Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Исследование эффективности и безопасности применения тилорона
в терапии рецидивирующего лабиального герпеса у взрослых
И. В. Сарвилина, доктор медицинских наук
МЦ «Новомедицина», Ростов-на-Дону
Оролабиальный герпес [1, 2] — это инфекционный процесс на красной кайме и
слизистой губ, вызываемый ВПГ-1.
По данным исследований, выполненных в 1999–2004 гг., ВПГ-1 было поражено в
среднем 57,7% населения США, у лиц в возрасте 50 лет распространенность вируса
ВПГ-1 среди населения США и Канады составила 80–90% [3]. В России ежегодно
госпитализируется с ВПГ 2,5 миллиона больных, большее их количество лечится
амбулаторно. Рецидивы ВПГ-1 отмечаются от 1 до 12 раз в год. Частота лабиального
герпеса увеличивается у детей дошкольного возраста [4].
Сегодня на фармацевтическом рынке России представлено большое количество
противовирусных средств (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) [5]. Однако
противовирусные средства не обладают иммуностимулирующей фармакологической
активностью. В настоящее время медицина располагает новыми знаниями о патогенезе
простого рецидивирующего лабиального герпеса, путях распространения ВПГ-1 в
популяции; появились доступные для практического здравоохранения методы
диагностики герпеса, разработаны новые противовирусные лекарственные препараты и
комплексные методы его медикаментозного лечения. Существенную трудность
представляют недостаточная грамотность населения, что приводит к позднему
обращению больных к врачу, а также пассивность врачей и недооценка ими важности
проблемы лабиального герпеса.
Целью настоящей работы было исследование эффективности и безопасности
применения Амиксина (активное вещество — тилорон) у пациентов с рецидивирующим
лабиальным герпесом в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии с
ацикловиром.
Материалы и методы исследования
Пострегистрационное проспективное клиническое исследование проводилось в
соответствии с «Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)»
(ОСТ № 42–511–99 от 29.12.98 г.), «Положением о порядке проведения экспертизы
эффективности и безопасности лекарственных средств» (№ 291-22/81 от 04.11.99
г.), Приказом № 103 «О порядке принятия решения о проведении клинических
исследований лекарственных средств» (от 24.03.2000 г.). Исследование выполнено в
соответствии с принципами Декларации Хельсинки/Токио/Венеция/Гонконг/Вашингтон/Эдинбург/Сеул
(1964–2008 гг.).
В исследование было включено (1-й день исследования) 60 пациентов с
клинически верифицированным диагнозом «рецидивирующий простой лабиальный герпес»
в возрасте старше 18 лет. Все пациенты с диагнозом «рецидивирующий простой
лабиальный герпес» были рандомизированы на 4 исследуемые группы: I исследуемая
группа (15 человек), получавшая в период обострения Амиксин по 125 мг (1
таблетка) однократно на 1-й, 2-й; 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й, 16-й и 18-й
дни от начала лечения; II исследуемая группа (15 человек), получавшая в период
обострения ацикловир (5% мазь) местно на пораженные участки красной каймы губ и
слизистой в течение 7 дней; III исследуемая группа (15 человек), получавшая в
период обострения комбинацию Амиксина по 125 мг (1 таблетка) однократно на 1-й,
2-й; 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й, 16-й и 18-й дни от начала лечения и
ацикловира (5% мазь) местно на пораженные участки красной каймы губ и слизистой
в течение 7 дней; IV исследуемая группа (15 человек) — контрольная группа, не
получавшая противогерпетических средств. Все пациенты обратились к врачу в
первые 48 часов от появления симптомов лабиального герпеса. Критериями
исключения из исследования являлись: отказ пациента от участия в программе
клинического исследования, повышенная чувствительность к компонентам препаратов
Амиксин (таблетки для приема внутрь 125 мг) и ацикловир (5% мазь для местного
применения); беременность, кормление грудью; тяжелые соматические заболевания,
влияющие на течение инфекционного процесса и иммунного статуса пациента; прием
иммуномодуляторов и системных противовирусных средств менее чем за 3 месяца до
момента включения в программу или во время участия в программе (включая период
наблюдения после завершения курса лечения); наличие на момент включения в
программу любого острого инфекционного заболевания, кроме лабиального герпеса.
Для оценки клинической эффективности и безопасности противовирусной терапии
лабиального герпеса применялись следующие методы исследования: анализ
амбулаторных карт, истории болезни и жизни пациента, физикальные методы
исследования, катамнестическое наблюдение, лабораторные методы исследования —
диагностика ВПГ-1 методом качественной и количественной полимеразной цепной
реакции (ПЦР) (детектирующий амплификатор «DT-96», Россия; флюоресцентный
детектор «Джин-4», Россия), общий анализ крови (анализаторы Advia 120 «Bayer
Diagnostics», Германия; Sysmex XT 2000 i, Hoffman La Roche, Швейцария), оценка
иммунного и интерферонового статусов пациента (автоматический иммунологический
анализатор Beckman Coulter, США), определение уровней Ат в крови пациента к
ВПГ-1 (иммунохимический анализатор ARCHITECT i2000, Abbott Laboratories, США).
Основными параметрами эффективности монотерапии Амиксином, ацикловиром (5%
мазь для местного применения), а также комбинации Амиксина с ацикловиром были
выбраны длительность текущего рецидива, длительность и интенсивность местных
симптомов рецидива по 3-балльной шкале (зуд, жжение, боль, гиперемия,
отечность), длительность основных стадий заболевания (везикулярная, эрозивная и
стадия эпителизации), длительность периода интоксикации (головная боль,
слабость), оценка пациентом проведенной терапии по 10-балльной шкале качества
жизни (КЖ), продолжительность ремиссии, частота повторных рецидивов, их
длительность, лабораторные параметры (динамика показателей клинического анализа
крови, иммунологических показателей, интерферонового статуса, уровня Ат к ВПГ-1
в крови), которые оценивались в периоды терапии и наблюдения через 90 дней после
окончания терапии. Мониторинг безопасности проводимой терапии включал оценку
частоты, характера, выраженности, длительности возникающих неблагоприятных
побочных реакций (НПР) и их связи с приемом препарата.
С целью оценки частоты рецидивов лабиального герпеса наблюдение за пациентами
после проведенного лечения выполнялось до 90-го дня исследования.
Статистическую обработку материала исследования проводили c применением
пакета статистических программ Statistica 10.0. Определялись средняя (М),
стандартная ошибка средней (SEM), доверительный интервал. C целью проверки
гипотез применялись методы, основанные на сравнении с распределением Стьюдента —
двухвыборочный t-критерий для зависимых выборок. Значимое различие между
показателями составило 5%.
Результаты
У всех пациентов при включении в исследование был верифицирован
рецидивирующий лабиальный герпес на основании местных и общих клинических
симптомов, положительного результата качественной и количественной
ПЦР-идентификации ВПГ-1 и появления IgG к ВПГ-1 в крови всех пациентов (табл.
1–4). Анализ иммунологического и интерферонового статусов пациентов с ВПГ-1 при
включении в исследование представлен в табл. 5.
Прием Амиксина в виде монотерапии и его комбинации с ацикловиром в форме 5%
мази приводили к достоверному сокращению длительности текущего рецидива,
длительности и интенсивности местных симптомов рецидива по 3-балльной шкале,
длительности основных стадий заболевания и периода интоксикации,
продолжительности рецидива, продолжительности ремиссии по сравнению с пациентами
контрольной группы. При этом применение комбинированной терапии Амиксином и
ацикловиром в форме 5% мази сопровождалось достоверными изменениями основных
клинических параметров и КЖ пациентов уже к концу «1» дня наблюдения. При
применении ацикловира в форме 5% мази в виде монотерапии все вышепречисленные
показатели имели достоверную динамику, за исключением средних значений
показателей длительности (боль, гиперемия, отечность) местных симптомов ВПГ-1 и
продолжительности периода интоксикации (табл. 2, 3). Динамика средних значений
гематологических, иммунологических показателей и параметров интерферонового
статуса пациентов на фоне различных режимов лечения лабиальной формы
рецидивирующего простого герпеса представлены соответственно в табл. 4 и 5.
Выявлено достоверное увеличение уровня CD3+, CD4+, CD8+ естественных киллеров
(англ. Natural killer cells (NK cells), NK), реакции бласттрансформации
лимфоцитов (РБТЛ) спонтанной и индуцированной, IgG в крови при значимом снижении
уровня IgM в крови у пациентов, принимавших Амиксин и его комбинацию с
ацикловиром. В группах пациентов с лабиальным герпесом, принимавших монотерапию
Амиксином и его комбинацию с ацикловиром обнаружено значимое увеличение средних
значений показателей сывороточного интерферона, спонтанного интерферона,
индуцированного интерферона — альфа и гамма.
Повторный рецидив лабиальной формы простого герпеса в течение всего периода
наблюдения наблюдался в контрольной группе у 9 пациентов, средняя длительность
рецидива составила 9 ± 1,3 дня, в группе монотерапии ацикловиром — у 6 пациентов
(длительность 7 ± 1,1 дня), в группе монотерапии амиксином — у 1 пациента
(длительность 5 дней). В группе комбинированной терапии Амиксин + ацикловир не
зарегистрировано повторных рецидивов болезни.
В исследовании зарегистрированы НПР при приеме Амиксина (кратковременный
озноб, n = 2) и ацикловира в форме мази 5% (усиление зуда в месте нанесения, n =
3) как в виде монотерапии, так и в условиях комбинированного приема
лекарственных средств (кратковременный озноб, n = 1; усиление зуда в месте
нанесения, n = 1). Все НПР по тяжести оценены как легкие, т. к. отсутствовала
необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления
исчезали самостоятельно с течением времени, а также относящиеся к предсказуемым
НПР (тип А).
Обсуждение
Нами обнаружен выраженный терапевтический эффект Амиксина и его комбинации с
ацикловиром (5% мазь), в первую очередь связанный с противовирусной, а также с
иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью Амиксина, а также
локальной противовирусной активностью ацикловира при лабиальной форме
рецидивирующего простого герпеса. В медицинской литературе показано, что прямая
противовирусная активность Амиксина в отношении ВПГ-1 связана с блокадой синтеза
вирусных белков и нуклеиновых кислот, а также с индукцией синтеза эндогенных
интерферонов в фибробластах и лейкоцитах, что нарушает репродуктивный цикл
вирусов, формируя дефектные интерферирующие частицы в инфицированных клетках,
которые не способны заражать здоровые клетки. Механизм интерфероногенного
действия Амиксина был подтвержден в нашем исследовании фактом увеличения средних
значений показателей спонтанного, индуцированного интерферона-альфа и
интерферона-гамма в крови пациентов с лабиальным герпесом. Дополнительно Амиксин
обладает противовоспалительной активностью, что было подтверждено в исследовании
эффективности лекарственного препарата в отношении клинических проявлений
локального воспаления [6].
Эффективность Амиксина в отношении увеличения продолжительности межрецидивных
периодов у пациентов с лабиальной формой ВПГ-1 связана с реставрацией
неспецифического, клеточного и гуморального видов иммунитета в организме
пациента, что было зарегистрировано в нашем исследовании: нормализацией уровня
NK, выполняющих цитотоксическую и цитокин-продуцирующую функции, вызывающих
апоптоз и лизис инфицированной клетки, нормализацией показателей клеточного
иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+), повышением продукции высокоаффинных Ат (IgG в
иммунограмме и IgG к ВПГ-1), увеличением синтеза интерферонов-альфа и гамма,
спонтанного интерферона.
Увеличение эффективности терапии при приеме комбинации Амиксина и ацикловира
(5% мазь) при ВПГ-1 связано с местной блокадой синтеза вирусной ДНК и защитой
неинфицированных клеток ацикловиром посредством его активного продукта —
ацикловиртрифосфата.
Настоящее исследование выявило наибольшую эффективность и безопасность
комбинированного приема Амиксина и ацикловира (5% мазь) в отношении длительности
рецидива, длительности и интенсивности местных симптомов герпетической инфекции,
основных стадий заболевания, периода интоксикации, продолжительности ремиссии,
гематологических и иммунологических параметров, КЖ у пациентов с лабиальной
формой рецидивирующего ВПГ-1.
Заключение
Таким образом, в исследовании эффективности применения препарата Амиксин при
рецидивирующем лабиальном герпесе у взрослых продемонстрирована целесообразность
внедрения в клиническую практику эффективных комбинированных схем применения
противовирусных средств с разным механизмом действия (прямым и непрямым) в
соответствии с концепцией «многоцелевой терапии».
Литература
- Higgins C., Schofield J., Tatnall F., Leigh I. Natural history,
management and complications of herpes labialis // J. Med. Virol. 1993; 1:
22–26.
- James D., Berger Т., Dirk M. Andrews’ Diseases of the Skin:
clinical dermatology. Saunders Elsevier, ISBN 0–7216–2921–0; 2006. 968 p.
- Recurrent Herpes Labialis Asessment and Non-prescription Treatment,
Canadian Council on Continuing Education in Pharmacy CCCEP № 268-04-05, 2008;
25 p.
- Whitley R., Kimberlin D., Roizman B. Herpes simplex viruses //
Clin. Infect. Dis. 1998; 26: 541–555.
- Emmert D. Treatment of Common Cutaneous Herpes Simplex Virus
Infections // Am. Fam. Physician. 2000; 61 (6): 1697–1704.
- Lepparanta O., Tikkanen J., Bespalov M., Koli K., Myllarniemi M.
The BMP-inducer tilorone identified by high-throughput screening is
antifibrotic in vivo // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2013.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач