Возможности альгинатов в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Д.С. Бордин, А.А. Машарова

Интерес к гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), связанный, в первую очередь, с ее чрезвычайно высокой распространенностью и продолжающимся ростом заболеваемости, нашел отражение в постулате "XX век - век язвенной болезни, а XXI век - это век ГЭРБ", прозвучавшем на VI Объединенной гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997). Эпидемиологические исследования демонстрируют распространенность ГЭРБ у взрослого населения стран Западной Европы и Северной Америки, достигающую 10-20% [1]. В Москве (Восточный административный округ, 2003 г.) распространенность ГЭРБ составила 23,6%. Многоцентровое исследование МЭГРЕ, проведенное в 2005-2007 гг. Научным обществом гастроэнтерологов России в 6 городах Российской Федерации (Санкт-Петербург, Красноярск, Кемерово, Саранск, Казань и Рязань) выявило распространенность ГЭРБ 13,3% [2].

В литературе можно встретить разные определения заболевания, тем не менее все исследователи сходятся во мнении, что ведущим патогенетическим механизмом возникновения заболевания является патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) [3]. Поскольку внутрибрюшное давление превышает внутригрудное, действует градиент давления, способствующий забросу содержимого желудка в пищевод. Противостоит ему нижний пищеводный сфинктер (НПС), поддерживающий зону высокого давления между желудком и пищеводом. Несостоятельность НПС приводит к развитию патологического ГЭР, результат воздействия которого на слизистую оболочку пищевода определяется его составом (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин, панкреатические ферменты и т.д.), длительностью воздействия (адекватностью пищеводного клиренса) и собственной резистентностью слизистой оболочки. Помимо неэффективности запирающего механизма кардии, возникновению ГЭР способствует повышение внутрибрюшного (например, при ожирении, беременности, запоре) или внутрижелудочного (при желудочном или дуоденальном стазе функциональной или органической природы) давления.

Перечисленные патогенетические механизмы приводят либо к развитию симптомов широкого спектра, ухудшающих самочувствие и качество жизни больных, либо к морфологическим изменениям слизистой оболочки пищевода, либо к их сочетанию. Диагностика ГЭРБ строится на выявлении жалоб, ассоциированных с ГЭР, изменений слизистой оболочки пищевода и верификации патологического ГЭР. Такое понимание заболевания вылилось в предложение рассматривать ГЭРБ как состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений (Монреальское определение ГЭРБ, 2006 г.). При этом наиболее характерными симптомами заболевания признаны изжога и регургитация (кислая отрыжка, срыгивание), а наиболее распространенным осложнением - рефлюкс-эзофагит [4]. В качестве национального определения изжоги Научное общество гастроэнтерологов России предложило следующее: изжога - это чувство жжения за грудиной и/или "под ложечкой", распространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и/или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых, или жидких пищевых продуктов, алкогольных или неалкогольных напитков или акта табакокурения [5]. Регургитация - попадание содержимого желудка вследствие рефлюкса в ротовую полость или нижнюю часть глотки (Монреальское соглашение, 2006 г.).

Механизмы формирования ощущения изжоги до конца не понятны [6]. Наиболее распространена точка зрения, что у больных с изжогой и кислой отрыжкой частота их возникновения прямо зависит от выраженности кислого рефлюкса, вызывающего возбуждение хеморецепторов пищевода как непосредственно, так и опосредованно через медиаторы воспаления [7]. Результатом воздействия кислоты на слизистую оболочку пищевода являются расширения межклеточных пространств, наблюдаемые независимо от наличия или отсутствия воспаления [8]. Они приводят к повышению межклеточной проницаемости, в результате чего кислота непосредственно воздействует на чувствительные нервные окончания, расположенные в пределах межклеточных пространств [9]. Косвенным доказательством этой концепции является эффективность антисекреторных средств: вероятность устранения изжоги увеличивается по мере угнетения секреции кислоты (относительный риск изжоги при назначении прокинетиков - 0,86 (доверительный интервал - ДИ - 0,73-1,01); антагонистов Н2-рецепторов - 0,77 (ДИ 0,60-0,99); ингибиторов протонной помпы - 0,37 (ДИ 0,32-0,44) [10]. Однако эта концепция не дает исчерпывающего объяснения формирования симптомов ГЭРБ, поскольку, с одной стороны, большинство рефлюксных эпизодов (>95%) субъективно больными не воспринимается [11], а с другой -симптомы нередко возникают в отсутствие кислых рефлюксов.

Исследования, использовавшие одновременный внутрипищеводный импеданс и рН-мониторинг, продемонстрировали, что некислые ГЭР (жидкость, газ или смесь газа и жидкости) могут быть связаны с классическими проявлениями ГЭРБ. В этой связи формируется мнение, что аксиома "нет кислоты - нет изжоги" устарела. Однако еще предстоит установить, что определяет восприятие изжоги: характер рефлюктанта или его объем. Так, баллонное растяжение пищевода вызывает изжогу у многих здоровых людей и воспроизводит типичную изжогу у половины больных ГЭРБ. Высокочастотная ультрасонография пищевода продемонстрировала тесную связь изжоги с аномально длительными эпизодами сокращений продольных мышц пищевода [12]. Таким образом, механические стимулы или нарушения моторики могут восприниматься некоторыми пациентами как изжога, даже при отсутствии кислого рефлюкса.

Обсуждается роль центральной и периферической нервной регуляции в формировании симптомов [13]. Так, у ряда больных изжога является следствием повышенной чувствительности пищевода к физиологическому уровню воздействия кислоты. Такая гиперчувствительность может быть результатом периферического возбуждения афферентных нервов пищевода с избыточным ответом на внутрипросветную стимуляцию или следствием модуляции афферентного сигнала на уровне спинного мозга или центральной нервной системы. При этом первичное повреждение слизистой оболочки пищевода может приводить к развитию центрального возбуждения и, как следствие, к висцеральной гипералгезии в течение длительного времени после заживления локальных повреждений [14].

Гиперчувствительность пищевода может быть следствием изменений психологического статуса (беспокойство, напряжение, депрессия и т.д.), на фоне которых пациент начинает ощущать малоинтенсивные воздействия весьма болезненно [15]. Так, по данным Московского эпидемиологического исследования распространенности ГЭРБ, появление или усиление изжоги после стрессов отмечалось в 28,4% случаев [16]. На фоне стресса не наблюдается увеличения количества кислых рефлюксов, тем не менее методы, направленные на его устранение (гипноз, мышечная релаксация), приводят к облегчению симптомов [17], в то время как психологически индуцированный стресс приводит к уменьшению порога восприятия и увеличению ощущения кислоты при ее инфузии в пищевод независимо от степени поражения его слизистой оболочки [18].

Таким образом, наиболее часто изжога является следствием патологического ГЭР (как кислоты, так и дуоденального содержимого), кроме того, формирование ощущения изжоги может быть связано с нарушениями моторики пищевода и с повышенной чувствительностью его слизистой оболочки, связанной с расстройством центральной и периферической иннервации. Учет этих механизмов и их правильная оценка во многом определяют успех терапии. Ее основными целями является купирование симптомов, улучшение самочувствия (качества жизни), а также лечение и предотвращение осложнений, прежде всего рефлюкс-эзофагита. Исходя из патогенеза заболевания, этого можно добиться путем уменьшения объема и модификации состава рефлюктанта, повышения антирефлюксной функции нижнего пищеводного сфинктера, снижения градиента давления, направленного из желудка в пищевод, усиления клиренса пищевода, защиты слизистой оболочки пищевода от повреждающего воздействия рефлюктанта. При наличии моторных нарушений, гиперчувствительности пищевода и изменений психоэмоционального статуса требуется их коррекция.

Основные направления лечения ГЭРБ включают рекомендации по изменению образа жизни и диеты, фармакотерапию (антисекреторные препараты, прокинетики, альгинаты, антациды), при неэффективности которой прибегают к хирургическому лечению (лапароскопическая фундопликация и др.).

Общие рекомендации по изменению образа жизни и диете предусматривают:

1. Отказ от обильного приема пищи, особенно в вечернее время, частое дробное питание.

2. Отказ от употребления продуктов и напитков, вызывающих изжогу.

3. Включение в рацион продуктов, богатых пищевыми волокнами, ограничение приема жиров, увеличение в рационе количества белка.

4. Избегать приема пищи за 2-3 ч до сна.

5. Не принимать горизонтальное положение, не наклоняться и не делать физические упражнения в течение 30-60 мин после еды.

6. Не носить тесную одежду и тугой пояс.

7. Снижение избыточной массы тела.

8. Отказ от курения и алкоголя.

Следует отметить, что модификация образа жизни приносит пользу многим больным ГЭРБ, однако сама по себе не способна контролировать симптомы у большинства из них [19].

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных терапии ГЭРБ, единая концепция фармакотерапии данной нозологии не принята. В качестве альтернативных рассматриваются две стратегии медикаментозного лечения. Первая из них, "поэтапно-возрастающая", предусматривает на начальном этапе лечения изменение образа жизни и диету, а также применение альгинатов или антацидных препаратов. При неэффективности данной схемы последовательно осуществлялся переход ко второму (блокаторы Н2-рецепторов гистамина и/или прокинетики) или сразу к третьему этапам (ингибиторы протонной помпы - ИПП). Вторая стратегия -"поэтапно-снижающаяся" терапия, при которой изначально лечение проводится ИПП, и лишь после достижения клинического и эндоскопического эффекта больных постепенно переводят на прием поддерживающих доз ИПП, терапию по требованию, в том числе прием альгинатов или антацидов для купирования симптомов [20].

"Поэтапно-снижающаяся" стратегия рекомендуется, прежде всего, больным с эрозивным рефлюкс-эзофагитом, поскольку она существенно сокращает сроки заживления эрозий слизистой оболочки пищевода: в течение 12 нед лечения при применении ИПП эрозии эпителизируются у 80% больных, а при использовании блокаторов Н2-рецепторов гистамина - менее чем в 50% [21]. Эти данные объясняет правило Белла, согласно которому эрозии пищевода заживают в 80-90% случаев при поддержании уровня рн пищевода выше 4 не менее 16-22 ч в сутки [22]. Такой уровень подавления кислотопродукции желудка достигается лишь при использовании ИПП. Эта тактика медикаментозной терапии ГЭРБ нашла отражение в Стандартах диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний (Третье Московское соглашение, 2005 г.) [23] и рекомендована к использованию в России.

"Поэтапно-возрастающая" стратегия терапии применяется при купировании симптомов, ассоциированных с ГЭР. Эта стратегия является актуальной и может быть достаточно эффективной уже на первом ее этапе, предусматривающем изменение образа жизни и прием альгинатов [24]. Предыдущие исследования альгината, суспензии Гевискона, как на здоровых добровольцах, так и на пациентах, продемонстрировали его безопасность и эффективность в подавлении симптомов ГЭРБ (главным образом изжоги и регургитации) и облегчении проявлений рефлюкс-эзофагита [25].

Впервые альгиновая кислота (от лат. alga - морская трава, водоросль) была открыта английским химиком T.Stanford в 1881 г. при получении йода из морских водорослей. Источником альгиновой кислоты являются бурые водоросли, главным образом, Laminaria hyperborea. Альгиновые кислоты представляют собой полисахариды, молекулы которых построены из остатков D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот. Блоки маннуроновой кислоты придают альгинатным растворам вязкость. Гелеобразование происходит путем ассоциации блоков гулуроновой кислоты с участием катиона кальция, который "сшивает" цепочки полисахарида.

Гевискон - суспензия для приема внутрь (мятная), в состав которой включены активные вещества: натрия альгинат, натрия гидрокарбонат, кальция карбонат. При приеме внутрь Гевискон реагирует с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер. За счет углекислого газа, образующегося при взаимодействии натрия гидрокарбоната с соляной кислотой, "альгинатный плот" плавает на поверхности содержимого желудка и механически препятствует возникновению ГЭР. Если рефлюкс, тем не менее, происходит, то альгинатный гель первым проникает в пищевод и оказывает протективное действие.

Целью нашей работы была оценка клинической эффективности суспензии Гевискона у пациентов с ГЭРБ.

Задачи исследования:

1. Оценка эффективности 10-дневного приема суспензии Гевискона при купировании симптомов ГЭРБ (изжога, регургитация и др.).

2. Определение динамики показателей внутрипищеводного рН-мониторинга после приема суспензии Гевискона.

В исследовании приняли участие 30 больных с неэрозивной формой ГЭРБ, находившихся на стационарном лечении в ЦНИИ гастроэнтерологии. Средний возраст больных составил 4б,2±15,0 лет. Женщин и мужчин в исследовании было одинаковое количество. Больных с нормальным индексом массы тела было 46,7%, с избыточным - 53,3%. Давность симптомов ГЭРБ от 1 года до 30 лет, в среднем составляла 6,0±8,7 года.

В течение 10 дней больные получали суспензию Гевискона по 20 мл 4 раза в день через 30-40 мин после трех основных приемов пищи и перед сном. Симптомы ГЭРБ - ежедневно оценивались с помощью 5-балльной оценочной шкалы Likert, где 1 балл - полное отсутствие симптомов, а 5 - тяжелые симптомы, значительно влияющие на качество жизни пациента. Больным до назначения препарата проводились эзофагогастродуоденоскопия и суточный рН-мониторинг ("Гастроскан-24", Исток-Система) с использованием трансназального зонда с тремя измерительными электродами по стандартной методике.

Таблица 1. Клинические проявления ГЭРБ до лечения (n=30)

У 10 больных выполнена острая фармакологическая проба под контролем рН-мониторинга с 1-кратным или 4-кратным приемом Гевискона по 20 мл. До начала и после завершения лечения Гевисконом проводили оценку самочувствия по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). С учетом возможной роли психоэмоциональных нарушений в формировании жалоб больных ГЭРБ, особенно ее эндоскопически негативной формы, проводилась оценка психологического статуса с помощью опросника СМОЛ и определялся тип отношения к болезни с использованием опросника ЛОБИ. Безопасность проводимой терапии оценивали на основании наличия/отсутствия побочных эффектов.

Среди больных ГЭРБ наиболее частыми жалобами были изжога, кислая отрыжка, отрыжка воздухом, реже беспокоили дисфагия и одинофагия (табл. 1). Уменьшение симптомов отмечено в 1 -й день терапии у подавляющего большинства (86,7%) больных. Двое больных не отметили положительного эффекта Гевискона и к 4-5-му дню отказались от продолжения приема препарата. У 1 больного на 3-й день лечения появилась аллергическая реакция в виде крапивницы. Таким образом, 3 больных выбыли из исследования, и их данные не учитывались при оценке эффективности терапии. У большинства оставшихся больных полное устранение симптомов произошло через 1-7 дней (табл. 2). Следует подчеркнуть, что стационарные больные - это более тяжелая группа больных ГЭРБ, и наиболее длительные сроки купирования симптомов были у больных с избыточной массой тела и с изменениями психоэмоционального статуса.

На фоне терапии отмечено улучшение самочувствия больных, что отразилось в увеличении показателя по ВАШ с 41,8±15,3 до лечения до 60,2±16,8 мм на 10-й день приема Гевискона.

Десяти больным ГЭРБ под контролем рН-мониторинга была проведена острая фармакологическая проба с Гевисконом, которая продемонстрировала его антирефлюксный эффект. В табл. 3 представлена динамика среднего рН в теле желудка и обобщенного показателя De Meester в пищеводе. Изменение последнего отражает уменьшение кислых рефлюксов. Средний рН в желудке у 3 больных не менялся, у 7 прием Гевискона сопровождался умеренным антацидным эффектом, который связан с взаимодействием с бикарбонатами, входящими в состав препарата.

Таблица 2. Динамика симптомов ГЭРБ на фоне терапии Гевисконом (M+SD), сут

Как отмечено выше, наиболее часто причиной изжоги являются кислые ГЭР, однако ее могут вызывать также щелочные и смешанные рефлюксы. Иллюстрацией является следующий клинический случай. Больной А, 39 лет, беспокоили изжога и регургитация. При ЭГДС выявлен умеренно выраженный катаральный рефлюкс-эзофагит. При суточной рН-метрии получены следующие данные: в теле желудка определялась нормацидность, в пищеводе - кратковременные кислые ГЭР в дневное и вечернее время (показатель De Meester в нижней трети пищевода равен 10,22 при норме < 14,72), а также 169 щелочных (рН>8) рефлюксов (рис. 1). Через 10-15 мин после приема 20 мл суспензии Гевискона больной отмечал уменьшение и последующее прекращение изжоги и регургитации, при этом, по данным рН-метрии, патологических рефлюксов (рН<4) не наблюдалось в течение 3,5 ч (рис. 2).

Рис. 1. Больной А. рН-грамма до лечения Гевисконом.
Средний рН в теле желудка 1,8. В пищеводе: показатель De Meester 10,22, время с рН<4 3%.

Из описанного клинического наблюдения следует, что причиной типичных клинико-эндоскопических проявлений ГЭРБ может быть наличие ГЭР смешанной природы (кислых и щелочных). Терапия Гевисконом оказала положительный эффект и при преобладании щелочных рефлюксов. Необходимо отметить, что суточный рН-мониторинг предназначен для идентификации кислых рефлюксов, о наличии щелочных рефлюксов мы можем судить лишь косвенно, при выявлении признаков дуоденогастральных рефлюксов и эпизодов рН в пищеводе выше 8.

Рис. 2. Больной А. рН-грамма: первый прием Гевискона. Средний рН в теле желудка 4,1. В пищеводе: показатель De Meester 6,07; время с рН<4 2%.

Переносимость лечения у подавляющего большинства больных была хорошей, 1 больной отмечал кратковременное усиление жжения по ходу пищевода после приема препарата, 1 больной отмечал появление метеоризма. Среди побочных эффектов лечения у 1 больного на 3-й день лечения отмечено появление аллергической реакции в виде крапивницы. После отмены препарата явления аллергии прошли самостоятельно.

Двое больных отказались от приема Гевискона на 4-5-й день лечения, не отметив клинического эффекта. Диагноз у обоих пациентов установлен на основании клинических проявлений заболевания: их беспокоила изжога. При этом, по данным эзофагогастродуоденоскопии, изменений слизистой оболочки пищевода не было, рН-мониторинг не выявил патологического ГЭР. При психологическом обследовании (опросники СМОЛ и ЛОБИ) у обоих больных выявлены выраженные нарушения психической адаптации. Вероятно, механизмом формирования ощущения изжоги у этих больных был не патологический ГЭР, а изменения психологического статуса и гиперчувствительность пищевода. Косвенным подтверждением этого является неэффективность Гевискона, купирующего изжогу только у больных, механизмом формирования которой является патологический ГЭР.

1. Суспензия Гевискона оказывает антирефлюксный эффект, предотвращая попадание содержимого желудка, как кислого, так и смешанного, в пищевод за счет создания "альгинатного плота".

2. Продолжительность антирефлюксного эффекта однократного приема суспензии составила от 1,5 до 3,5 ч.

3. Причиной неэффективности препарата могут быть нерефлюксные механизмы формирования изжоги.

4. Суспензия Гевискона является эффективным и безопасным препаратом для купирования симптомов ГЭРБ и может быть рекомендована в практике гастроэнтерологов и терапевтов.

1. Dent J., El-Serag Н.В., Wallander M.A. et al Epidemiology of gastroesophageal reflux disease: A systematic review. Gut 2005; 54: 710-7.

2. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю. Экспер. и клин, гастроэнтер. 2007; 5:4-10.

3. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеалъная рефлюксная болезнь. Лазебник Л.Л. (ред.) Избранные главы клинической гастроэнтерологии. М: Анахарсис, 2005; 7-30.

4. Vakil N., van Zanden S.V., Kahrilas P. et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. Am JGastroenterol 2006; 101: 1900-20.

5.Лазебник Л.Л. Изжога и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: проблемы и решения. Тер. арх. 2008; 2:5-11.

6. Diekman R., Fass R. The pathophysiology of GERD. F.A. Grranderath, T. Kamolz, R. Pointher (eds.) Gastroesophageal Reflux Disease. Principles of Disease, Diagnosis, and Treatment. New York: Springer Wien, 2006; 13-22.

7. Fass R., Naliboff B., Higa L. et al. Differential effect of long-term esophageal acid exposure on mechanosen-sitivity and chemosensitivity in humans. Gastroenterology 1988; 115: 1363-73.

8. Tobey N.A., Carson J.L., Alkiek R.A., Orlando R.C. Dilated intercellular spaces: a morphological feature of acid reflux - damaged human esophageal epithelium. Gastroenterology 1996; 111: 1200-5.

9. Orlando R.C. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. D.O. Castett, J.E. Richter (eds.). Esophagus, 3d ed. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 409-19.

10. Van Pinxteren B., Numan M.E., Bonis P.A. et al. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists aridprokineticsfor gastroesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database SystRev 2004; 4: CD002095.

11. Martinez S.D., Malagon I., Gareival H.S., Fass R. Abstract: non-erosive reflux disease (NERD) - is it really just a mild form of gastroesophageal reflux disease (GERD)?Gastroenterology 2001; A-424:2163.

12. Pehlivanov N.D., Liuf, Mittal R. Abstract: sustained esophageal contraction: a motor correlate of heartburn symptom. Gastroenterology 1999; 118: Al 062, G4613.

13. Fass R. Focused clinical review: noneroseve reflux disease. Medscape Gastroenterol 2001; 3: 1-13.

14. Sarkar S., Aziz Q., Woolf C.J. at al. Contribution of central sensitisation to the development of non-cardiac chest pain. Lancet 2000; 356: 1154-9.

15. Trimble К.С., Pryde A., Heading R.C. Lowered oesophageal sensory thresholds inpatients with symptomatic but not excess gastroesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD. Gut 1995; 37: 7-12.

16. Манапиков И.В. Эпидемиология гастроэзофагеалъпойрефлюксной болезни в Москве. Автореф. дис. канд. мед. наук.М., 2005.

17. Mc Donald-Hailef, Bradley L.A., Bailey M.A. et al. Relaxation training reduces symptom reports and acid exposure inpatients with gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1994; 107: 61-9.

18. Fass R., Malagon I., Naliboff B. et al. Abstract: effect of psychologically induced stress on symptom perception & autonomic nervous system response of patients with erosive esophagitis and non erosive reflux disease. Gastroenterology 2000; 118:A637,3250.

19. DeVault K.R., Castell D.O. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am / Gastroenterol 2005; 100: 190-200.

20. Vigeri S., Tonini M., Scarpinato C., Savarino V. Improving opportunities for effective management of gastroesophageal reflux disease. DigLiv Dis2001;33: 719-29.

21.Holtmann G. The clinical usefulness of PPIs: Are they all the some? (Yes) In: "PPIs: Are they all the some? - The Ultimate Debate". -10 UEGW, Absrtact Book. Geneva, 2002; 10-1.

22. Bell N.J.V., Burget D., Howden C.W. et al. Appropriate acid suppression for the management of gastroesophageal reflux disease. Digestion 1992; 51 (Suppl.1): 59-67.

23. Стандарты. Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе ассоциированных с Helicobacter pylori (Третье Московское соглашение). Экспер. и клин, гастроэнтер. 2005; 3:3-6.

24. Tytgat G.N., McColl К., Tackf et al. New algorithm for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther2008; 27: 249-56.

25. Mandel K.G., Daggy B.P., Brodie D.A., Jacoby H.I. Review article: alginate-raftformulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 669-90.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru