Преждевременная недостаточность яичников
Под преждевременной недостаточностью яичников понимают состояние, когда у
женщины до 40 лет отмечается нарушение менструального цикла по типу аменореи или
олигоменореи в течение 4 и более месяцев, а также появляются симптомы менопаузы.
Лабораторно отмечается повышение уровня ФСГ (более 30-40 мМЕдмл) и снижение
уровня эстрадиола (менее 50 пг/мл) в двух тестах, проведенных с разницей не
менее 1 месяца.
Распространенность ПНИ составляет 1% в возрасте до 40 лет и 0,1% в возрасте до
30 лет.
Механизм развития патологии
Для данного заболевания характерны 2 механизма развития:
1. Нарушение созревания фолликулов (дисфункция фолликулов). Это состояние,
при котором фолликулы в яичнике есть, но патологический процесс препятствует их
нормальному функционированию. Причиной может быть нарушение сигнала в функции
рецептора ФСГ или ЛГ или мутация белка G, дефицит фермента, аутоиммунное
поражение яичников или развитие синдрома лютеинизированных фолликулов.
2. Истощение фолликулярного пула – состояние, при котором примордиальных
фолликулов в яичнике по ряду причин не остается. Это может быть врожденное
состояние, ускоренное расходование или токсическое разрушение фолликулов.
Этиология ПНЯ
1. Аутоиммунный оофорит – повреждение яичников антителами к стероидным
клеткам, выявляемыми при болезни Аддисона и аутоиммунном полигландулярном
синдроме, которые специфически токсичны для клеток гранулезы фолликулов.
2. ПНЯ часто ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями, такими как
аутоиммунный гипотиреоз (13,8%), инсулинозависимый сахарный диабет (1,7%), с
наличием антител к париетальным клеткам желудка (3,7%) и ацетилхолинэстеразе,
наблюдаемых при миастении (2,7%).
3. Ятрогенная ПНЯ возникает после хирургического лечения, лучевой или
химиотерапии онкологических заболеваний. Около 8% пациентов, выживших после
онкологических заболеваний в детстве, испытывают ПНЯ. Этот показатель
увеличивается до 30–40% среди тех, кто получает комбинированную лучевую и
химиотерапию.
4. Генетические причины:
- синдром Тернера. Из-за ускоренной атрезии примордиальных фолликулов пул
фолликулов яичников истощается к моменту полового созревания, вследствие чего
у женщин наблюдается первичная аменорея. При мозаичной форме синдрома (45, XO/46,
XX) атрезия фолликулов протекает медленнее и проявляется вторичной аменореей;
- дисгенезия гонад XY;
- премутации синдрома ломкой Х-хромосомы.
5. Токсическое или иммуноопосредованное повреждение метаболитами. Токсическое
повреждение метаболитами при галактоземии.
6. Идиопатическая НПЯ выявляется в 88% случаев.
Анамнез заболевания
Наиболее частым проявлением является вторичная аменорея или олигоменорея с
нормальным пубертатным развитием. В 20% случаев возникает первичная аменорея с
задержкой полового созревания.
Кроме того, следует принять во внимание:
- признаки дефицита эстрогенов (вазомоторные симптомы, такие как приливы,
ночная потливость и потеря либидо);
- указание на проведение химиотерапии, лучевой терапии или хирургии органов
малого таза;
- историю аутоиммунных заболеваний, таких как гипотиреоз или надпочечниковая
недостаточность;
- семейный генетический анамнез.
Диагностика
Первичный скрининг включает в себя:
- оценку сывороточного уровня ФСГ, ЛГ и эстрадиола (дважды, с интервалом 3–4
недели);
- анализ крови на определение уровня пролактина и ТТГ;
- УЗИ для оценки толщины эндометрия, объема яичников и количества антральных
фолликулов;
- прогестероновую пробу. Данное исследование имеет меньшее клиническое
значение, потому что примерно у 50% женщин с вторичной аменореей и у 20% с
первичной аменореей будет кровотечение отмены. Такой результат может ввести в
заблуждение и препятствовать своевременному установлению диагноза.
После подтверждения диагноза для уточнения причины рекомендовано следующее
обследование:
- кариотипирование и определение СGG повторов в гене FMR1;
- скрининг на аутоиммунные заболевания (антитела к коре надпочечников,
21-гидроксилазе, тироидной пероксидазе и тиреоглобулину);
- скрининг на антитела к яичникам;
- анализ на определение уровня антимюллерова гормон (АМГ) для оценки резерва
яичников;
- денситометрия для оценки исходного состояния в связи с риском остеопении.
Тактика ведения при бесплодии
В начале заболевания возможность самопроизвольного зачатия составляет 5%.
Чаще всего овуляция происходит у пациентов с короткой продолжительностью
аменореи (<3 месяцев).
Прогностические факторы успешного лечения:
- оценка маркеров активности яичников, в том числе эстрадиола и ингибина B,
в сыворотке крови (АМГ неинформативен у данных пациентов);
- обнаружение фолликулов яичников при ультразвуковом исследовании;
- семейный анамнез ПНЯ и вторичной аменореи, позволяющий прогнозировать
последующую активность яичников.
Нет известных методов лечения, которые увеличивают активность яичников,
позволяют добиться возобновления овуляции и успешного зачатия.
Женщин с данным диагнозом следует проинформировать, что существует небольшая
вероятность самопроизвольной беременности.
Пациентки с ПНЯ имеют стабильно высокие уровни гонадотропинов, которые
подавляют рецепторы ФСГ на клетках гранулезы, так что оставшиеся фолликулы
становятся невосприимчивыми к экзогенной стимуляции гонадотропинами. В связи с
этим рекомендуется проводить эстрогеновый прайминг, который снижает уровень ФСГ
в сыворотке крови и позволяет восстановить рецепторы ФСГ в оставшихся
фолликулах. После этого проводится стимуляция экзогенными гонадотропинами.
Криоконсервация собственных яйцеклеток для сохранения фертильности не
подходит для женщин с ПНЯ. Наилучшие шансы на наступление беременности в
настоящее время дает донорство ооцитов.
Лечение стволовыми клетками, плазмой, обогащенной тромбоцитами, и активация
первичных фолликулов требуют дальнейшего исследования и подтверждения
эффективности и безопасности.
Женщин следует проинформировать о возможности криоконсервации тканей
яйцеклеток, эмбрионов и яичников перед гонадотоксической и стерилизующей
терапией.
Профилактика ПНЯ – сохранение фертильности
Женщинам, которым требуется химиотерапия или лучевая терапия, рекомендовано
экранирование гонад, транспозиция яичников, подавление яичников с помощью
гонадолиберина или криоконсервация ткани яичников или эмбрионов.
ЭКО с криоконсервацией эмбрионов перед проведением лечения дает наибольшую
вероятность наступления беременности в будущем.
Витрификация ооцитов имеет меньшую эффективность, чем криоконсервация
эмбрионов.
Криоконсервация и трансплантация ткани яичников находятся на стадии
исследований. Этот вариант применяется у девочек препубертатного возраста, когда
индукция овуляции невозможна.
Автор: Ожогина Екатерина Викторовна, к.м.н., гинеколог-репродуктолог сети
центров репродукции и генетики «Нова Клиник».