Дата публикации: 25-03-2013 Раздел: Психиатрия и психология
Нейрофармакологи приблизились к созданию антидепрессантов нового поколения
Международной команде нейрофармакологов впервые удалось декодировать молекулярную структуру двух рецепторов серотонина, что открывает возможности для создания лекарственных препаратов против депрессии, мигрени и ожирения следующего поколения. Результаты двух исследований опубликованы 21 марта в журнале Science.
Один из основных нейромедиаторов и гормонов, серотонин играет ключевую роль в
регуляции многих физиологических процессов в организме, в первую очередь это
касается сна, аппетита и настроения. Расположенные на внешних мембранах нервных
клеток, рецепторы серотонина (5-HT рецепторы), относящиеся к классу рецепторов,
сопряженных с G-белком, помимо своего основного лиганда, взаимодействуют также с
различными лекарственными и психоактивными веществами. Активация рецепторов
запускает внутриклеточные процессы, ведущие к сигнальному каскаду химических
реакций, приводящих к изменению самочувствия, восприятия и поведения.
Некоторые препараты по неизвестным до сих пор причинам по-разному связываются с
5-HT рецепторами, или взаимодействуют не с одним, а с несколькими, что, в
конечном итоге, приводит к нежелательным побочным эффектам, поэтому понимание
того, как устроены эти молекулы, позволит разработать лекарства селективного
действия, запускающие именно те сигнальные каскады реакций, которые требуется.
Обе команды, в состав которых входили специалисты из ведущих научных центров США
и Китая, используя метод рентгеновской кристаллографии, изучили молекулярную
структуру двух подтипов серотониновых рецепторов - 1B и 2B. Было установлено, в
частности, что эти молекулы имеют очень сходные структуры строения сайта
связывания с лигандом, однако у подтипа 1B внеклеточный участок связывания
оказался на 0,3 нанометра (3 ангстрема) шире, чем у 2B.
Это объясняет, по мнению авторов, почему два этих рецептора по-разному
взаимодействуют с некоторыми веществами, в частности известный феномен,
благодаря которому подтип 2B называют «рецептором смерти» - часть лекарственных
препаратов, активирующих этот подтип, оказывает негативное влияние на функцию
сердечной мышцы.
Кроме того, авторами были исследованы последствия выявленных различий для
сигнальных каскадов химических реакций, что является ключевым моментом в свете
достижения направленного действия лекарственных препаратов. Авторы активировали
оба подтипа с помощью диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), структура которого
сходна со структурой серотонина, и антимигренозного препарата эрготамина. Эти
лиганды спровоцировали два различных сигнальных каскада у подтипа 1B, в то время
как подтип 2B проявил функциональную селективность, запустив только один такой
каскад.
Как отмечают авторы, им удалось существенно приблизиться к пониманию процессов,
лежащих в основе взаимодействий между серотониновыми рецепторами и их лигандами.
Если в дальнейшем удастся научиться контролировать каскады химических реакций,
являющиеся последствиями таких взаимодействий, то это позволит получить
препараты узконаправленного действия с минимальными побочными эффектами.
Стоит отметить, что за исследования рецепторов, сопряженных с G-белком, Роберт
Лефковиц (Robert Lefkowitz) и Брайан Кобилка (Brian Kobilka) получили
Нобелевскую премию по химии 2012 года.
Источник: Medportal.ru |