рН-метрия в оценке ингибиторов протонной помпы

А.А. Ильченко, Э.Я. Селезнева, С.Ю. Сильвестрова
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

С помощью компьютерной внутрижелудочной рН-метрии обследовано 50 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Изучен ингибирующий эффект омепразола, ланзопразола и рабепразола. Среди изученных ингибиторов протонной помпы наиболее мощным является рабепразол (париет), который оказывает быстрый, выраженный и пролонгированный кислотоподавляющий эффект. На этом основании данный препарат можно считать препаратом выбора в лечении кислотозависимых заболеваний.

Ключевые слова: ингибитор протонной помпы, омефуразол, ланзопразол, рабепразол.

Среди множества различных препаратов, подавляющих продукцию соляной кислоты в желудке, центральное место занимают ингибиторы протонной помпы (ИПП) париетальных клеток, которые в настоящее время считаются «золотым стандартом» в лечении кислотозависимых заболеваний, как ассоциированных, так и не связанных с геликобактерной инфекцией [8]. отличие от других блокаторов, оказывающих влияние на какое-то конкретное звено в сложной цепи ингибиции продукции соляной кислоты, ИПП подавляют ее продукцию на конечном этапе, что создает условия для более выраженного и продолжительного антисекреторного эффекта. ИПП способны на 80-90% блокировать суточную продукцию соляной кислоты, что собственно и обусловливает высокую терапевтическую эффективность этих препаратов.

В последние 10 лет за рубежом и на российском рынке появился ряд препаратов — производных бензимидазола, основным механизмом действия которых является подавление активности Н+,К+-АТФазы, участвующей в секреции соляной кислоты. Первым ИПП был омепразол, затем последовали ланзопразол, пантопразол и рабепразол.

Бензимидазолы необратимо связываются с Н+,К+-АТФазой париетальных клеток, образуя ковалентную связь с сульфгидрильными группами энзима. Для восстановления секреции требуется синтез протонных помп de novo, что и определяет продолжительность антисекреторного действия. Бензимидазолы реализуют свои антисекреторные свойства, достигая париетальных клеток через кровоток и трансформируясь из неактивной формы в активную для связи с Н+,К+-АТФазой [1]. Ингибирующий эффект осуществляется в результате реализации сложного процесса в канальцах париетальных клеток, где из пролекарства происходит кислотозависимое превращение в тетрациклический плоский сульфенамид, который затем включается ковалентно в ключевые цистеиновые группы протонной помпы, приводя к пролонгированному угнетению секреции кислоты в желудке [7].

ИПП быстро и почти полностью абсорбируются после приема per os, а затем метаболизируются в печени с помощью системы цитохрома Р-450 и выделяются через почки (омепразол, пантопразол, рабепразол) и печень (ланзопразол) [1, 2, 6]. Препараты отличаются не только по путям выведения из организма, но и фармакокинетическим свойствам. При этом наиболее перспективным для применения в клинической практике считается рабепразол [1].

Клиническая эффективность антисекреторных препаратов находится в прямой зависимости от степени и продолжительности подавления продукции соляной кислоты. При этом процесс подавления кислотообразования должен быть непрерывным, что зависит не только от разовой дозы препарата, но и от кратности его приема. противном случае между приемами создаются условия для закисления желудочной среды, что особенно неблагоприятно в ночное время суток, когда у больных, например, язвенной болезнью отмечается резкое возрастание кислотопродуцирующей функции желудка. связи с этим блокаторы продукции соляной кислоты, имеющие длительный латентный период, следует принимать за несколько часов до окончания действия предыдущей дозы препарата.

В последние годы в клиническую практику широко внедряется новый метод изучения кислотообразующей функции желудка — компьютерная внутрижелудочная рН-метрия, позволяющая осуществить длительный мониторинг рН и его изменения на фоне различных ингибиторов продукции соляной кислоты, в том числе с пролонгированным действием. Несомненным преимуществом метода является объективная оценка антисекреторного эффекта препарата в условиях, максимально приближенных к физиологическим.

Цель исследования — по данным компьютерной рН-метрии изучить влияние на кислотообразующую функцию желудка наиболее распространенных в клинической практике ИПП.

Материал и методы исследования

Обследовано 50 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Из них 37 мужчин, средний возраст которых составил 41 год, и 13 женщин, средний возраст — 48 лет.

В зависимости от исследуемого препарата больные были распределены на 5 групп по 10 человек в каждой. Первая группа принимала омепразол (лосек, «Astra», Швеция) 20 мг, вторая — омепразол (зероцид, «Sun Pharmaceutical», Индия) 20 мг, третья — омепразол (гастрозол, «ICN Октябрь», Санкт-Петербург) 20 мг, четвертая — ланзопразол (ланзап, «D-r Reddy's laboratories», Индия) 30 мг, пятая — рабепразол (париет, «Janssen Cilag», Бельгия) 20 мг.

Изучение влияния ИПП на кислотообразующую функцию желудка проводили с помощью 24-часового рН-мониторинга на аппарате "Гастрокан-24" (НПО "Исток-система", г. Фрязино). Исследование начинали в 12 ч и заканчивали в 12 ч следующего дня. Изучаемые препараты больные принимали в 21 ч в стандартной дозировке. За период от момента введения зонда и до приема препарата изучали базальный рН и его изменение на фоне приема пищи. Исключение составил рабепразол: с учетом раннего начала и общей продолжительности действия его назначали через 1 ч после начала исследования (в 13 ч).

При анализе рН-грамм оценивали латентный период (время от начала введения препарата до начала его действия), начало действия (подъем рН-кривой до 6,0—7,0 в течение 5—10 мин), общую продолжительность действия (от начала повышения уровня рН и его снижения до исходных показателей), максимальное время действия (время действия препарата, при котором цифры рН были максимальными), окончание действия (время падения рН до базального уровня).

Основные рН-метрические параметры ИПП

Как показали ранее проведенные исследования, продолжительность действия различных ингибиторов продукции соляной кислоты обычно укладывается в рамки суточного рН-мониторинга за исключением рабепразола, ингибирующая активность которого сохранялась после окончания исследования. связи с этим нами была разработана методика 48-часового рН-мониторирования на основе компьютерной системы «Гастроскан-24».

Модификация методики состояла в том, что для больного было использовано два рН-зонда и два регистрирующих устройства — один комплект в течение первых суток, второй — в течение вторых суток. 12 ч дня первых суток после калибровки рН-зонда устанавливали первый комплект «Гастроскан-24». Анализируя полученную информацию, строили график за первые сутки. Поскольку конец ингибирующего действия препарата не выявлялся, подключали второй комплект аппарата.

Рис. 1. рН-грамма после однократного приема 20 мг париета

Подобная модификация значительно расширяет возможности стандартной 24-часовой рН-метрии, так как позволяет изучать состояние кислотообразования в течение двух и более суток. Это открывает перспективу для исследования препаратов с длительным антисекреторным эффектом, дает возможность оценить непрерывность их действия, а также суммирующий эффект при приеме нескольких последовательных суточных доз.

Обсуждение результатов исследования

Оценивая основные рН-метрические параметры различных ИПП можно сделать следующее заключение. Несмотря на то что основным механизмом действия производных бензимидазола является блокада Н+,К+-АТФазы, показатели латентного периода, общего времени действия препаратов и длительность удержания рН на максимальных цифрах при их приеме существенно различаются (см. таблицу). Так, латентный период действия изученных ИПП колебался от 3 до 5 ч, при этом наименьшим он был у рабепразола. Этот фактор может быть объяснен тем, что рабепразол более быстро превращается в активный сульфенамид и быстрее, чем другие препараты, связывается с Н+, К+-АТ-Фазой, что приводит к более быстрому подавлению продукции соляной кислоты. По нашим данным, латентный период рабепразола в среднем равнялся 3,0+1,2 ч. Однако имеются отдельные сообщения и о более коротком латентном периоде [5].

Рис. 2. рН-грамма больного после однократного приема 20 мг зероцида

Известно, что ИПП у пациентов с повышенной кислотообразующей функцией желудка, в частности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, достаточно быстро купируют боли, которые, как правило, исчезают в течение первых дней лечения. месте с тем, учитывая время латентного периода ИПП, препаратами выбора для быстрого купирования болей «по требованию» следует признать антациды, кислотонейтрализующий эффект которых наступает уже через несколько минут.

Важное значение для прогноза эффективности противоязвенной терапии имеет не только общее время действия препарата, но и длительность удержания рН желудка на уровне, создающем наиболее благоприятные условия для заживления язвы. Последними исследованиями убедительно доказано, что удержание внутрижелудочного рН выше 3,0—4,0 на протяжении 18—20 ч приводит к 100% рубцеванию дуоденальных язв в течение 3—4 нед. По нашим наблюдениям из всех ИПП только рабепразол имел наибольшее время удержания рН в этих пределах, которое сохранялось в среднем на протяжении 23 ч (рис. 1), в то время как у других ИПП этот эффект проявлялся лишь на протяжении 12—14 ч (рис. 2), что требует увеличения кратности приема препаратов в течение суток. Подобное свойство рабепразола более длительно подавлять кислотную продукцию по сравнению с омепразолом и ланзопразолом, скорее всего, является следствием усиления прочности ковалентного связывания сульфенамида рабепразола с люминальным участком протонного насоса париетальной клетки. Наши данные совпадают с мнением других авторов, указывающих, что после однократного приема стандартной дозы омепразола рН выше 4,0 удерживается в течение 7—12 ч [3]. Следует отметить, что имеются сведения и о более продолжительном кислото-супрессивном эффекте ИПП, достигающем 48—72 ч [7]. связи с этим представляет интерес рН-грамма больного, у которого после приема 20 мг париета максимальная длительность его действия превысила 44 ч и не закончилось по завершении исследования (рис. 3).

Рис. 3. Ингибирующий эффект после приема 20 мг париета, продолжающийся более 44 ч

Как видно из таблицы, практически все ИПП при приеме стандартной дозы поднимают внутрижелудочный рН выше 8,0. Это выгодно с нескольких позиций. Во-первых, создаются наиболее благоприятные условия для заживления язвенных дефектов в связи с выключением из процессов ульцерогенеза не только кислотного, но и пептического фактора, так как давно известно, что часть желудочных протеаз работают при рН 6,5—7,0 [4]. Во-вторых, мощное подавление продукции соляной кислоты создает наиболее оптимальные условия для антигеликобактерной терапии, поскольку в кислой желудочной среде активность антибиотиков резко снижается.

Примечательно, что ингибирующий эффект блокаторов протонного насоса не испытывает влияния со стороны таких кинетических параметров, как период полувыведения и сывороточная концентрация. Характерным является и то, что, имея в структуре бензимидазольное кольцо, рабепразол, метаболизируясь в печени на 90%, не взаимодействует с микросомальными ферментами системы цитохрома Р-450, оказывая, подобно омепразолу и ланзопразолу, индукционное или, как циметидин, ингибиторное действие. Это обстоятельство позволяет избежать побочных эффектов, связанных с взаимодействием лекарственных препаратов.

Таким образом, в ходе исследований установлено, что рабепразол обладает наиболее мощным и длительным антисекреторным эффектом среди других ИПП. Эти данные совпадают с результатами зарубежных исследователей. Так, в литературном обзоре М.Р. Williams, R.E. Pounder [12], посвященном фармакологии рабепразола, было показано, что этот препарат по подавлению продукции соляной кислоты отличается более быстрым, наиболее мощным и продолжительным действием по сравнению с омепразолом, ланзопразолом или пантопразолом. Несомненным преимуществом рабепразола является его антигеликобактерный эффект, обусловленный подавлением уреазной активности Helicobacter pylori [12].

Заключение

В настоящее время в арсенале врача имеется несколько классов препаратов, подавляющих кислотопродуцирующую функцию желудка. Среди обширного спектра селективных и неселективных ингибиторов продукции соляной кислоты ИПП занимают лидирующее положение. Степень и длительность их антисекреторного эффекта отвечает современным требованиям фармакотерапии кислотозависимых заболеваний.

На этом основании ряд экспертов высказывают вполне обоснованное мнение, что в ближайшие годы вряд ли удастся создать новые антисекреторные препараты, которые могли бы конкурировать с уже имеющимися ИПП [1].

Учитывая тот факт, что рабепразол может оказывать кислотоподавляющий эффект, превышающий сутки и более, целесообразно проведение дальнейших исследований с целью установления не только максимальной продолжительности действия препарата, но и возможного суммарного ингибирующего эффекта, развивающегося на фоне приема нескольких суточных доз препарата. Результаты таких исследований помогли бы в дальнейшем внести соответствующие коррективы в современные схемы терапии кислотозависимых заболеваний.

Многочисленные исследования показали безопасность ИПП: побочные явления (головная боль, головокружение, диарея, кожные высыпания и др.) не выражены и частота их не превышает 2,5% [8]. При использовании омепразола, ланзопразола, пантопразола и рабепразола не получено разницы в частоте побочных эффектов [9]. настоящее время имеются сообщения о применении ИПП у беременных [9].

Учитывая изложенное и результаты собственных исследований, можно считать рабепразол препаратом выбора в ситуациях, когда необходимо достичь быстрого, мощного и продолжительного антисекреторного эффекта.

Выводы

1. Компьютерная внутрижелудочная рН-метрия является высоко информативным и объективным методом изучения кислотообразующей функции желудка и степени ее подавления различными ингибиторами протонной помпы. Несомненное достоинство метода — проведение исследований в условиях, максимально приближенных к физиологическим.

2. Среди изученных ингибиторов протонной помпы наиболее мощным является рабепразол (париет), оказывающий быстрый, высокосупрессивный и пролонгированный кислотоподавляющий эффект.

3. Полученные результаты позволяют считать рабепразол препаратом выбора в лечении кислотозависимых заболеваний.

Список литературы

1. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология XXI века. — Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2000. — Т. 8, № 17. — С. 3—10.

2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии / Болезни органов пищеварения. — 2001. — Т. 3, № 1.

3. Лапина Т.Л., Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Болезни органов пищеварения. — 2001. — Т. 3, № 1, — С. 42—49.

4. Логинов А.С., Амиров Н.Ш. О патогенезе язвенной болезни / Сб. ЦНИИГ «Новое в диагностике и лечении болезней желудка и двенадцатиперстной кишки». — М., 1985. — С. 5—15.

5. Раков А.Л., Макаров Ю.С., Горбаков В.В. и др. Сравнительная оценка антисекреторной активности фамотидина, омепразола и рабепразола (париета) при язвенной болезни по данным суточного рН-мониторирования // Воен. мед. журн. — 2001. — № 9. — С. 54—58.

6. Старостин Б.Д. Ингибиторы протонной помпы в гастроэнтерологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. — Т. 6, № 19. — С. 70—79.

7. Фельдшерова И.А. Сравнение фармакокинетических свойств и эффективности действия ингибиторов протонной помпы // Качественная клин. практика. — 2001. — № 1. — С. 31—40.

8. Arnold R. Safety of proton pump inhibitors — an overview // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1994. — Vol. 8, suppl. 1. — P. 65—70.

9. Nielsen G.L., Sorensen H.T., Thulstrup A.M. et al. // Aliment. Pharmacol.Ther. — 1999. — Vol. 13 (8). — P. 1085—1089.

10. Schepp W. Proton pump inhibitory therapy: then and now // Yale J. Biol. Med. — 1996. — Vol. 69 (2).

— P. 175—186.

11. Welage L.S., Berardi R.R. Evaluation of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment of acid-related diseases // J. Amer. Pharm. Assoc. (Wash). — 2000. — Vol. 40 (1). — P. 52—62.

12. Williams M.R., Pounder R.E. Review article: the pharmacology of rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 13, suppl. 3.3. — P. 10.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru