественно в паре с
матерями – до 80%) [8].
Сопоставление данных об эффективности неотложной терапии при приступе
бронхиальной астмы у детей в зависимости от тяжести и фенотипа заболевания, а
также особенностей генотипа полиморфизма Arg16Gly ADRB2 показало, что у
пациентов с генотипом Gly16Gly наступает быстрое истощение чувствительности
β2-адренорецепторов к β2-агонистам короткого действия («down-регуляция»).
Указанное исследование, как и вышеприведенные, иллюстрируют совре-менные
возможности к обоснованию эффективной фармакотерапии любого заболевания, в
частности, БА у детей и подростков [9].
Выводы. Генетическая детерминированность может быть ответственна за 60-80%
вариации ответа на ряд противоастматических препаратов [10]. Особую актуальность
для практического здравоохранения имеет дальнейшее изучение генов лекарственных
мишеней, в частности, гена β2-адренорецептора, изменение функциональной
активности которого существенным образом сказывается на эффективности
лекарственной терапии бронхиальной астмы.
Библиографический список
1. Бочков Н.П. Фармакогенетика в педиатрии. Педиатрия, 2001.-№3.- С.4-7.
2. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика как путь к персонализированной
медицине: оправданы ли надежды? Клиническая фармакология и терапия,
2005.-№5.-С.77-83.
3. Stevens A., De Leonibus C., Hanson D. et al. Pediatric perspective on
pharmacogenomics. Pharmacogenomics, 2013; 14(15): Review.
4. Василевский И.В. Фенотипы гаптоглобина - биологические маркеры бронхиальной
астмы. Международные обзоры: клиническая практика и здоровье, 2017.- № 1.-
С.47–59.
5. Hizawa N. Beta-2 adrenergic receptor genetic polymorphisms and asthma. J Clin
Pharm Ther., 2009; 34(6): Р.631-643.
6. Toraih E.A., Hussein M.H., Ibrahim A. et al. Beta2-adrenergic receptor
variants in children and adolescents with bronchial asthma. Frontiers In
Bioscience Elite, 2019; 11: Р.61-78.
7. Чакова Н.Н.. Воловик Н.О., Ниязова С.С. с соавт. Роль полиморфных локусов
Arg16Gly и Gln27Glu гена ADRB2 в патогенезе атопических заболеваний у детей
Беларуси. Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2017.-№3.- С.30-34.
8. Пономарева М.С., Фурман Е.Г., Хузина Е.А. с соавт. Семейный полиморфизм гена
ADRB2 при бронхиальной астме в детском возрасте. Перм. мед. журнал, 2015.- № 5.-
С.30-36.
9. Банадыга Н.В., Волошин С.Б. Роль фенотипических и генотипических признаков в
течении бронхиальной астмы у детей. Современная педиатрия, 2016.-№ 4.- С.62-65.
10. Генетика бронхолегочных заболеваний. Под ред. Пузырева В.П., Огородовой Л.М.
М.: Атмосфера, 2010.- 160 с.
Опубликовано: Рациональная фармакотерапия. Золотая осень. : Материалы XIV
международного научного конгресса. 17–19 октября 2019 г. СПб. : Изд-во СПбГЭУ,
2019. – С. 23-26.