Эволюция лечения кислотозависимых
заболеваний: от первых антацидов до эзомепразола
С.М. Ткач, д.м.н., профессор, главный
гастроэнтеролог МЗ Украины.
В настоящее время в гастроэнтерологической практике
принято выделять большую по распространенности группу
заболеваний с различной этиологией, но общим звеном
патогенеза – повреждающим действием соляной кислоты
желудочного сока на слизистые оболочки органов
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Об эволюции взглядов
на природу и лечение кислотозависимых заболеваний, а
также о том, как современные лекарственные средства
позволяют эффективно помогать больным с этой
патологией, нам рассказал доктор медицинских наук,
профессор кафедры факультетской терапии № 1 с курсом
последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии
и эндоскопии Национального медицинского университета
им. А.А. Богомольца, главный гастроэнтеролог МЗ
Украины Сергей Михайлович Ткач.
– Какие заболевания следует относить к
кислотозависимым? – 95% всех кислотозависимых
расстройств составляют пептические язвы желудка и
двенадцатиперстной кишки, а также гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – хроническое заболевание,
обусловленное ретроградным забросом желудочного или
дуоденального содержимого в дистальный отдел пищевода,
что приводит к его воспалительному поражению (рефлюкс-эзофагит)
и появлению симптомов, которые ухудшают качество жизни
пациентов независимо от того, сопровождаются они
визуальными изменениями стенки пищевода или нет.
Гораздо реже в клинической практике встречаются такие
гиперсекреторные состояния, как синдром
Золлингера-Эллисона, гиперкальциемия, системный
мастоцитоз, идиопатическая гиперсекреция. Отдельно
выделяют язвы ЖКТ, индуцированные нестероидными
противовоспалительными препаратами (НПВП), в
патогенезе которых ключевым фактором, повреждающим
слизистую оболочку, также является HCl желудочного
сока. Обсуждается вопрос принадлежности к
кислотозависимым расстройствам язвенноподобной
функциональной диспепсии (по современной классификации
– эпигастральный болевой синдром), которая не
сопровождается эндоскопически выявляемыми дефектами
слизистой оболочки, но по клинике схожа с язвенной
болезнью желудка. Следует подчеркнуть, что хронический
гастрит уже не рассматривается как кислотозависимое
заболевание, поскольку он обусловлен хроническим
воспалением, вызванным инфекцией Н. pylori.
– Насколько актуальна проблема язвенной болезни и ГЭРБ
в мире и Украине? – В настоящее время
распространенность кислотозависимых расстройств
составляет 40-50% всей популяции, то есть в среднем ту
или иную патологию ЖКТ имеет каждый второй житель
планеты, хотя этот показатель может существенно
варьировать в разных странах и этнических группах. За
последние 15 лет существенной динамики
распространенности язв желудка не наблюдается, в то же
время в развитых странах с начала 1980-х гг.
прослеживается четкая тенденция к уменьшению числа
больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки,
что связано с достижениями эрадикационной терапии.
Распространенность ГЭРБ в мире, наоборот, растет. В
Украине статистика по ГЭРБ и функциональной диспепсии
не ведется, но в клинике врачи все чаще сталкиваются с
этой патологией. Здесь уместно напомнить основной
клинический критерий постановки диагноза ГЭРБ –
возникновение изжоги чаще 2 раз в неделю на протяжении
не менее 3 мес. Частота и интенсивность изжоги не
являются прогностическими факторами наличия или
отсутствия эзофагита, однако длительность заболевания
ассоциируется с повышенным риском развития пищевода
Барретта – состояния слизистой, при котором в 50-100
раз повышается вероятность образования аденокарциномы
пищевода. Достоверно верифицировать диагноз ГЭРБ
позволяет ИПП-тест – курс пробного лечения с помощью
какого-либо из препаратов группы ингибиторов протонной
помпы (ИПП) в стандартной дозе. Положительный ответ на
14-дневную терапию подтверждает наличие ГЭРБ,
чувствительность метода при этом составляет 68-80%.
Применение оригинального препарата эзомепразола (Нексиума)
обеспечивает столь же высокую чувствительность при
5-дневном курсе. В настоящее время на диспансерном
учете состоит около 1 млн 50 тыс. украинцев с язвенной
болезнью. Впервые она ежегодно диагностируется
приблизительно у 70 тыс. человек. Золотым стандартом
диагностики язвенной болезни остается
эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Во всех случаях
выполняется биопсия слизистой оболочки антрального
отдела желудка для проведения быстрого уреазного теста
– метода экспресс-диагностики инфицированности Н.
pylori в эндоскопическом кабинете. Дополнительно
верифицировать наличие хеликобактерной инфекции можно
при помощи С13-дыхательного теста и определения
фекального антигена Н. pylori. Морфологическое
исследование биоптатов из антрального отдела и тела
желудка позволяет выявить атрофию, дисплазию или
неоплазию слизистой оболочки желудка, исключить редкие
или атипичные причины заболевания. Интрагастральная
рН-метрия помогает оценить особенности
кислотообразования и эффективность антисекреторных
средств.
– Когда и как были созданы современные средства для
лечения кислотозависимых заболеваний? – Для лечения
кислотозависимой патологии логично использовать
средства, которые способны связывать НСl желудочного
сока или уменьшать ее секрецию париетальными клетками.
За многовековую историю медицины предлагались
различные способы купирования изжоги – основного
симптома кислотозависимых расстройств. Еще в античные
времена для этого применялась пудра из кораллов. В
Средние века изжогу лечили экстрактом беладонны, из
которого впоследствии выделили атропин. Он же еще
долгое время оставался практически единственным
средством лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ
наряду с гидрокарбонатами натрия и калия. Уже в ХХ
веке были созданы антациды маалокс и альмагель,
которые быстро связывают соляную кислоту при попадании
в желудок и оказывают язвозаживляющий эффект, но
действуют кратковременно, что требует их частого
приема. Параллельно с терапевтическими методами
развивалась желудочная хирургия. В начале ХХ века при
язвенной болезни выполнялись инвалидизирующие операции
резекции желудка и формирования гастроэнтероанастомоза,
в дальнейшем были разработаны методы тотальной, а
позже и селективной ваготомии, особенно популярной в
1970-х гг., но все-таки оперативное лечение
кислотозависимой патологии себя не оправдало. Открытие
трех основных стимуляторов секреции соляной кислоты –
ацетилхолина, гистамина и гастрина – было сделано еще
в первой четверти ХХ века, но первая терапевтическая
революция в лечении кислотозависимых заболеваний
произошла после 1972 г., когда Джеймс Блэк
синтезировал первый Н2-гистаминоблокатор – циметидин,
снижающий секрецию соляной кислоты на 50-70% за счет
блокады рецепторов к гистамину непосредственно на
париетальных клетках. Широкое применение циметидина и
более поздних представителей этой группы препаратов –
ранитидина и фамотидина – позволило повысить качество
жизни многих больных и в большинстве случаев
отказаться от хирургического лечения. В 1988 г. за
синтез циметидина Д. Блэку была присуждена Нобелевская
премия. Однако Н2-гистаминоблокаторы имеют ряд
очевидных недостатков. Альтернативные пути стимуляции
кислотообразования (гастриновый, ацетилхолиновый) на
фоне их применения сохраняются, поэтому клинический
эффект в большинстве случаев остается недостаточным.
Около 15-20% больных резистентны к лечению этими
средствами. К Н2-гистаминоблокаторам быстро
развивается толерантность, что ведет к потере
антисекреторного эффекта. Для них характерны синдром
отмены, частые рецидивы после лечения и на фоне
поддерживающего приема. Такие побочные эффекты, как
головная и мышечная боль, нарушение функций печени и
почек, эндокринные расстройства, импотенция и другие,
существенно ограничивают возможность длительного
приема Н2-гистаминоблокаторов. Эти препараты обладают
невысокой эффективностью при ГЭРБ, поскольку не
блокируют стимулированную секрецию. Тем временем
прогресс не стоял на месте. Совместная работа
английских и шведских ученых (А. Ганзер, Д. Закс, Е.
Феллениус) увенчалась открытием в 1973 г. протонной
помпы париетальных клеток – фермента
водородно-калиевой АТФазы, а в период 1982-1988 гг.
был синтезирован, испытан и внедрен в практику
омепразол – первый ИПП, ознаменовавший новую эру в
лечении язвенной болезни и позволивший полностью
отказаться от хирургических методов. Прием одной
таблетки омепразола снижал секрецию НСl на 80%, а за
несколько дней лечения достигался такой уровень
секреции, который не удавалось достичь после ваготомии.
В последующие 10 лет оригинальный омепразол Лосек
производства шведской компании «Астра» (ныне «Астра
Зенека») оставался самым продаваемым лекарственным
средством в мире. В период с 1990 по 1996 год были
синтезированы и изучены в плане эффективности и
безопасности новые более прогрессивные ИПП –
ланзопразол, пантопразол, рабепразол, а в 2000 г.
появился самый современный ИПП эзомепразол (Нексиум).
– В чем состоят преимущества ИПП по сравнению с
другими средствами для лечения кислотозависимых
заболеваний? – Сегодня ИПП составляют основу лечения
кислотозависимых заболеваний независимо от их
этиологии. Они обладают мощным и стойким
кислотоснижающим, а также антихеликобактерным
действием. Эффективность любого ИПП достоверно выше
любого Н2-гистаминоблокатора. Кроме того, только ИПП
способны обеспечить и удержать интрагастральную рН >3
(важное пороговое значение для заживления дуоденальной
язвы) в течение 16-18 ч в сутки при однократном
приеме. ИПП являются препаратами выбора для лечения
ГЭРБ и язвенной болезни. Кроме того, ИПП – это одна из
самых безопасных групп препаратов для лечения
внутренних болезней.
– Можно ли считать все известные на сегодня ИПП в
одинаковой мере эффективными при кислотозависимой
патологии ЖКТ? – Все ИПП имеют схожие химические
формулы. Омепразол, ланзопразол, пантопразол,
рабепразол – это производные бензимидазола, имеющие в
своей основе единое молекулярное «ядро». Химические
радикалы – «надстройка ядра» – индивидуализируют
свойства разных ИПП, вследствие чего они отличаются
между собой особенностями метаболизма, быстротой и
продолжительностью действия, выраженностью
антисекреторного эффекта, клинической эффективностью
при ГЭРБ и язвенной болезни, переносимостью,
лекарственными взаимодействиями. В 2001 г. Нобелевская
премия в области химии была присуждена троим ученым,
разработавшим технологию синтеза левовращающего
изомера омепразола – эзомепразола, широко известного
сегодня под маркой Нексиум (компания «Астра Зенека»).
На сегодня это самый совершенный и продаваемый ИПП в
мире. В настоящее время в Европе проходит клиническое
испытание принципиально новой молекулы ИПП
тенатопразола, но о внедрении этого препарата в
широкую практику речь пока не идет.
– Чем Нексиум выделяется среди других ИПП? – Нексиум
обеспечивает более выраженный и продолжительный
контроль секреции НСl по сравнению с другими ИПП, что
связано с лучшей доставкой действующего вещества к
мишени воздействия – протонной помпе париетальной
клетки. Попадая в ЖКТ и всасываясь в систему
портальной вены, ИПП проходят сложный цикл превращений
в печени, после которого в кровоток возвращается лишь
определенный процент действующего вещества. Этот
показатель для омепразола составляет 42%, а для
эзомепразола – 64%. В дозе 40 мг в день к 5-му дню
эзомепразол удерживает рН выше 4 в течение суток
примерно у 70% пациентов (омепразол – примерно у 60%,
пантопразол – у 40%, ланзопразол – у 50%). Нексиум –
это единственный ИПП с предсказуемым эффектом.
Назначая омепразол, ланзопразол или рабепразол, врач
до конца не уверен в успешности терапии, поскольку
выраженность действия этих препаратов может
существенно варьировать у разных пациентов. Среди
европейцев отмечается большой процент так называемых
«быстрых метаболизаторов» – людей, в организме которых
ИПП быстро разрушаются ферментами системы цитохрома
Р450, который содержится в основном в гепатоцитах и
отвечает за метаболизм многих лекарств,
предсказуемость их действия и межлекарственные
взаимодействия. Среди азиатов отмечается преобладание
«медленных метаболизаторов», вследствие чего лечение с
применением ИПП, в том числе в составе
антихеликобактерной терапии, у них всегда более
эффективно, чем у европейцев и американцев. Известно,
что лишь 5-10% европейцев обладают благоприятным
метаболическим профилем в отношении ИПП, который
позволяет этим препаратам оказывать достаточное
антисекреторное действие. У большинства же
представителей белой расы достичь желаемого
клинического эффекта от применения ИПП удается далеко
не всегда, а некоторые пациенты полностью резистентны
к лечению. Что касается Нексиума, то лишь третья его
часть метаболизируется цитохромом Р450, поэтому при
назначении этого препарата с большой долей вероятности
можно ожидать адекватного ответа на терапию.
– Каковы показания к назначению Нексиума? – Сегодня
Нексиум признан основным препаратом для лечения ГЭРБ,
что отражено в соответствующих национальных и
международных рекомендациях. В двух больших
рандомизированных двойных слепых исследованиях Нексиум
в дозе 20 и/или 40 мг в течение 8 нед обеспечивал
более высокий уровень заживления эрозивных эзофагитов
и лучший контроль симптоматики, чем омепразол в дозе
20 мг. Лечение Нексиумом начинается с дозы 40 мг 1 раз
в сутки в течение 4 нед или до ликвидации симптомов и
заживления эзофагита. После заживления доза Нексиума
может быть снижена до 20 мг 1 раз в день для
поддерживающей терапии. У большинства больных после
отмены ИПП по достижению клинической ремиссии и
заживления повреждений слизистой оболочки пищевода
развивается рецидив заболевания. За счет наличия
периода последействия Нексиум позволяет осуществлять
поддерживающее лечение или так называемую «терапию по
требованию», которая заключается в приеме одной
таблетки (20 мг) препарата один раз в 3 дня на
протяжении нескольких месяцев. Проведенные нами
исследования свидетельствуют о безусловной
необходимости применения у больных ГЭРБ после
инициального курса лечения и достижения клинической
ремиссии одной из схем поддерживающего
противорецидивного лечения. Ежедневное применение
Нексиума в дозе 20 мг является безопасным и позволяет
сохранить клинико-эндоскопическую ремиссию в течение 6
мес более чем у 90% больных с рефлюкс-эзофагитами А и
В степеней. Для лечения ГЭРБ без эзофагита (неэрозивная
рефлюксная болезнь – НЭРБ) Нексиум следует назначать в
дозе 20 мг 1 раз в сутки до ликвидации симптомов.
Последующий контроль симптомов достигается приемом
Нексиума в дозе 20 мг 1 раз в день при необходимости.
В нашей клинике проведено открытое сравнительное
клиническое исследование эффективности омепразола 20
мг и эзомепразола (Нексиума) 40 мг в инициальном
лечении НЭРБ, диагноз которой основывался на
клинических проявлениях (ежедневные изжоги) и
подтверждался при внутрипищеводном рН-мониторинге.
Практический опыт свидетельствует о том, что НЭРБ
занимает особое положение, так как встречается чаще (в
среднем в 60% всех случаев), чем рефлюкс-эзофагиты (в
среднем 35% всех случаев), зачастую труднее
диагностируется и лечится, при этом существенно влияя
на качество жизни больных. Нами было обследовано 75
пациентов (43 женщины, 32 мужчины в возрасте от 24 до
52 лет) с НЭРБ, у которых первоначальное лечение
омепразолом в стандартной дозе 20 мг 1 раз в сутки в
течение 7 дней не оказывало достаточного клинического
эффекта. У таких больных в первой группе (36
пациентов) назначался омепразол по 20 мг 2 раза в
день, во второй (39 пациентов) – Нексиум 40 мг 1 раз в
день в течение 1 мес. Проведенное исследование
показало, что применение Нексиума в дозе 40 мг 1 раз в
сутки в течение 1 мес у больных с резистентной НЭРБ
оказалось достоверно более эффективным и безопасным,
чем лечение омепразолом в двойной дозе. Через 1 мес
клиническая ремиссия была отмечена у 28 больных
(77,7%) первой группы и 35 (89,7%) – второй. Скорость
наступления клинического эффекта также оказалась
достоверно выше у больных, которым проводилось лечение
Нексиумом. Таким образом, применение Нексиума в дозе
40 мг является эффективным и безопасным методом первой
линии инициального лечения пациентов с НЭРБ в случаях,
когда стандартные дозы ИПП недостаточно эффективны.
Однократный прием 40 мг Нексиума позволяет повышать
комплайенс со стороны пациентов и существенно улучшать
результаты лечения и качество жизни этой категории
больных. В схемах антихеликобактерной терапии Нексиум
также занял свое место как ИПП выбора. Применение
Нексиума позволяет не проводить последующей
монотерапии ИПП у больных с неосложненной дуоденальной
язвой после завершения 7-дневного курса тройной
эрадикационной терапии (амоксициллин+кларитромицин+ИПП),
когда пациент должен ежедневно принимать одну таблетку
ИПП в течение еще 2-3 нед для достижения рубцевания
язвы. В плацебо контролированных двойных слепых
исследованиях показано, что клинические проявления
язвенной болезни после окончания курса эрадикационной
терапии практически отсутствовали как у пациентов,
которые в течение 7 дней продолжали прием Нексиума,
так и в группах, где прием препарата не продолжался.
Кроме того, частота успешной тройной эрадикационной
терапии Н. рylori-ассоциированных заболеваний при
использовании Нексиума в качестве ИПП превышает 90%.
Тройная терапия с Нексиумом позволяет сократить
лечение, необходимое для заживления дуоденальной язвы,
с четырех недель до одной.
– Для чего были созданы инъекционные препараты ИПП? –
Омепразол был первым ИПП, который начали применять
парентерально при желудочно-кишечных кровотечениях.
Внутривенное введение ИПП эффективно предотвращает
рецидивы язвенных кровотечений. Сегодня на рынке
доступен Нексиум в инъекционной форме, который
используется как альтернатива пероральной терапии. В
заключение хотелось бы подчеркнуть, что высокая
эффективность Нексиума, подтвержденная данными
доказательной медицины, а также безопасность и
простота дозирования (1 или 2 раза в сутки) препарата
делают его незаменимым средством в лечении пациентов с
кислотозависимыми заболеваниями органов пищеварения.
Подготовил Дмитрий Молчанов
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru