Эффективность инъекционных форм пантопразола (Пантасан) и омепразола (Омез) в лечении кислотозависимых заболеваний по результатам внутрижелудочного ph-мониторинга

Капралов Н.В.1, Шоломицкая И.А.1, Шульга Н.А.2, Сотникова В.А.2
1 Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь;
2 9-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь

Резюме

Авторами статьи исследована кислотонейтрализующая эффективность инъекционных форм препаратов Пантасан и Омез при лечении эрозивно-язвенных поражений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. В исследование было включено 30 пациентов, распределенных на две группы по 15 человек. Больным первой группы выполняли однократное внутривенное введение 40 мг Пантасана, а пациентам второй – 40 мг Омеза. После инфузии в течение суток проводили мониторирование желудочного кислотообразования компьютерной системой «Гастроскан-24». При этом исследовали время начала (латентный период) и продолжительность действия лекарственных средств в течение суток. По результатам 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии время начала действия 40 мг Пантасана составило 17,9 ± 9,19 мин, а Омеза – 32,7 ± 17,83 мин (U=2,43, p=0,015). Суточная продолжительность антисекреторного действия 40 мг Пантасана при внутривенной инфузии составила 14,9 ± 5,24 ч, а Омеза – 12,1 ± 6,66 ч (р=0,21).

Ключевые слова: пантопразол, омепразол, внутрижелудочная рН-метрия, латентный период, время действия.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективными антисекреторными препаратами для лечения эрозивных и язвенных поражений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Они превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина и антацидные препараты по темпам заживления эрозий и язв в пищеводе, желудке и 12-перстной кишке. Так, по данным многочисленных исследований, терапевтическая антисекреторная эффективность ИПП в 2–10 раз превышает таковую у Н2-гистаминоблокаторов [2, 3, 13, 14, 18, 28].

Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Это слабые основания, которые накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где при низких значениях рН трансформируются в химически активную форму и необратимо связываются с Н+-К+-АТФазой (протонной помпой), блокируя кислотопродукцию. Ее восстановление происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным метаболитом ИПП. В связи с этим продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Таким образом, все препараты данной группы имеют одинаковый механизм действия. Различия существуют в скорости наступления (латентный период) и продолжительности кислотосупрессивного действия, особенностях метаболизма, рН-селективности, межлекарственном взаимодействии и лекарственных формах [1, 11, 14, 19, 21, 26, 27].

Поскольку все ИПП имеют довольно короткий период полураспада, их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. После первого перорального приема протонного блокатора ингибируются те протонные помпы, которые активны в данный момент, во второй прием – те, которые стали активными после приема первой дозы, и т.д. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к 3-му дню приема ИПП заблокированными оказываются 70% протонных помп [1, 25]. По данным суточной внутрижелудочной рН-метрии, медленное развитие антисекреторного эффекта отмечалось прежде всего при пероральном приеме омепразола, пантопразола и лансопразола [5–7, 10, 16, 23, 24]. В связи с этим особый интерес представляют инъекционные формы блокаторов Н+-К+-АТФазы, которые быстро создают высокую концентрацию препаратов в плазме крови больного.

Нами проведено исследование препарата Пантасан производства Sun Pharmaceutical Industries Ltd. (Индия) для внутривенных инъекций в дозе 40 мг по протоколу открытого рандомизированного исследования в параллельных группах пациентов с активным контролем (внутривенная терапия референтным лекарственным средством Омез в дозе 40 мг производства Dr. Reddy.s Laboratories Ltd, Индия). Работа являлась IV фазой открытого клинического испытания внутривенной формы ИПП (в соответствии с письмом от 16.07.2009 № 01-03-09/5607 Министерства здравоохранения Республики Беларусь).

Цель

Методом суточной внутрижелудочной рН-метрии исследовать кислотонейтрализующую эффективность инъекционных форм ИПП при лечении больных с эрозивно-язвенными поражениями верхнего отдела ЖКТ.

Материалы и методы

В исследование были включены 30 взрослых (18 лет и старше) пациентов, страдающих эрозивным или язвенным поражением верхнего отдела ЖКТ. Все больные находились на лечении в гастроэнтерологическом отделении УЗ «9-я ГКБ» в период с 23.09.2010 г. по 01.12.2010 г.

Методом одномоментной рандомизации пациенты были распределены на две группы по 15 человек. В первую группу включены больные, которым в нечетные дни месяца выполняли однократное внутривенное введение 40 мг Пантасана, во вторую – пациенты, получавшие в четные дни внутривенную инфузию 40 мг Омеза. В последующие дни терапию осуществляли одноименными лекарственными средствами в пероральной форме согласно протоколу диагностики и лечения больных с заболеванием органов пищеварения. В табл. 1 представлено распределение обследованных больных по группам, полу и возрасту. Из табл. 1 следует, что в испытании участвовало 12 мужчин и 18 женщин, медианы возраста в первой и во второй группах составляли 50,0 (МКР 44,0–54,0) и 47,0 года (МКР 18,0–70,0) соответственно. Исходя из данных статистического анализа, исследуемые группы больных достоверно не отличались друг от друга по возрастно-половым характеристикам.

Таблица 1. Распределение обследованных больных по группам, полу и возрасту

При эндоскопическом исследовании, проведенном на догоспитальном этапе, у пациентов обеих групп были выявлены патологические изменения слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ (табл. 2). Как следует из табл. 2, у большинства обследованных больных была диагностирована дуоденальная язва. В первой группе язва 12-перстной кишки была обнаружена у 6 (40%) пациентов, а во второй – у 9 (60%) больных (χ²=8,0, р<0,001), реже диагностировалась язва желудка – соответственно у 4 (26,7%) и у 2 (13,3%) пациентов (χ²=5,6, р<0,05). Кроме этой патологии при эндоскопическом исследовании у 3 (20%) больных первой группы и у 2 (13,3%) - второй в гастродуоденальной зоне были обнаружены единичные или множественные эрозии. Из 21 больного с гастродуоденальными язвами у 19 (90,5%) пациентов язвенный дефект был выявлен в фазе рецидива, а у 2 (9,5%) – в фазе «красного» рубца в сочетании с единичными эрозиями в гастродуоденальной зоне.

Таблица 2. Распределение пациентов по характеру поражения верхнего отдела ЖКТ

На первом этапе работы с пациентами проводили собеседование и подписание информированного согласия на участие в исследовании. Подготовительный период включал скрининг больных по соответствующим критериям включения и исключения, определение исходного состояния, проведение биохимического и общеклинического исследований крови. За 72 ч до начала обследования больные не принимали ИПП и другие антисекреторные средства. Общий план проведенного исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. План проведенного исследования

Больным обеих групп была выполнена 24-часовая внутрижелудочная рН-метрия компьютерной системой «Гастроскан-24» (НПП «Исток-Система», Россия), состоящей из трансназального трехдатчикового рН-зонда и портативного микроацидогастрометра, позволяющего в течение суток в автоматическом режиме регистрировать изменения рН в теле, антральном и кардиальном отделах желудка. Исследование начинали натощак в утренние часы. После введения рН-зонда в течение первых 90 мин регистрировали показатели базальной желудочной секреции, затем выполняли фармакологические пробы с внутривенными инфузиями 40 мг пантопразола или омепразола, оценивая при этом время начала действия (латентный период) и продолжительность антисекреторного эффекта препарата.

Латентный период определяли временем от момента внутривенного введения лекарственного средства до подъема внутрижелудочного рН в теле желудка до 3,0 ед. Продолжительность действия Омеза и Пантасана оценивали временем, в течение которого интрагастральный уровень рН был равен 3,0 и более единицам в течение суток. Помимо этого у всех пациентов после внутривенного введения блокаторов желудочной секреции в течение 24 ч изучали максимальное и минимальное значения рН интрагастральной среды.

Для верификации поражения верхнего отдела ЖКТ и оценки эффективности лечения всем больным проводили эндоскопическое исследование пищевода, желудка и 12-перстной кишки и по показаниям – ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и рентгенологическое исследование ЖКТ. В качестве лабораторных критериев у обследованных больных в обеих группах до и после инфузии ИПП изучали уровень гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов; определяли уровень общего белка, глюкозы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина, мочевины и креатинина. Лабораторные и инструментальные исследования были выполнены согласно общепринятым методикам.

Статистическую обработку данных и анализ полученных результатов проводили с использованием пакета Statistica for Windows 6.0 и программы «Биостатистика» ver. 4.03 by Stanton A. Glantz. Для описания данных использовали следующие статистические показатели: среднее значение показателя в исследуемой группе (М), стандартное отклонение (m), медиану (Me), минимальные и максимальные значения (min – max), межквартильный размах (МКР 25–75%). Сравнение групп по качественным признакам проводили с использованием критерия Пирсона хи-квадрат (χ²). Для проверки статистических гипотез использовали методы непараметрической статистики со сравнением двух независимых групп с определением критерия Манна - Уитни (U). Различия сравниваемых величин считали достоверными при вероятности ошибочного прогноза 95% (р<0,05) [8, 15].

Оценка безопасности внутривенных протонных блокаторов проведена по шкале UKU (Udvald for kliniske undersogelser scale, 1987).

Результаты исследования и обсуждение

Интерпретируя результаты суточного внутрижелудочного рН-мониторинга, мы провели оценку эффективности инъекционных форм кислотосупрессивных препаратов Пантасан и Омез. Средние значения показателей 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии у обследованных больных представлены в табл. 3.

Таблица 3. Средние значения показателей 24-часовой рН-метрии у обследованных больных

Примечание: * - критерий Манна – Уитни.

Как видно из представленных в табл. 3 результатов суточного рН-мониторинга, у пациентов первой и второй групп в период базальной секреции регистрировалась достаточно кислая внутрижелудочная среда. Агрессивная кислотная продукция в пределах 1,0–1,2 ед. рН отмечалась прежде всего при дуоденальных язвах и эрозивной форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Латентный период при внутривенном введении 40 мг Пантасана у пациентов первой группы оказался равным 17,9 ± 9,19 мин, а во второй группе после инфузии 40 мг Омеза составил 32,7 ± 17,83 мин (U = –2,43, р = 0,015).

Известно, что все ИПП достаточно быстро активируются в кислой желудочной среде. По литературным данным пантопразол имеет более высокий рН-зависимый профиль активации, что определяет высокую степень селективности препарата по отношению Н+-К+-АТФазы желудка [13, 17, 20, 22, 28]. Несомненно, что более короткий латентный период действия ИПП при внутривенном пути введения особо значим при оказании помощи больным с осложненным течением гастродуоденальных язв (кровотечение), когда необходимо создать быструю кислотную супрессию. Кроме того, это способствует ускоренному купированию клинической симптоматики заболевания с первого дня лечения, что ограничивает прием достаточно токсичных антацидных препаратов [4, 5, 9, 12].

Доминирующей характеристикой качества антисекреторного препарата является продолжительность действия в течение суток. При курсовом лечении эрозивных и язвенных поражений верхнего отдела ЖКТ оптимальная продолжительность кислотонейтрализации должна составлять 18 ч в сутки и более. В нашем исследовании среднесуточная продолжительность однократной внутривенной инфузии 40 мг Пантасана составляла 14,9 ± 5,24 ч, а Омеза в этой же дозе – 12,1 ± 6,66 ч (р = 0,21). Не вызывает сомнения факт, что при курсовом лечении продолжительность действия ИПП будет нарастать.

Приведем три клинических примера, которые в целом иллюстрируют результаты исследования эффективности внутривенной инфузии антисекреторных препаратов Пантасан и Омез по данным интрагастральной рН-метрии.

Больному Т. 44 лет, страдающему язвой 12-перстной кишки, внутривенно капельно введено 40 мг раствора Пантасана (рис. 2). Перед инфузией лекарственного средства в течение 2 ч в теле желудка регистрировали чрезмерную базальную секрецию (рН 0,9–1,1 ед.). Через 30-минутный латентный период произошло ингибирование кислотной продукции. Кислотонейтрализация продолжалась 16,5 ч (71% времени за суточный период обследования). В ночное время в теле желудка был зарегистрирован период закисления внутрижелудочной среды, при этом рН находился в пределах 1,0–1,1 ед. В целом за суточный период обследования была отмечена достаточная эффективность кислотосупрессивного действия препарата. Дальнейшая терапия больного в стационаре проводилась пероральной формой одноименного лекарственного средства в такой же дозе с положительным клиническим и эндоскопическим эффектом. Пациент выписан из клиники через 9 дней с рубцеванием язвенного дефекта.

Рис. 2. Компьютерная рН-грамма больного Т.

Второй случай иллюстрирует использование Омеза у больной З., 49 лет, страдающей хроническим гастритом с эрозиями в антральном отделе желудка (рис. 3). После внутривенной инфузии 40 мг препарата латентный период продолжался 20 мин. Накануне введения лекарственного средства в теле желудка была зарегистрирована базальная гиперацидность (рН 1,1–1,3 ед.). Продолжительность действия препарата за суточный период обследования составляла 8 ч 37 мин (35% времени за суточный период обследования). Дальнейшее лечение больной было продолжено капсулированной формой Омеза в дозе 40 мг в сутки с позитивной клинической и эндоскопической динамикой.

Рис. 3. Компьютерная рН-грамма больной З.

Третий клинический случай демонстрирует компьютерная рН-грамма больной Д. 54 лет (рис. 4). В теле желудка накануне внутривенной инфузии была отмечена выраженная базальная гиперацидность (рН 0,8–1,1 ед.). После внутривенного введения 40 мг Омеза суточная кислотонейтрализация продолжалась не более 5 ч. В послеобеденное, вечернее и ночное время в теле желудка регистрировалось закисление интрагастральной среды, при этом уровень рН составлял 0,9–1,4 ед. Непродолжительная кислотная супрессия в течение суток послужила поводом увеличить дальнейшую пероральную среднесуточную дозу препарата до 60 мг.

Рис. 4. Компьютерная рН-грамма больной Д.

Всего по результатам внутрижелудочного рН-мониторинга суточная доза Омеза до 60 мг была увеличена у 5 больных, а при лечении Пантасаном среднесуточная доза в 80 мг потребовалась одному пациенту. У этих больных продолжительность кислотной супрессии после однократного внутривенного введения 40 мг Пантасана или Омеза не превышала 6 ч. Клиническая и эндоскопическая оценка курсовой эффективности лечения рецидивов заболевания подтвердила правильность нашего решения.

При проведении исследований у пациентов первой и второй групп были изучены данные общеклинического и биохимического анализов крови до внутривенного введения Пантасана и Омеза и после инфузии. Результаты лабораторных исследований были подвергнуты статистическому анализу, который позволил сделать заключение об отсутствии значимых изменений по всем показателям после лечения.

Для оценки возможных нежелательных действий лекарственных препаратов проведен детальный опрос и осмотр пациентов обследованных групп по окончанию исследования фармакологических средств. Оценка безопасности препаратов проводилась по шкале UKU (1987 г.) с учетом психических, неврологических, вегетативных и других побочных эффектов. Ни у одного больного обеих групп после лечения Пантасаном и Омезом нежелательных действий зарегистрировано не было.

Выводы

1. Пантопразол (Пантасан) и омепразол (Омез) в дозе 40 мг в сутки при внутривенной инфузии достаточно эффективны в супрессии кислотной продукции у больных с эрозивно-язвенными поражениями верхнего отдела ЖКТ.

2. По результатам 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии латентный период после внутривенного введения 40 мг Пантасана составил 17,9 ± 9,19 мин, а Омеза – 32,7 ± 17,83 мин (U = –2,43, р = 0,015).

3. Суточная продолжительность антисекреторного действия 40 мг Пантасана при внутривенной инфузии составила 14,9 ± 5,24 ч, а Омеза – 12,1 ± 6,66 ч (р = 0,21).

4. При оценке безопасности инфузионных форм антисекреторных препаратов, проведенной по шкале оценки нежелательных действий лекарственных средств, ни у одного больного побочных действий зарегистрировано не было.

Литература

1. Бордин, Д.С. Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ? // Эксперимент. и клин. гастроэнтерология. – 2010. – № 2. – С. 53–58.

2. Васильев, Ю.В. Эффективность 1-недельного применения эзомепразола (нексиума), кларитромицина и амоксициллина в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori / Ю.В. Васильев, В.И. Касьяненко // Эксперимент. и клин. гастроэнтерология. – 2002. – № 2. – С. 47–51.

3. Исаков, В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. – Москва: Академкнига, 2001. – 304 с.

4. Исаков, В.А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах // Consilium Мedicum. – 2006. – № 7. – С. 2–7.

5. Капралов, Н.В. Антисекреторная активность омеза при лечении язвенной болезни по результатам внутрижелудочного рН-мониторирования / Н.В. Капралов, И.А. Шоломицкая, А.В. Савченко // Мед. новости. – 2002. – № 1. – С. 41–42.

6. Капралов, Н.В. Лансопразол (лансокап) в комплексной терапии дуоденальной язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Н.В. Капралов, И.А. Шоломицкая // Мед. новости. – 2008. – № 4. – С. 50–53.

7. Капралов, Н.В. Пантопразол (пантасан) в лечении дуоденальных язв и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Н.В. Капралов, И.А. Шоломицкая // Мед. панорама. – 2009. – № 6. – С. 76–81.

8. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. – М.: Практическая медицина, 2011. – 480 с.

9. Маев, И.В. Возможности антацидов в лечении хронического гастрита / И.В. Маев, Д.Т. Дичева, Е.Г. Лебедева // Эксперимент. и клин. гастроэнтерология. – 2010. – № 10. – С. 87–92.

10. Маев, И.В. Место и значение ингибиторов протонной помпы в современном лечении язвенной болезни // Эксперимент. и клин. гастроэнтерология. – 2003. – № 3. – С. 12–13.

11. Масловский, Л.В. Терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Л.В. Масловский, О.Н. Минушкин // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. – 2008. – № 1. – С. 2–7.

12. Моисеев, С.В. Алюминийсодержащие препараты: риск превышает пользу // Consilium Medicum. – 2006. – № 2. – С. 27–30.

13. Никода, В.В. Применение ингибиторов протонной помпы в интенсивной терапии и реанимации / В.В. Никода, Н.Е. Хартукова // Фарматека. – 2008. – № 13. – С. 9–15.

14. Пасечников, В.Д. Как добиваться максимальной эффективности медикаментозной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. – 2008. – № 13. – С. 68–72.

15. Сергеенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергеенко, И.Б. Бондарева. – Москва: Издат. дом «Гэотар-Мед», 2001. – 256 с.

16. Суточный внутрижелудочный и внутрипищеводный рН-мониторинг в клинической практике: учеб-метод. пособ. / Н.В. Капралов, И.А. Шоломицкая. – Минск: БГМУ, 2002. – 21 с.

17. Barrison, A. Patterns of proton pump inhibitors in clinical practice / A. Barrison, L. Jaker, M. Weinberg et al. // Am. J. Med. – 2001. – № 111. – P. 469–473.

18. Blume, H., Donath, F., Warnke, A. et al. Pharmacokinetik drug interaction profi les of proton pump inhibitors / H. Blume, F. Donath, A. Warnke et al. // Drug safety. – 2006. – № 29. – P. 769–784.

19. Cromer, W. Relative effi cacies of gastric proton pump inhibitors: their clinical and pharmacological basis / W. Cromer, S. Horbach, R. Luhmann // Pharmacology. – 2000. – № 59. – P. 57–77.

20. Joel, E. Richter Oral pantoprazole for erosive esophagitis: a placebo-controlled, randomized clinical trial / Joel E. Richter, M.D. Wieslaw et al. // Amer. J. Gastroenterol. – 2007. – № 2. – P. 1–10.

21. Langman, M. Which PPI? // Gut. – 2001. – № 49. – P. 309–310.

22. Panagiotis Tsibouris M.D. High-dose pantaprazole continuous infusion is superior to somatostatin after endoscopic hemostasis in patients with peptic ulcer bleeding / M.D. Panagiotis Tsibouris, E. Zintzaras et al. // Amer. J. Gastroenterol. – 2007. – № 102. – P. 1192–1199.

23. Rohss, K. Esomeprazole 20mg provides more eff ective intragastric acid control than maintenance-dose rabeprazole, lansoprazole or pantoprazole in healthy volunteers / K. Rohss, C. Wilder-Smith, E. Naucler, L. Jansson // Clin. Drug Invest. – 2004. – № 24. – Р. 1–7.

24. Rohss, K. Esomeprazole 40 mg provides more eff ective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastrooesophageal refl ux symptoms / K. Rohss, T. Lind, C. Wilder-Smith // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2004 – № 60. – Р. 531–9.

25. Sachs, G. The gastric H, K, ATPase as a drug target: past, present and future./ G. Sachs, J. M. Shin, O. Vagin et al. // J. Clin. Gastroenterol. – 2007. – V. 41. – P. 226–242.

26. Stedman, C. Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and effi cacy of proton pump inhibitors / C. Stedman, M. Barclay // Aliment. pharmacol. ther. – 2000. – № 14. – P. 963–978.

27. Thomson, A. Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent & a comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole and rabeprazole // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2000. – № 2. – P. 482–493.

28. Tsibouris, P. High-dose pantoprazole continuous infusion is superior to somatostatin after endoscopic hemostasis in patients with peptic ulcer bleeding / P. Tsibouris, E. Zintzaras, C. Lappas, M. Moussia et al. // Amer. J. Gastroenterol. – 2008. – № 1. – Vol. 2. – P. 19–26.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru