Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Современный взгляд на этиопатогенез метаболического синдрома
у детей
Т. А. Бокова, кандидат медицинских наук, доцент
ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
Ожирение является одной из наиболее актуальных медицинских и социальных
проблем современного здравоохранения. Как известно, с увеличением частоты
ожирения связан рост заболеваемости ишемической болезнью сердца, артериальной
гипертензией, сахарным диабетом (СД), желчнокаменной болезнью, злокачественными
новообразованиями. Больные ожирением III–IV степени живут в среднем на 15 лет
меньше. В связи с этим большое внимание специалистов различных областей медицины
привлекает проблема распространенности симптомокомплекса, получившего название
метаболический синдром (МС).
МС — комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, тесно
ассоциированных с СД 2-го типа и являющихся факторами риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которого лежит инсулинорезистентность
(ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) [13, 16, 20]. Впервые он был описан
в 60-х гг. прошлого века и включал в себя сочетание инсулиннезависимого СД,
подагры и гиперлипидемии. Первоначально ожирение не являлось основным фактором
развития МС, хотя и была отмечена тесная взаимосвязь между увеличением массы
тела и развитием ИР [30].
Перечень патологических состояний, объединенных этим термином, неуклонно
растет. Доказана взаимосвязь МС с абдоминальным типом ожирения, артериальной
гипертензией, атерогенной дислипидемией, гиперурикемией, неалкогольной жировой
болезнью печени (НАЖБП), гиперандрогенией и синдромом поликистозных яичников у
женщин, гипоандрогенией у мужчин, микроальбуминурией, нарушением
фибринолитической активности крови и пр.
В последние годы предпринимается немало попыток систематизировать и
разработать единые диагностические критерии МС. В литературе представлены
различные классификации, при этом акценты на ведущие компоненты
симптомокомплекса в них существенно различаются.
Рабочая группа ВОЗ (1999) впервые предложила критерии, выделив в качестве
ведущего компонента ИР. Согласно им к главным или «большим» признакам МС
относятся СД 2-го типа и/или другие нарушения обмена глюкозы и/или ИР с
относительной ГИ. «Малыми» признаками являются: артериальная гипертензия,
абдоминально-висцеральное ожирение, снижение фибринолитической активности крови,
атерогенная дислипидемия, микроальбуминурия. Выделяется неполный МС, который
состоит из сочетания трех признаков (одного главного и двух любых из
перечисленных малых признаков) [20].
Согласно Рабочим критериям Национального института здоровья США (The National
Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III, NCEP/ATP III, 2001) о
наличии МС у взрослых пациентов можно предположить при сочетании трех и более из
следующих симптомов: абдоминальный тип ожирения (объем талии > 82 см у женщин и
> 102 см у мужчин), повышение уровня глюкозы натощак > 6 ммоль/л, повышение
уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л, снижение уровня липопротеидов высокой
плотности менее 1 ммоль/л у мужчин и 1,3 ммоль/л у женщин, повышение
артериального давления > 130/85 мм рт. ст. [2, 9]. Основной акцент в данной
классификации Американская ассоциация сердца (American Heart Association — AHA)
делает на факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний и, в первую очередь, на
артериальной гипертензии и нарушениях липидного обмена.
В 2005 г. Международная диабетическая федерация (International Diabetes
Federation, IDF) предложила новый диагностический алгоритм, ужесточив при этом
требования к пороговым значениям некоторых показателей [32]. Согласно
рекомендациям IDF обязательным критерием МС является абдоминальное ожирение
(окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин европеоидной расы) в
сочетании как минимум с двумя из следующих факторов: повышение триглицеридов >
1,7 ммоль/л, снижение липопротеидов высокой плотности < 1 ммоль/л у мужчин и
1,03 ммоль/л у женщин, повышение артериального давления > 130/85 мм рт. ст.,
повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак > 5,6 ммоль/л или выявленный
сахарный диабет 2-го типа.
Ранее считалось, что МС — это проблема людей среднего возраста и
преимущественно женщин. Однако проведенные под эгидой Американской диабетической
ассоциации (American Diabetes Association, ADA) исследования свидетельствуют о
том, что МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодежи. По данным
ученых из Вашингтонского университета (University of Washington (Seattle)) в
период 1994–2000 гг. частота выявляемости МС среди подростков США возросла с
4,2% до 6,4%. Развитие данного синдрома у 32% наблюдаемых из этой возрастной
подгруппы было ассоциировано с ожирением [5].
По данным эпидемиологических исследований, проведенных в шести федеральных
округах нашей страны, около 12% подростков в возрасте от 12 до 17 лет имеют
избыточный вес, из них 2,3% — ожирение, при этом у каждого третьего подростка с
ожирением выявляются признаки метаболического синдрома [8]. По другим
литературным источникам МС диагностируется у половины детей (до 50%) с ожирением
подросткового возраста [15, 31].
К сожалению, до настоящего времени единых критериев, позволяющих
диагностировать МС у детей, не разработано. Одной из наиболее универсальных
классификаций, предложенной для использования в педиатрической практике,
является классификация IDF, разработанная в 2007 г. на основе аналогичных
критериев МС для взрослых [33].
Согласно этим рекомендациям о наличии МС у подростков 10–16 лет может
свидетельствовать наличие абдоминального ожирения (окружность талии более 90
перцентили) в сочетании с не менее двумя из следующих признаков:
- уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л;
- уровень липопротеидов высокой плотности < 1,03 ммоль/л;
- повышение артериального давления ≥ 130/85 мм рт. ст.;
- повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак ≥ 5,6 ммоль/л или
выявленный СД 2-го типа и/или другие нарушения углеводного обмена.
Кроме этого, в литературе имеются и другие классификации [26]. В частности,
предлагается использовать рекомендации NCEP/ATR III в модификации для детского
возраста, включающие следующие критерии:
- абдоминальное ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 85 перцентили);
- артериальная гипертензия (диастолическое и систолическое давление > 95
перцентили);
- гипергликемия ≥ 6,1 ммоль/л натощак или постпрандиальный уровень ≥ 7,8
ммоль/л;
- гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов (ТГ) > 95 перцентили);
- гипо-альфа-холестеринемия (уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)
< 5 перцентили).
Хотелось бы отметить, что в представленных критериях (NCEP/ATP, IDF) основным
компонентом является абдоминальное (висцеральное) ожирение. Подобная тенденция
основана на многочисленных данных, подтверждающих ключевую роль ожирения в
генезе как отдельных симптомов, включенных в состав МС, так и самого синдрома
[8, 24, 25, 31, 32]. Кроме того, это разумно упрощает диагностику и позволяет
отказаться от технически сложных лабораторных методов определения уровня
инсулина, расчета и трактовки индексов инсулинорезистентности (НОМА-IR, QUICKI,
клэмп-тест и пр.) в условиях поликлинического звена.
Тем не менее, существует и альтернативная точка зрения. Ряд авторов считает
недостаточно обоснованным ограничивать проблему МС только больными ожирением
[15, 18, 28]. Предлагаются альтернативные модели диагностики, в которых, в
частности, основными компонентами являются ИР, ГИ, дислипидемия и артериальная
гипертензия, а ожирение рассматривается как дополнительный критерий. К
сопутствующим компонентам также относят гиперурикемию, микроальбуминурию,
гиперфибриногенемию, повышение С-реактивного белка, фактора некроза опухоли
(ТNF-α) и пр. [28].
На разработку и принятие единого диагностического алгоритма в педиатрической
практике влияют разногласия в оценке крайних значений (85-й, 90-й или 95-й
перцинтиль), принимающихся за повышенный показатель при определении ИМТ,
абдоминального ожирения, артериального давления и пр. Не существует и единого
общепризнанного теста для выявления ИР, а пороговые значения инсулина в связи с
высокой вариабельностью данного показателя, особенно в подростковом возрасте,
имеют достаточно широкие пределы (от 10 до 20 мкЕд/мл).
Несмотря на многочисленные исследования, патогенез МС до конца не
расшифрован. Результаты научных работ последних лет свидетельствуют о том, что
общим патогенетическим механизмом формирования основных компонентов МС является
инсулинорезистентность — снижение чувствительности тканей-мишеней к инсулину,
приводящее к уменьшению инсулинозависимой утилизации глюкозы органами (печенью,
мышцами). Различают три типа ИР в зависимости от уровня нарушений (табл. 1).
Есть данные о том, что основные дефекты, приводящие к развитию ИР,
локализованы на пострецепторном уровне [8].
Хотя и имеется тесная взаимосвязь между ожирением и ИР, до настоящего времени
так и нет ответа на вопрос, что из них первично [1, 19, 23]. По мнению одних
авторов, первопричиной является наследственная предрасположенность к ИР, которая
реализуется в условиях низкой физической активности и избыточного питания. В
результате формирования компенсаторной ГИ блокируются инсулиновые рецепторы,
экзогенные углеводы и жиры депонируются жировой тканью, липолитические процессы
замедляются, и прогрессирует ожирение. Другая гипотеза выдвигает на передний
план висцеральное ожирение. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют
свободные жирные кислоты (СЖК), которые препятствуют связыванию инсулина с
рецептором и нарушают передачу сигнала от рецептора в клетки, что приводит к
развитию ИР и компенсаторной ГИ [20].
Не случайно большинство исследователей в качестве основополагающего критерия
развития МС рассматривают именно абдоминальное (висцеральное) ожирение [7, 15,
20]. Висцеральная жировая ткань обладает эндокринной и паракринной активностью.
Висцеральные адипоциты имеют повышенную чувствительность к липолитическому
действию катехоламинов и сниженную чувствительность к антилиполитическому
действию инсулина. В абдоминальных жировых депо скорость липолиза значительно
выше, чем в подкожно-жировой клетчатке. Адипоциты наряду с СЖК продуцируют
адипоцитокины — фактор некроза опухоли (TNF-α), тканевый фактор роста бета-1
(TGF-β1), интерлейкин-6 (IL-6), лептин, резистин, адипонектин,
индуцибельную NO-синтазу и пр., которые также влияют на чувствительность тканей
к инсулину [11, 22] (табл. 2).
В связи с тем, что самыми часто сочетаемыми компонентами МС являются
ожирение, артериальная гипертензия и атерогенная дислипидемия, механизм их
формирования в настоящее время является наиболее изученным. Так, при ожирении в
результате повышенного липолиза из висцеральной клетчатки в кровоток, а затем и
в печень поступает огромное количество СЖК, в результате чего нарушается процесс
их бета-окисления, происходит активация глюконеогенеза и образование избыточного
количества глюкозы. На этом фоне в гепатоцитах увеличивается синтез
триглицеридов и их секреция в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Это приводит к избыточному отложению липидов в тканях и снижению активности
ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. При гипергликемии в эндотелии
сосудов активируется фермент протеинкиназа С, увеличивающий проницаемость
сосудов и процессы перекисного окисления, угнетается синтез эндотелием оксида
азота, обладающего антиагрегантным и сосудорасширяющим действием, что приводит в
конечном итоге к развитию артериальной гипертензии. Кроме того, в результате
увеличения поглощения глюкозы в инсулин-чувствительных клетках вентромедиальных
ядер гипоталамуса повышается центральная активность симпатического отдела
вегетативной нервной системы (ВНС). Это способствует поддержанию как
вазоконстрикции, так и гипергликемии за счет снижения капиллярной сети и
количества медленно-сокращающихся волокон в скелетной мускулатуре, которая
является основным потребителем глюкозы. Кроме того, гиперсимпатикотония
стимулирует процессы липолиза в жировой ткани, тем самым способствуя
прогрессированию ИР [2, 20, 24].
В настоящее время убедительное подтверждение получила точка зрения, согласно
которой непосредственную роль в патогенезе гормонально-метаболических нарушений
играют органы пищеварения, приводящие к развитию ожирения, ИР, атерогенной
дислипидемии, при этом сами они становятся органами-мишенями [9–14].
Как уже указывалось выше, одним из главных органов, регулирующих углеводный и
липидный обмен, является печень. Установлено, что практически каждый компонент
МС у взрослых сопровождается вторичным поражением печени по типу неалкогольной
жировой болезни печени (НАЖБП) [10–14]. Если средняя распространенность НАЖБП в
популяции составляет 10–40%, то среди людей с избыточной массой тела достигает
74–100%. При этом у 20–47% обследованных диагностируется неалкогольный
стеатогепатит (НАСГ) [29].
По данным ряда авторов НАЖБП регистрируется у 68% детей с ожирением, при
наличии МС эта цифра увеличивается до 84% [5]. Есть сведения о выявлении НАСГ
уже в возрасте 10–20 лет. В странах Евросоюза он обнаруживается у 2,6% детского
населения, тогда как у детей с избыточной массой тела — у 22,5–52,8% [10]. По
нашим данным НАЖБП диагностируется у 2/3 детей с МС (70%), практически у каждого
четвертого из них (27%) имеются признаки НАСГ [3].
Убедительные данные свидетельствуют о том, что основным звеном развития НАЖБП
также, как и основных компонентов МС, является ИР. При этом основными причинами
развития патологического процесса являются процессы перекисного окисления
липидов и повреждение гепатоцитов, происходящие с участием СЖК и адипоцитокинов
[6] (рис. 1).
Другим органом пищеварения, обладающим экзокринной и эндокринной активностью
и непосредственно влияющим на процесс формирования ИР и ГИ, является
поджелудочная железа. В современной литературе представлены данные о том, что у
взрослых с избыточной массой тела с высокой частотой диагностируется аналогичное
НАЖБП поражение поджелудочной железы — стеатоз поджелудочной железы (СПЖ),
который вызывает в последнее время все больший интерес ученых с позиции развития
МС [9]. Кроме того, у абсолютного большинства детей, имеющих признаки МС, также
выявляются характерные изменения поджелудочной железы [4].
Установлено, что повышение уровня СЖК оказывает токсическое действие на
бета-клетки поджелудочной железы и приводит к нарушению их секреторной
активности. Выпадает ранняя фаза стимулированной секреции и нарушается
импульсная секреция инсулина: 1-я (быстрая) фаза секреции инсулина, при которой
опорожняются везикулы с накопившимся инсулином, отсутствует, а 2-я фаза
базальной секреции осуществляется в монотонном режиме [27]. При этом, несмотря
на ГИ, уровень глюкозы не нормализуется (рис. 2).
Следует подчеркнуть, что существует взаимосвязь эндокринной и экзокринной
частей поджелудочной железы через инсулоацинарную портальную систему, что может
оказывать непосредственное влияние не только на патогенез, но и на клиническую
симптоматику МС [17].
Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о высокой частоте
атерогенных, диабетогенных, тромбогенных осложнений у детей подросткового
возраста с ожирением, что позволяет рассматривать МС как важную педиатрическую
проблему. Этиопатогенез данного симптомокомплекса настоящего времени является
сложным и до конца не изученным. Его расшифровка требует всестороннего подхода с
привлечением специалистов различных областей медицины. Только совместная
деятельность педиатров с эндокринологами, гастроэнтерологами, кардиологами
позволит в полной мере изучить основные патогенетические механизмы формирования
МС, выделить спектр клинических проявлений, акцентируясь при этом на более
ранние симптомы, являющиеся предикторами его развития у детей. Это позволит
разработать методы целенаправленной профилактики сердечно-сосудистой патологии и
сахарного диабета 2-го типа, заболеваний гепатобилиарной и репродуктивной систем
и тем самым снизить риск ранней инвалидизации и преждевременной смерти.
Литература
- Балыкова Л. А. Солдатов О. М. Метаболический синдром у детей и
подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 3. С. 127–134.
- Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Красильникова Е. И.
Метаболический сердечно-сосудистый синдром // Рус. мед. журнал. 2001. № 9 (2).
С. 67–71.
- Бокова Т. А., Урсова Н. И. Патология гепатобилиарной системы у
детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом // Врач. 2011. № 1.
С. 56–58.
- Бокова Т. А., Урсова Н. И. Морфофункциональное состояние
поджелудочной железы у детей и подростков с ожирением и метаболическим
синдромом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. № 7. С.
24–29.
- Болотова, Н. В., Лазебникова С. В., Аверьянов А. П. Особенности
формирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. 2007.
№ 3. С. 35–39.
- Герок В., Блюм Х. Е. Заболевания печени и желчевыделительной
системы. М.: МЕДпресс-информ. 2009. 199 с.
- Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Ожирение в подростковом возрасте.
Результаты российского эпидемиологического исследования // Терапевт. архив.
2007. № 10. С. 28–32.
- Доскина Е. В. Метаболический синдром — это очень серьезно! //
Диабет. Образ жизни. 2007. № 3. С. 57–59.
- Ивашкин В. Т. Стеатоз поджелудочной железы и его клиническое
значение // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006.
Т. 16. № 4. С. 32–37.
- Корнеева О. Н., Драпкина О. М., Буеверов А. О., Ивашкин В. Т.
Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома
// Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. № 4. С. 21–24.
- Корочина И. Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического
синдрома // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008.
№ 1. С. 26–35.
- Красильникова Е. И., Быстрова А. А. Синдром
инсулинорезистентности и печень // Эффективная фармакотерапия.
Гастроэнтерология. 2011. № 2. С. 24–30.
- Лазебник Л. Б. Метаболический синдром // Гепатология. 2004. № 2.
С. 4–14.
- Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и
органы пищеварения. М., 2009. 181 с.
- Леонтьева И. В. Метаболический синдром как педиатрическая
проблема // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. № 3. С. 4–16.
- Леонтьева И. В. Метаболический синдром у детей и подростков:
спорные вопросы // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 2. С. 146–150.
- Липатов В. А. Особенности кровоснабжения поджелудочной железы в
зависимости от типа телосложения. Доступен по URL: http://www.drmed.ru/s.php/1193.htm.
- Малявская С. И. Педиатрический метаболический синдром: состояние
высокого риска // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 4. С. 119–122.
- Метаболический синдром у детей и подростков. Под ред. Л. В. Козловой. М.:
ГЭОТАР-Медиа. 2008. 96 с.
- Метаболический синдром. Под ред. Г. Е. Ройтберга. М.: Медпресс-информ.
2007. 223 с.
- Подымова С. Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит
(эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе,
лечении) // Тер. архив. 2006. Т. 78, № 4. С. 32–38.
- Полунина Т. Е., Маев И. В. Неалкогольный стеатоз печени в
практике интерниста // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2009. №
1, с. 14–19.
- Ровда Ю. И., Миняйлова Н. Н., Казакова Л. М. Некоторые аспекты
метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 4.
С. 111–115.
- Чазова И. Е., Мычка В. Б. Профилактика, диагностика и лечение
метаболического синдрома. М., 2005. 48 с.
- Щербакова М. Ю., Синицын П. А. Современные взгляды на
диагностику, классификацию, принципы формирования группы риска и подходы к
лечению детей с метаболическим синдромом // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 3. С.
123–127.
- Boney C. M., Verma A. Metabolic syndrome in childhood:
association with birth weight, maternal obesity and gestational diabetes
mellitum // Pediatrics. 2005. 116: 519–520.
- Deborah A. Elder et al. Cell function, insulin sensitivity, and
glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic adolescents and yang
adults // J. Clin. Endoc. Metab. 2006. 91: 185–191.
- Decsi T., Molnar D. Insulin resistence syndrome in children //
Ped. Drug. 2003. 5. 5: 291–299.
- Lonardo A., Lombardini S., Ricchi M. et al. Review article:
hepatic steatosis and insulin resistance // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005.
22: 2: 64–70.
- Reaven G. Role of insulin resistence in human disease//Diabetes.
1988. 37: 1595–1607.
- Weiss R., Dziura J., Burgert T. Obesity and the Metabolic
Syndrome in children and adolescents // N. Engl. J. Med. 2004. 350: 23:
2362–2374.
- Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome — a new worldwide
definition // Lancet. 2005. 366: 1055–1062.
- Zimmet P., Alberti G. The metabolic syndrome in children and
adolescents // Lancet 2007. 369: 2059–2961.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач