Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Перемежающаяся хромота: лечебная тактика практикующего врача
Р. Е. Калинин*, 1, доктор медицинских наук, профессор
Н. Д. Мжаванадзе*
Р. В. Деев**, кандидат медицинских наук
* ГБОУ ВПО РязГМУ МЗ РФ, Рязань
** ОАО Институт стволовых клеток человека, Москва
В текущем 2013 г. вышел в свет новый пересмотр Национальных рекомендаций по
ведению пациентов с заболеваниями периферических артерий. Важное место в нем
уделено заболеваниям сосудов ног. Несмотря на отсутствие полноценных
статистических данных можно констатировать, что расчетное число страдающих
данным заболеванием исходя из распространенности (0,9–7% от популяции в
зависимости от возрастной группы) в России не менее 1,5 млн, значит, у 100 000
граждан выявляют терминальную (критическую) форму заболевания; что ежегодно
приводит только по данному показанию к выполнению 20 000–40 000 ампутаций.
Перемежающаяся хромота (ПХ) — основной клинический синдром
атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей [1]. К сожалению,
большая часть специалистов забывает об актуальности данного заболевания;
возможно, на фоне драматического течения других проявлений атеросклероза данная
форма незаслуженно не приковывает пристального внимания. Вместе с тем
распространенность ПХ в зависимости от возраста составляет от 0,9% до 7,0%.
Согласно авторитетным изданиям и крупным популяционным исследованиям (группа
SAGE, 2010; Российский согласительный документ, 2013; исследование PANDORA,
2012) распространенность заболеваний периферических артерий является высокой,
варьируя от 5,8% в США и 7% в России до 12,2% и 22,9% во Франции и Италии
соответственно. Важно, что до 50% больных с ПХ никогда не обращались к врачам по
поводу этих симптомов, но при этом они испытывают дискомфорт из-за болей в
ногах. Медицинские специалисты при осмотре таких пациентов в случае их обращения
в лечебно-профилактические учреждения по поводу других жалоб не опрашивают их на
наличие ишемических болей в ногах при ходьбе [2].
Установлено, что именно атеросклероз является причиной поражения
периферических артерий в 80–90% случаев [3], остальную часть составляет «чистая»
диабетическая ангиопатия (без фонового значимого атеросклероза сосудов нижних
конечностей) и поражение сосудов аутоиммунного генеза. Давно известно, что у
больных с ПХ существует высокий риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и острого
нарушения мозгового кровообращения. Так, по сравнению с обычной популяцией, риск
ИМ у них повышен от 20% до 60%, а риск смерти от коронарной патологии от 2 до 6
раз. При ПХ риск развития острого нарушения мозгового кровообращения повышается
на 40% [2].
Больше чем у половины больных с заболеваниями периферических артерий уже на
момент обращения регистрируется IIБ (хирургическая) стадия заболевания по
классификации А. В. Покровского–Фонтейна, что соответствует перемежающейся
хромоте, возникающей при прохождении 50–200 м [4]. Такие пациенты являются
кандидатами для проведения эндоваскулярного открытого либо гибридного
оперативного лечения [5]. Тем не менее, высокий уровень развития современной
реконструктивной хирургии артерий нижних конечностей не может решить всех
проблем у данной группы пациентов. Успех реконструктивных вмешательств напрямую
зависит от состояния т. н. путей оттока — сосудов, расположенных ниже паховой
складки [6]. По некоторым данным, до 40% пациентов, нуждающихся в оперативном
лечении, не может быть выполнена артериальная реконструкция вследствие
дистального либо распространенного мультифокального поражения артериального
русла [7].
Появление болей покоя и язвенно-некротических изменений кожных покровов
вплоть до гангрены у пациентов с ПХ свидетельствует о развитии критической
ишемии нижних конечностей (КИНК), состояния декомпенсации артериального
кровотока. Лечение КИНК требует более активного подхода как в отношении
фармакотерапии, так и хирургических вмешательств. Динамика и статистика КИНК
такова, что в течение первых 6 месяцев после диагностирования КИНК конечность
удается сохранить лишь в 40% случаев, так как 20% больных умрут, а остальным
будет выполнена большая ампутация. В результате к концу первого года после
верификации диагноза лишь 45% больных имеют шанс сохранения конечности, около
30% продолжают жить после ампутации бедра или голени, четверть пациентов не
переживут этот временной рубеж (рис. 1) [2].
Признано (А. В. Гавриленко и др., 2010), что при установлении диагноза
заболеваний периферических артерий у пациента с ПХ или КИНК консервативная
терапия показана вне зависимости от локализации и распространенности сосудистого
поражения и назначается пожизненно [9]. После выполнения эндоваскулярных или
оперативных вмешательств на артериях необходимость в консервативном лечении
также сохраняется. В случаях, когда нет возможности достигнуть адекватной
компенсации кровообращения хирургическими методами, изолированное использование
терапевтического лечения остается единственной лечебной тактикой врача.
Современные подходы к консервативной терапии
Согласно руководству Американской ассоциации кардиологов (2005) основная цель
консервативной терапии у пациентов с ПХ и КИНК — это улучшение качества жизни и
снижение риска развития фатальных сердечно-сосудистых событий [10]. Для этого
лечебная тактика врача должна включать как коррекцию факторов риска, так и
назначение эффективных лекарственных препаратов. Одним из ведущих направлений
коррекции факторов риска является отказ от курения, что включает в себя
модификацию поведения, никотин-заместительную терапию, терапию бупропионом)
(класс доказательности I) [2] (рис. 2).
Всем пациентам с ПХ показана эффективная физическая нагрузка — дозированная
ходьба, то есть ходьба до появления почти максимальной ишемической боли (класс
доказательности I). Программа лечебной физкультуры рекомендуется в качестве
первоначальной формы лечения пациентов с перемежающей хромотой как основного
проявления хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) (уровень доказательности
A). Продолжительность занятий лечебной физкультурой составляет от 30 до 45 мин
минимум, занятия проходят 3 раза в неделю, минимальный курс — 12 недель.
Максимальная эффективность дозированной ходьбы проявляется через 1–2 месяца и
сохраняется через 3 и более месяцев. Благоприятный эффект объясняется улучшением
метаболизма скелетной мускулатуры, увеличением мышечной массы, а также
улучшением функции эндотелия и, в меньшей степени, формированием коллатерального
кровообращения [2].
Помимо модификации факторов риска и дозированной ходьбы, целевое
консервативное лечение имеет следующие основные векторы: профилактика
тромботических и сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт, смерть из-за
сердечно-сосудистых событий) путем длительного приема антитромбоцитарных
агентов, прием фармацевтических препаратов комплексного и метаболического
действия. Длительный, часто пожизненный прием лекарственных препаратов
предполагает четкое соблюдение режима дозирования и приема препаратов,
выполнение нефармакологических лечебных мероприятий, а также регулярное
наблюдение у врача. «Приверженность к терапии» пациента является ключевым
фактором, позволяющим добиться высокой эффективности лечения [11].
Важным направлением является контроль за уровнем липидов в крови. Лечение
ингибиторами гидроксиметилглутарил-ацетил-коэнзим А-редуктазы (статины) показано
всем пациентам с заболеваниями периферических артерий (ЗПА) для достижения
целевого уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) менее 100 мг/дл (класс
доказательности I). Лечение дислипидемии снижает риск развития нежелательных
сердечно-сосудистых событий у пациентов с атеросклерозом. Однако клиническая
картина тяжелого поражения артериального русла нижних конечностей не всегда
строго коррелирует с изменениями липидного спектра крови и уровнем холестерина и
ЛПНП [2].
Всем пациентам с ЗПА, как с ПХ, так и КИНК, показан контроль уровня глюкозы
крови (уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина до 7%), а при наличии
сахарного диабета — интенсивная терапия антигипергликемическими препаратам либо
инсулином, а также тщательный уход за кожей стоп и голеней (класс
доказательности I) [2].
Помимо контроля за уровнем глюкозы, важным направлением в коррекции факторов
риска ЗПА является контроль уровня артериального давления (АД). Оптимальным у
пациентов без сопутствующей патологии следует считать уровень АД менее 140/90 мм
рт. ст., в то время как наличие таких состояний, как артериальная гипертензия,
ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, сахарный
диабет и почечная недостаточность, обусловливают необходимость поддержания цифр
АД на уровне менее 130/80 мм рт. ст. (класс доказательности I). Целевыми
препаратами являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ),
достоверно снижающие риск развития ИМ, инсульта и смерти из-за
сердечно-сосудистых событий у пациентов с ЗПА [2].
Антиагрегантная (антитромбоцитарная) терапия в виде приема Аспирина в
дозировке 75–325 мг/сутки либо клопидогреля 75 мг/сутки показана пациентам с
атеросклерозом артерий нижних конечностей для снижения риска сердечно-сосудистых
событий (класс доказательности I). Практическому врачу следует помнить, что у
пациентов с ЗПА пероральные антикоагулянты с целью профилактики нежелательных
сердечно-сосудистых ишемических событий применяться не должны [2].
Целесообразным является назначение пациентам с ПХ ингибитора фосфодиэстеразы
III — цилостазола, обладающего вазодилатирующим, метаболическим и дезагрегантным
эффектом (класс доказательности I). В дозировке 100 мг два раза в день препарат
увеличивает дистанцию безболевой ходьбы (ДБХ) на 40–60% по сравнению с плацебо
после 12–24 недель лечения [2, 10]. Цилостазол, однако, на территории Российской
Федерации не зарегистрирован. Другим препятствием к его широкому применению
служит необходимость отсутствия у пациента сопутствующей патологии в виде
хронической сердечной недостаточности любого класса по классификации
Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (New York Heart Association, NYHA) [12], а
также ограничения, введенные европейским медицинским агентством на его
использование в 2013 г. в связи с высокой вероятностью побочных эффектов [13].
Пентоксифиллин в дозе 1200 мг в сутки может рассматриваться как один из
основных препаратов для увеличения максимально проходимой дистанции (МПД) у
пациентов с ПХ (класс доказательности IIB). Пентоксифиллин улучшает
микроциркуляцию и реологические свойства крови, оказывает сосудорасширяющее
действие, блокирует фосфодиэстеразу и способствует накоплению циклического
аденозинмонофосфата в клетках, что приводит к минимальному, но статистически
значимому увеличению ДБХ на 21–29 метров и максимально проходимой дистанции на
43–48 метров [2, 14, 15].
Сулодексид (250 ЛЕ перорально 2 раза в день), ранее рекомендованный к
применению у пациентов с КИНК, в настоящее время рекомендован пациентам с ПХ. У
данной когорты пациентов сулодексид увеличивает ДБХ до 95% при курсовом
применении в сочетании с парентеральным введением (класс доказательности IIА).
Эффективность препарата объясняется комплексным воздействием на основные звенья
патогенеза заболевания: коррекция дисфункции эндотелия, нормализация реологии
крови и микроциркуляторного русла, повышение фибринолитической активности.
Перспективным направлением в комплексном лечении пациентов с ПХ
атеросклеротической этиологии является коррекция дисфункции эндотелия,
направленная на стимуляцию синтеза оксида азота (NO) клетками эндотелия.
Дисфункция эндотелия выражается в повышенной проницаемости и адгезивности, а
также в увеличенной секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов, что
может рассматриваться в качестве раннего этапа развития сосудистого поражения
[16]. NO является важным регулятором метаболизма клеток и играет важную роль в
патогенезе эндотелиальной дисфункции [17]. Положительное влияние, направленное
на коррекцию дисфункции эндотелия, может иметь интермиттирующая пневмокомпрессия,
в том числе у пациентов с критической ишемией нижних конечностей [18–20]. Другим
вектором коррекции эндотелиальной дисфункции является применение препаратов
группы ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов, преимущественно
периндоприла, блокаторов рецепторов ангиотензина II, преимущественно лозартана
[21–23], а также бета-адреноблокаторов, преимущественно небиволола [24–26]. Это
особенно важно, учитывая высокую распространенность артериальной гипертензии, а
также ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у
пациентов с ХИНК. Бета-адреноблокаторы являются эффективными антигипертензивными
препаратами и не противопоказаны пациентам с заболеванием артерий нижних
конечностей, как это представляется большинству практических врачей [2].
Коррекция дисфункции эндотелия также возможна за счет стимуляции секреции NO
экзогенными факторами системы L-аргинин — NO — гуанилатциклазы, в частности, при
использовании предшественника оксида азота L-аргинина [27–29]. Терапия,
направленная на коррекцию эндотелиальной дисфункции, является чрезвычайно
перспективной, однако в настоящее время находится большей частью на стадии
клинических исследований.
Как указано в Национальных рекомендациях (2013), к высокому классу
доказательности IIA относится применение генно-терапевтических препаратов [2].
Данная группа препаратов активно исследуется последние два десятилетия. Они
являются агентами т. н. «терапевтического ангиогенеза» — новой лечебной тактики,
призванной путем введения генно-терапевтических препаратов, кодирующих синтез
различных короткоживущих и короткодистантных молекул (факторов роста,
транскрипционных факторов) индуцировать развитие микрососудистой сети, а в
дальнейшем привести к образованию коллатералей. Считается, что развитие
микроциркуляторного русла в ишемизированном мышечном массиве нижних конечностей
способствует оксигенации тканей, снижает общее периферическое сосудистое
сопротивление, а образованные на уровне окклюзии новые сосуды способны
эволюционировать в функциональные коллатерали. В качестве потенциальных
лекарственных средств испытываются неинтегрирующиеся в геном плазмидные и
аденовирусные генные конструкции. Большим количеством клинических исследований
показана их безопасность, в том числе онкологическая [30, 31]. На уровне II фазы
клинических исследований значимые результаты по увеличению дистанции безболевой
ходьбы были получены с генами, кодирующими эндотелиальный cоcудистый фактор
роста (vascular endothelial growth factor, VEGF165), основный фактор роста
фибробластов (basic fibroblast growth factor, bFGF), фактор роста гепатоцитов (hepatocyte
growth factor, HGF) и др. [30–34]. Однако на этапе III фазы эффективность для
лечения была установлена не для всех конструкций. В частности, применение
препарата на основе гена bFGF у пациентов с IV стадией заболевания (по А. В.
Покровскому–Фонтейну) не влияло на продолжительность жизни и сохранность
конечности [35]. В то же время плазмидная конструкция с геном HGF, примененная
по тем же показаниям, достоверно снижала выраженность болевого синдрома,
положительно влияла на качество жизни, способствовала заживлению язв, что
явилось основанием к признанию ее эффективности [36].
В настоящее время в Государственный реестр лекарственных средств России
включен генно-терапевтический препарат Неоваскулген, активным веществом
которого является сверхскрученная плазмида с геном VEGF165. Его безопасность и
эффективность были исследованы в ходе мультицентровых контролируемых
рандомизированных исследований, показавших достоверное увеличение дистанции
безболевой ходьбы, а также ряд иных эффектов, включающих увеличение тканевого
напряжения кислорода, в некоторой степени — линейной скорости кровотока,
лодыжечно-плечевого индекса [37, 38]. Препарат предназначен для включения в
комплексную терапию пациентов с IIa-III степени ПХ (по Покровскому–Фонтейну)
атеросклеротического генеза. Препарат вводится по 1,2 мг местно внутримышечно
двукратно с интервалом в 14 суток. Возможности препарата реализуются в составе
комплексной терапии. В рамках клинических исследований эффективность препарата
была оценена у пациентов, которым не выполнялись хирургические методы
реваскуляризации и которым не назначалась терапия препаратами группы
простагландинов. Установлено, что в течение полугода у пациентов детектировали
прирост дистанции безболевой ходьбы в среднем на 110,4%, а через год на 167,2%.
В большей степени отвечали на терапию больные с более тяжелой стадией процесса —
III, для них установлены приросты 231,2 и 547,5% соответственно. Также
статистически значимые сдвиги регистрируются при контроле чрескожно
определяемого напряжения кислорода. В меньшей степени меняются показатели
макрогемодинамики — лодыжечно-плечевой индекс и линейная скорость кровотока.
Немаловажно, что при оценке качества жизни у таких пациентов установлен значимый
прирост по шкале «физический компонент здоровья» (p = 0,001).
При лечении КИНК, в случае невозможности выполнения эндоваскулярной или
открытой артериальной реконструкции, терапевтический подход отличается от
лечения ПХ. Простаноиды, препараты простагландина Е1 (PGE1) и простациклина I2
(PGI2), наиболее изучены при лечении КИНК. Многочисленные исследования показали,
что парентеральное их введение в течение 7–28 дней может уменьшить боли в покое
и способствовать заживлению трофических язв и, в ряде случаев, позволяет
избежать или отсрочить ампутацию конечности (класс доказательности IIB, уровень
доказательности А) [2].
Генно-терапевтические ангиогенные препараты, рекомендованные к применению в
лечении ПХ, считаются потенциально эффективными в лечении больных КИНК. Показана
их роль в комплексном лечении пациентов с КИНК в плане улучшения отдаленных
результатов реконструктивных вмешательств [39]. Появляются первые данные (И. Н.
Бродский, 2013) об успешном сочетании препаратов простациклинового ряда с
индукцией развития микроциркуляторного русла Неоваскулгеном у тяжелых пациентов
с КИНК.
Данные по эффективности гипербарической оксигенации, спинальной
нейростимуляции, а также применяемых на территории России традиционных видов
физиотерапии (лазеротерапия, магнитотерапия) в лечении КИНК являются
противоречивыми, в связи с чем четких рекомендаций в отношении их применения не
существует [2]. Обнадеживающие данные получены в отношении проведения
регионарного катетерного тромболизиса в комплексной терапии КИНК при
диабетической ангиопатии. Целью локального тромболизиса у данной когорты
пациентов служит лечение и профилактика микротромбообразования, стабилизация
коагуляционных свойств крови [2].
Эффективное лечение пациентов с перемежающейся хромотой и ее грозным
осложнением в виде критической ишемии нижних конечностей является актуальной
проблемой практической медицины в связи с недостаточно уделяемым вниманием,
высокой морбидностью, трудностями лечения. Авторы статьи надеются, что
приведенный в работе материал будет полезен в работе не только ангиохирургов, но
и врачей других медицинских специальностей.
Литература
- Покровский А. В. Клиническая ангиология: руководство: в 2-х т.
М.: Медицина, 2004. Т. 1–3.
- Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних
конечностей: ангиология и сосудистая хирургия. Приложение. 2013. Т. 19, № 2.
C. 1–67.
- Оболенский В. Н., Яншин Д. В., Исаев Г. А., Плотников А. А.
Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей —
диагностика и тактика лечения // Русский медицинский журнал. 2010. № 17. С.
1049–1054.
- Савельев В. С., Кошкин В. М., Кунижев А. С. Критическая ишемия
как следствие неадекватного лечения больных хроническими облитерирующими
заболеваниями артерий нижних конечностей на амбулаторном этапе // Ангиология и
сосудистая хирургия. 2004. № 1. С. 7–10.
- Burger D. H., Kappetein, Van Bockel J. H. Breslau A prospective
randomized trial comparing vein with A. P. polytetrafluoroethylene in P. J.
above-knee femoropopliteal bypass grafting // Vasc. Surg. 2000. Vol. 32. Р.
278–283.
- Cacoub P., Cambou J. P., Kawnator S. et al. Prevalence of
peripheral arterial disease in high-risk patients using ankle-brachial index
in general practice: a cross-sectional study // Int. J. Clin. Pract. 2009. Vol.
63. № 1. P. 63–70.
- Шагинян А. Р. Отдаленные результаты хирургического лечения
синдрома Лериша // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2007. № 1. С.
53–59.
- Norgren L., Hiatt W. R., Dormandy J. A. et al. Inter-Society
Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II) // Eur.
J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007. № 33. Р. 1–70.
- Гавриленко А. В., Котов А. Э., Муравьева Я. Ю. Влияние
тактических ошибок на результаты хирургического лечения пациентов с
критической ишемией нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия.
2010. № 1. С. 138–143.
- Hirsch A. T., Haskal Z. J., Hertzer N. R. et al. ACC/AHA
guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease //
J. Am. Coll. Cardiol. 2006. № 6. P. 1239–1312.
- Савельев В. С., Кошкин В. М., Каралкин А. В. Патогенез и
консервативное лечение тяжелых стадий облитерирующего атеросклероза артерий
нижних конечностей. М.: МИА, 2010. 214 c.
- Cilostazol: cilostazol prescribing information. http://www.drugs.com/pro/cilostazol.html.
- European Medicines Agency recommends restricting use of
cilostazol-containing medicines. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/03/WC50014067.pdf.
- Girolami B., Bernardi E., Prins M. et al. Treatment of
intermittent claudication with physical training, smoking cessation,
pentoxifylline, or nafronyl: a meta-analysis // Arch. Intern. Med. 1999. № 4.
P. 337–345.
- Hood S. C., Moher D., Barber G. G. Management of intermittent
claudication with pentoxifylline: meta-analysis of randomized controlled
trials // Cmaj. 1996. № 8. P. 1053–1059.
- Калинин Р. Е. Коррекция эндотелиальной дисфункции. Saarbrucken,
Germany: LAP Lambert Academic Publishing, 2012.128
с.
- Киричук В. Ф., Глыбочко П. В., Пономарева А. И. Дисфункция
эндотелия. Саратов: Изд-во Саратовского мед. ун-та, 2008. 129 с.
- Швальб П. Г., Калинин Р. Е., Пшенников А. С., Cучков И. А.
Влияние перемежающейся пневмокомпрессии на выработку оксида азота как
основного маркера эндотелиальной дисфункции у пациентов с облитерирующим
атеросклерозом артерий нижних конечностей // Новости хирургии. 2011. № 3. С.
77–81.
- Липницкий Е. М., Амосов Г. Г., Морозов К. М. Применение
ритмической пневмокомпрессии для лечения больных хроническими облитерирующими
заболеваниями артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия.
2007. № 3. С. 22–26.
- Haro J., Acin F., Florez A. et al. A prospective randomized
controlled study with intermittent mechanical compression of the calf in
patients with claudication // J. Vasc. and Endovasc. Surg. 2010. № 4. P.
857–862.
- Калинин Р. Е., Пшенников А. С. Методы стимуляции секреции оксида
азота у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с
позиции коррекции эндотелиальной дисфункции // Вестник Национального
медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. 2011. № 3. С. 12–16.
- Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Ингибиторы
ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл
и эндотелиальная дисфункция). М., 2002. 86 с.
- Григорьев Н. Б., Граник В. Г. Оксид азота (NO). Новый путь к
поиску лекарств. М.: Вузовская книга, 2004. 360 с.
- Flu W. J., van Kuijk J. P., Chonchol et al. Timing of
pre-operative beta-blocker treatment in vascular surgery patients // J. M. Am.
Coll. Cardiol. 2010. № 23. Р. 1922–1929.
- Uhlir O., Dvorak I., Gregor P. et al. Nebivolol in the treatment
of cardiacfailure: a double-blindcontrolledclinical trial // J. Card. Fail.
1997. № 4. Р. 271–276.
- Gao Y. S., Nagao T., Bond R. A. et al. Nebivolol
inducesendothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries // J.
Cardiovasc. Pharmacol. 1991. № 6. Р. 964–969.
- Мишалов В. Г., Черняк В. А. Окклюзионная болезнь периферических
артерий: что мы можем сделать для пациента уже сегодня? // Практична
ангiологiя. 2011. № 1. C. 12–19.
- Drexler H., Zeiher A. M., Meinzer K., Just H. Correction of
endothelial disfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic
patients by L-arginine // Lancet. 1991. Vol. 338. Р. 1546–1550.
- Walker H. A., McGing E., Fisher I. et al. Endothelium-dependent
vasodilation is independent of the plasma L-arginine/ADMA ratio in men with
stable angina: lack of effect of oral L-arginine on endothelial function,
oxidative stress and exercise performance // J Am Col Cardiol. 2001. Vol. 38.
Р. 499–505.
- Gupta R., Tongers J., Losordo D. W. Human Studies of Angiogenic
Gene Therapy // Circ. Res. 2009. Vol. 105. P. 724–736.
- Деев Р. В., Григорян А. С., Потапов И. В. и др. Мировой опыт
генотерапии ишемических заболеваний // Ангиология и сосудистая хирургия. 2011.
№ 2. С. 145–154.
- Baumgartner I., Chronos N., Comerota A. Local gene transfer and
expression following intramuscular administration of FGF-1 plasmid DNA in
patients with critical limb ischemia // Mol. Ther. 2009. № 5. P. 914–921.
- Nikol S., Baumgartner I., Van Belle E. Therapeutic angiogenesis
with intramuscular NV1 FGF improves amputation-free survival in patients with
critical limb ischemia // Mol. Ther. 2008. № 5. P. 972–978.
- Rajagopalan S., Mohler E. R. III, Lederman R. J. Regional
angiogenesis with vascular endothelial growth factor in peripheral arterial
disease: a phase II randomized, double-blind, controlled study of adenoviral
delivery of vascular endothelial growth factor 121 in patients with disabling
intermittent claudication // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 1933–1938.
- Belch J., Hiatt W. R., Baumgartner I. Effect of fibroblast growth
factor NV1 FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial
of gene therapy in critical limb ischaemia // Lancet. 2011. № 9781. P.
1929–1937.
- Shigematsu H., Yasuda K., Iwai T. Randomized, double-blind,
placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for
critical limb ischemia // Gene Ther. 2010. № 9. P. 1152–1161.
- Швальб П. Г., Гавриленко А. В., Калинин Р. Е. и др. Эффективность
и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии
пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (2 б-3 фаза клинических
испытаний) // КТТИ. 2011. № 3. С. 76–83.
- Червяков Ю. В., Староверов И. Н., Нерсесян Е. Г и др.
Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими
заболеваний артерий нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты //
Ангиология и сосудистая хирургия. 2012. № 3. С. 19–27.
- Гавриленко А. В., Воронов Д. А., Константинов Б. А., Бочков Н. П.
Сочетание реконструктивных сосудистых операций с генно-инженерными
технологиями стимуляции ангиогенеза: современная стратегия улучшения
отдаленных результатов лечения пациентов с хронической ишем ией нижних
конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 2008. № 4. С. 49–53.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач