Использование монтелукаста (синглона) – новая стратегия лечения аллергических заболеваний

Василевский И.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь
(Опубликовано: Международные обзоры: клиническая практика и здоровье.- 2014.- № 6.- С 52 – 67).

В статье на основании литературных данных и собственного опыта приведены современные данные по использованию нового перспективного лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний (бронхиальной астмы, аллергического ринита, рецидивирующей крапивницы) – ингибитора лейкотриеновых рецепторов – монтелукаста. С этой целью рассматривается применение в клинической практике дженерика - синглона.

Ключевые слова: аллергические заболевания, лечение, ингибитор лейкотриеновых рецепторов, Синглон.

USE MONTELUKAST (SINGLON) - NEW
STRATEGY TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES

Summary

In the article on the basis of published data and our own experience shows the current data on the use of a promising new drug for the treatment of allergic diseases (asthma, allergic rhinitis, recurrent urticaria) - an inhibitor of leukotriene receptor - montelukast. To this end, consider the application in clinical practice generic - Singlon.

Keywords: allergic diseases, treatment, an inhibitor of leukotriene receptors, Singlon.

В настоящее время по данным ВОЗ более 40% населения планеты страдают различными аллергическими заболеваниями - бронхиальной астмой (БА), атопическим дерматитом (АД), аллергическим ринитом (АР), конъюнктивитом, поллинозом, различными проявлениями пищевой и лекарственной аллергии. В соответствии с научными прогнозами, ожидается дальнейший рост числа аллергических заболеваний, т.е. речь уже может идти о неинфекционной пандемии. Согласно Европейской белой книге по аллергии, в Европе аллергией на 1999 год в целом страдал каждый третий ребенок, а каждый десятый – имел бронхиальную астму [26]. По данным Всемирной Организации по Аллергии (WAOWhite Bookon Allergy2011-2012: Executive Summary) [39] распространенность аллергических заболеваний во всем мире приобретает катастрофические масштабы, причем как в развитых, так и развивающихся странах. Крайне серьезной является проблема аллергии в детском возрасте – за последние 20 лет рост ее распространенности у детей выражен в особенной степени.

В указанном документе подчеркивается принципиальное положение – почему аллергические заболевания должны рассматриваться как глобальная проблема обществен-ного здравоохранения? Эксперты Всемирной Организации по Аллергии констатируют следующие факты [39]:

1. Все чаще встречается поливалентная сенсибилизация, аллергия становится полиорганной; высокая заболеваемость повышает нагрузку на службы здравоохранения.

2. Согласно прогнозам, масштабы аллергии будут расширяться вследствие продолжающегося загрязнения воздуха и глобального потепления. Эти изменения в окружающей среде повлияют на содержание пыльцы, численность популяции жалящих насекомых и плесневых грибов, являющихся значимой причиной аллергии.

3. Во многих странах борьба с аллергией носит вариабельный и фрагментарный характер, что приводит к ухудшению качества жизни и повышению заболеваемости и смертности, а также сопряжено с значительными финансовыми затратами.

Аллергические заболевания респираторного тракта являются одной из наиболее острых проблем в повседневной медицинской практике. Их широкая распространенность, ранняя манифестация, большое число осложнений, резистентность к базисной терапии, а также большие экономические затраты на лечение вывели аллергические заболевания в число наиболее значимых социальных болезней.

Как известно, аллергическая реакция является вторичной иммунной реакцией, развивающейся после попадания в организм антигена (аллергена). Иммунологическая ста-дия, в ходе которой аллерген соединяется с антителом или с сенсибилизированными лимфо-цитами, представляет собой первую стадию аллергической реакции. Вторая стадия – пато-химическая – запускается после этого взаимодействия и сопровождается выделением медиа-торов из клеток. Третья стадия аллергической реакции - патофизиологическая или стадия клинических проявлений. В этой стадии медиаторы повреждают органы и ткани, что ведет к нарушению их функций. В таблице 1 приведены данные о медиаторах при аллергических заболеваниях [7].

Таблица 1. Медиаторы симптомов некоторых аллергических заболеваний

Как видно из таблицы 1, наряду с ведущей ролью гистамина чрезвычайно важное значение в развитии АЗ играют липидные медиаторы аллергии – лейкотриены (ЛТ). Лейкотриены, как сейчас установлено, занимают ключевое место в патогенезе широкого спектра воспалительных заболеваний, включая БА, АР, АД, крапивницу, аллергический коньюктивит, атеросклеротические поражения сердечно-сосудистой системы, воспалитель-ные заболевания кишечника, рассеянный склероз, рак и др. [7,9,28]. Есть веские основания полагать, что существуют значительные генетические особенности метаболизма лейкотри-енов, приводящие к возникновению астмы и других аллергических заболеваний и обуславливающие индивидуальный фармакологический ответ на лечение новым классом лекарственных средств – антагонистами лейкотриеновых рецепторов (модификаторов лейкотриенов) [6,16,40]. Источником ЛТ является арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов под влиянием фермента фосфолипазы А2 в результате воздей-ствия на мембрану клеток различных повреждающих агентов. Образование ЛТ происходит в процессе дальнейшего метаболизма арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути с участием клеток воспаления (полиморфноядерных лейкоцитов, базофилов, тучных клеток, эозинофилов, макрофагов) [13,14,31].

В 1979 г. Бенгт Самуэльсон с коллегами раскрыли новую группу метаболитов арахидоновой кислоты, образующихся липоксигеназным путем из лейкоцитов. Эти компо-ненты стали именовать лейкотриенами (ЛТ). Вскоре было обнаружено, что медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRS-A), открытая ранее, состоит из трех цистеинил-содержащих лейкотриенов: ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4. Лейкотриены синтезируются под воздейст-вием специфических стимулов: иммуноглобулинов Е, иммуноглобулинов G, эндотоксинов, факторов фагоцитоза. Лейкотриены (ЛТ) являются жирными кислотами, имеющие в положе-нии 5 гидроксигруппу, а в положении 6 – несколько боковых серосодержащих цепей. Боковыми цепями могут быть глутатион (ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4) или цистеин (ЛТЕ4). ЛТ вырабатываются эозинофилами, нейтрофилами, макрофагами, мононуклеарами, тучными клетками, базофилами [38].

В Международных рекомендациях по лечению астмы и аллергического ринита (GINA, PRACTALL, ARIA) антилейкотриеновые препараты представлены как альтернатива в определенных клинических ситуациях назначаемым местно глюкокортикостероидам. Эффективность и безопасность данных лекарственных средств доказаны в многочисленных исследованиях [14,15,27]. Следует заметить, что частота назначения антилейкотриеновых лекарственных средств в Беларуси до сих пор является низкой, несмотря на большое число пациентов (детей и взрослых) с БА , АР и крапивницей, которым они показаны [7,17].

На рисунке 1 представлены метаболические пути синтеза лейкотриенов.и отмечены поражения дыхательных путей в результате их воздействия (в скобках).

Рисунок 1. Метаболические пути лейкотриенов (по K.G.Tantisira, J.M.Drazen, 2009)

В таблице 2 представлены данные по основным биологическим эффектам лейко-триенов.

Таблица 2. Основные биологические эффекты лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарств, получивших название «антилейкотриеновые субстанции» (антилейкотриеновые ЛС). Антилейкотриеновые субстанции включают в себя: 1) антагонисты рецепторов к цистеиниловым лейкотриенам и 2) препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов. Среди новых препаратов, контролирующих течение БА, АР, крапивни-цы все более заметную роль в мире как средство базисной противовоспалительной терапии играют модификаторы лейкотриенов (в частности - монтелукаст) [8,16,23,29].

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток. Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов:

1. Рецептор LT1 к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхокон-стрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосуди-стой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Оказалось, что цистеиниловые ЛТ обладают наиболее сильным констрикторным дей-ствием на гладкую мускулатуру бронхов in vitro, до 1000-10000 раз более сильным, чем гистамин, и вызывают другие эффекты, характерные для БА, такие как тканевой отек, секреция слизи, стимуляция клеточной инфильтрации ткани легкого, что позволило отнести цистеиниловые ЛТ к медиаторам бронхиальной обструкции дыхательных путей. Всегда необходимо помнить, что даже при легкой форме БА в просвете и стенке дыхательных путей присутствуют тучные клетки и активированные эозинофилы. Эти клетки способны секретировать цистеиниловые лейкотриены [29,38].

Концепция минимального персистирующего воспаления («Minimal PersistentInflammation») является одним из ключевых понятий в аллергологии. Согласно этой концепции, аллергический воспалительный процесс имеет место постоянно (даже при пол-ном отсутствии симптоматики) у пациентов с аллергией, подвергающихся воздействию аллергенов. Минимальное персистирующее воспаление характеризуется инфильтрацией вос-палительными клетками (эозинофилами и нейтрофилами), а также экспрессией молекул адгезии [12,22]. Видимая аллергическая симптоматика – это только «пик аллергического айсберга». Такие заболевания, как БА, АД и АР, даже в период клинической ремиссии характеризуются наличием хронического воспалительного процесса. Доказано, что при АР цистеиниловые лейкотриены в большей степени чем гистамин способствуют гиперплазии слизистой полости носа [24]. Механизм, посредством которого развивается носовая блокада при АР, как полагают, связан с активацией CysLT-1 рецептора [7] и значительному выделению оксида азота, что приводит к дилатации кровеносных сосудов и скоплению слизи в полости носа с последующей гиперплазией слизистой [34]. Поэтому пациенты должны получать противовоспалительную терапию не только в период острых клинических проявлений, но и на этапе реабилитации [4,19].

Следует подчеркнуть тот факт, что с позиций клинической фармакологии подавление синтеза лейкотриенов как важнейших липидных медиаторов аллергии и блокаду их физиоло-гического действия (см. табл.1) невозможно осуществить с помощью глюкокортико-стероидов (ГКС) и антигистаминных препаратов. Отсюда вытекает непреложное условие новой стратегии рациональной патогенетической терапии АР, БА, крапивницы на современ-ном этапе – использование ингибиторов рецепторов лейкотриенов, в частности – монтелу-каста [2,32,36]. Наиболее часто назначаемым антилейкотриеновым препаратом в США и странах Европы является монтелукаст [35]. В отличие от другого антагониста CysLT-1 рецептора – зафирлукаста – указанный препарат не проявляет лекарственного и пищевого взаимодействия, что значительно улучшает комплаенс у пациентов [25].

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут применяться для лечения сезонного АР у детей и взрослых, а также у дошкольников с персистирующим АР. Ряд исследований проведено у пациентов с сезонным АР с применением монтелукаста; результаты сравнивали с плацебо. Доказана эффективность монтелукаста в отношении всех назальных и глазных симптомов. Комбинированная терапия монтелукастом и цетиризином, начатая за 6 нед до начала сезона пыления, оказалась эффективной в профилактике симптомов АР; она также уменьшала аллергическое воспаление в слизистой оболочке носа в период контакта с аллер-генами [33]. У пациентов с сезонным АР в сочетании с БА монтелукаст значительно улучшал назальные и бронхиальные симптомы, уменьшая потребность в применении β-2-агонистов короткого действия [32,37]. Таким образом, антагонисты лейкотриеновых рецепторов более эффективны, чем плацебо, сравнимы с антигистаминными препаратами, но менее эффективны, чем интраназальные ГКС, для лечения сезонного АР [20,21,27]. Использование монтелукаста в сочетании с антигистаминными препаратами 2 поколения рядом авторов рассматривается как имеющее сопоставимые результаты по фармакологическому эффекту с назальными ГКС у определенных пациентов. Ранее было указано, что в связи с блокадой CysLT-1 рецептора и ингибированием активного образования оксида азота блокаторы рецепторов ЛТ (монтелукаст) стали широко применяться в отоларингологической практике при состояниях, связанных с гиперпластическим процессом слизистой полости носа (полипоз, аденоиды, риносинусит) с целью уменьшения активности процесса[24,30,34].

Связь аллергического ринита и бронхиальной астмы была многократно подтверждена в крупных исследованиях. Тесная анатомическая и физиологическая взаимосвязь (общность слизистой оболочки, наличие назальнобронхиального рефлекса) верхних и нижних дыха-тельных путей, результаты иммунологических исследований (единые медиаторы и цитокины аллергических реакций) позволяют заключить, что симптомы АР и БА можно рассматривать как местное проявление системного воспалительного процесса, который условно называют «аллергическим каскадом». Основные, ранее отмеченные биологические свойства ЛТ: бронхоконстрикторное действие, хемотоксический эффект, способность резко стимулиро-вать секрецию слизи, вызывать отек слизистой оболочки бронхов, снижать активность мерцательного эпителия, способствовать ремоделированию бронхиального аппарата – позволяют выделить их в группу наиболее важных ключевых медиаторов, обусловливающих формирование основных компонентов патофизиологического процесса при бронхиальной астме. В связи с изложенным становится понятным практический интерес, проявляемый фармакологами и клиницистами к новой группе антиастматических средств – антагонистов и ингибиторов ЛТ [1,3,5,18].

Белорусские исследователи (Романова И.С. с соавт.,2012) для оценки клинической эффективности монтелукаста, его влияния на течение БА, а также определения безопасности применения препарата у детей с БА провели обширный библиографический поиск по базе данных MEDLINE(с 1966 г. до февраля 2012 г.) и Cochrane DatabaseofSystematic Reviews, Cochrane CentralRegister ofControlled Trialsи Database ofAbstracts ofReviews ofEffects(февраль 2012 г.) [17]. Кроме того, авторами проводился поиск в библиографиях много-численных медицинских журналов и материалах конгрессов по ссылкам, полученным при анализе публикаций, отобранных при первоначальном поиске. Проведенное исследование подтверждало хорошую переносимость монтелукаста у детей 2-14 лет. Благоприятный профиль безопасности применения указанного ингибитора CysLT-1 рецептора сочетается с быстрым терапевтическим эффектом.

В Республике Беларусь зарегистрирован дженерик монтелукаста – Синглон (Gedeon RichterPlc., Венгрия). Препарат выпускается в виде жевательных таблеток по 4 мг и 5 мг и в таблетках, покрытых оболочкой, по 10 мг. Монтелукаст (Синглон) - препарат, обладающий пероральной активностью, который с высокой степенью сродства и избирательностью связывается с CysLT 1 рецептором. В клинических исследованиях монтелукаст ингибировал бронхоспазм при вдыхании LTD4 в весьма низких дозах (5 мг). Бронходилатация наблюдалась в течение 2-х часов после применения препарата внутрь. Эффект бронхо-дилатации, вызванный Р-агонистом, был дополнением к воздействию, оказанному монте-лукастом. Применение монтелукаста ингибировало раннюю и позднюю фазы бронхоспазма вызванного введением антигена. Монтелукаст в сравнении с плацебо снижал количество эозинофилов в периферической крови взрослых пациентов и детей. В отдельном иссле-довании применение монтелукаста существенно снизило количество эозинофилов в дыхательных путях (в мокроте) и в периферической крови, улучшило контролирование клинического течения бронхиальной астмы. У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшал количество эозинофилов в периферической крови и улучшал контроль над клиническим течением заболевания [10,11].

В исследованиях у взрослых пациентов монтелукаст (10 мг один раз в день) по сравнению с плацебо существенно улучшал утренний FEV1 (объем форсированного выдоха) (10,4% против 2,7% для базового уровня), PEFR (максимальная объемная скорость выдоха) в

первой половине дня (24,5 против 3,3 л/мин для базового уровня) и существенно снижал потребность в Р-агонистах (-26,1% против -4,6% на базовом уровне). Улучшение дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы, оцениваемое пациентами, было значительно более выражено в группе пациентов, получающих препарат по сравнению с группой плацебо. Исследования у взрослых пациентов продемонстрировали способность монтелукаста уси-ливать клиническое воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов (% изменения по отношению к базовому уровню для ингаляционного бекламетазона комбинированного с монтелукастом против приема только беклометазона: FEV1: 5,43% против 1,04%; приме-нение Р-агониста: -8,70% против 2,64%). В сравнении с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в день) монтелукаст продемонстрировал более быстрый исходный ответ, хотя на протяжении 12-недельного исследования беклометазон оказывал более выраженный терапев-тический эффект (% изменения по отношению к базовому уровню для монтелукаста против беклометазона соответственно для FEV1: 7,49% против 13,3%; применение Р-агониста: -28,28% против - 43,89%). Однако при сравнении с беклометазоном доля пациентов, принимавших монтелукаст и достигших сходного клинического ответа, была достаточно существенной (например, 50% пациентов в группе беклометазона достигли улучшения FEV1 примерно на 11% или более по отношению к базовому уровню, в то время как примерно у 42% пациентов в группе монтелукаста отмечен такой же ответ) [11].

В 12-недельном плацебо контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст 4 мг, принимаемый один раз в день, улучшал контроль симптомов бронхи-альной астмы в сравнении с плацебо, несмотря на сопутствующую противоастматическую терапию (ингаляционные/небулайзерные глюкокортикостероиды или ингаляцион-ный/небулайзерный кромогликат натрия). 60% пациентов не получали сопутствующую контролирующую терапию. Монтелукаст уменьшил выраженность дневных (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничение деятельности) и ночных симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо. Монтелукаст в сравнении с плацебо снизил потребность в р-агонистах и глюкокортикостероидах, применяемых при необходимости (при ухудшении состояния). У пациентов, получавших монтелукаст, отмечалась более длительная ремиссия, чем у пациентов в группе плацебо. Терапевтический эффект отмечался после приема первой дозы. В 12-месячном плацебо контролируемом исследовании, проведенном у детей в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой легкой степени тяжести и эпизо-дическими обострениями, монтелукаст 4 мг при однократном приеме в день существенно (р< 0,001) снижал частоту эпизодов обострений бронхиальной астмы (ЕЕ) в сравнении с плацебо (1,60 ЕЕ против 2,34 ЕЕ соответственно). Снижение частоты эпизодов обострения бронхи-альной астмы составило 31,9% при 95% доверительном интервале в 16,9 и 44,1.

В 8-недельном исследовании у детей в возрасте 6-14 лет монтелукаст 5 мг при приеме

один раз в день, существенно улучшал дыхательную функцию по сравнению с плацебо (FEV1: 8,71% против 4,16% по отношению к базовому уровню; PEFR в первой половине дня: 27,9 против 17,8 л/мин по отношению к базовому уровню) и снижал потребность в 0-агонистах (-11,7% против +8,2% по отношению к базовому уровню) [10].

В 12-месячном исследовании по сравнению эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля симптомов бронхиальной астмы у детей в возра-сте от 6 до 14 лет с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести эффек-тивность монтелукаста была не хуже флутиказона по увеличению числа дней без астма-тических симптомов (RFD). В среднем за 12-месячный период лечения процент RFD увеличился с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение процента RFD, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2,8 при 95% доверительном интервале от -4,7 до -0,9. Монтелукаст и флутиказон в течение 12-месячного периода лечения улучшали контроль за следующими показателями, связанными с бронхиальной астмой: FEV1 повысился с 1,83 до 2,09 литров в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 литров в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение FEV1, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -0,02 литра при 95% доверительном интервале от -0,06 до 0,02. Среднее повышение FEV1 в процентном выражении по отношению к базовому уровню составило 0,6% для монтелукаста и 2,7% для флутиказона. Разница в процентных значениях FEV1 между группами (среднее увеличение, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2,2% при 95% доверительном интервале от -3,6 до -0,7. Количество дней, в течение которых применялись р-агонисты, уменьшилось с 38,0 до 15,4% в группе монтелу-каста и с 38,5 до 12,8% в группе флутиказона. Различие в количестве дней с применением Р-агонистов между группами (среднее, выровненное по методу наименьших квадратов) составило 2,7 при 95% доверительном интервале от 0,9 до 4,5. Приступы бронхиальной астмы (приступ БА определен как период ухудшения астматических симптомов, в течение которого требуется прием пероральных глюкокортикостероидов, незапланированное посе-щение врача/кабинета неотложной помощи или госпитализация) отмечались у 32,2% пациентов в группе монтелукаста и у 25,6% пациентов в группе флутиказона; относительный риск составил 1,38 (при 95% доверительном интервале от 1,04 до 1,84). Системные (преиму-щественно пероральные) ГКС в ходе исследования принимали 17,8% пациентов в группе монтелукаста и 10,5% пациенты в группе флутиказона. Разница средних, скорректированных по методу наименьших квадратов, между группами составила 7,3% при 95% доверительном интервале от 2,9 до 11,7 [10].

Монтелукаст быстро абсорбируется после приема внутрь. Для таблетки, покрытой пленочной оболочкой 10 мг средняя пиковая концентрация (Стах) в плазме достигается через 3 часа (Тшах) после приема препарата взрослыми пациентами натощак. В среднем биодос-тупность после приема внутрь составляет 64%. Обычные продукты питания не влияют на биологическую доступность и Стах препарата. В клинических исследованиях была проде-монстрирована безопасность и эффективность таблеток, покрытых пленочной оболочкой 10 мг независимо от времени приема пищи. Для жевательных таблеток 5 мг Стах достигается у взрослых пациентов через 2 часа после их приема натощак. В среднем биодоступность составляет 73%; она снижается до 63% при приеме препарата после стандартного приема пищи. Стах достигалась через 2 часа у детей в возрасте от 2 до 5 лет после приема жевательной таблетки 4 мг натощак. Средняя Стах была на 66% выше, в то время как средняя Cmin была ниже, чем у взрослых после приема таблетки 10 мг.

Монтелукаст более чем на 99% связывается протеинами плазмы. Объем распреде-ления монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 литров. Иссле-дования с меченым монтелукастом, проведенные на крысах, продемонстрировали минималь-ное проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер. Концентрации меченого материала через 24 часа после применения препарата были минимальными во всех других тканях. Монтелукаст подвергается экстенсивному метаболизму. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрации метаболитов монтелукаста в стабильном состоянии в плазме не были обнаружены у взрослых и детей. Исследования in vitro на микросомах печени человека продемонстрировали, что цитохромы Р450 ЗА4, 2А6 и 2С9 вовлечены в метаболизм монтелукаста. В последующих исследованиях in vitro на микросомах печени человека было установлено, что терапевтические концентрации монтелукаста в плазме не ингибируют цитохромы Р450 ЗА4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Вклад метаболитов в терапевтическое действие монтелукаста минимален [11].

Монтелукаст принимается внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы ЛС следует использовать вечером. При лечении аллергических ринитов доза может приниматься в любое время суток по желанию пациента. Пациенты, страдающие БА и АР должны принимать одну таблетку монтелукаста один раз в сутки вечером. Взрослые в возрасте 15 лет и старше - доза составляет одну таблетку покрытую оболочкой 10 мг в сутки. Доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет - одна жевательная таблетка 5 мг в сутки. Подбора дозировки для этой возрастной группы не требуется. Дети в возрасте от 2 до 5 лет – разовая доза составляет одна жевательная таблетка 4 мг в сутки. Подбора дозировки для этого возраста не требуется. Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, а также пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется. Допускается назначение монтелукаста одновременно с другими видами лечения БА или АР. Продолжительность лечения: минимальный срок – 2-3 месяца, при необходимости прием препарата может быть продлен до 12 месяцев [3,6,14].

В педиатрической практике (БА легкое течение - персистирующая форма, БА средней, среднетяжелой степени тяжести, АР сезонный и персистирующий у детей, начиная с 2-х летнего возраста) использование таблетированной формы препарата является предпоч-тительным для базисной терапии больных астмой, т.к большинство пациентов неправильно используют дозированные ингаляторы с топическими стероидами, кроме того, в педиат-рической практике широко распространена стероидофобия среди родителей. У пациентов с астмой и аллергическим ринитом использование монтелукаста позволяет добиваться длительной ремиссии, предупреждения наступления инвалидности, увеличивает работоспособность и в итоге - улучшает качество жизни пациентов [2,4].

С позиций доказательной медицины для врачей представляет практический интерес информация об уровнях доказательности рекомендаций по применению лекарственных препаратов при АР (ARIA) (таблица 3).

Таблица 3. Уровни доказательности по применению лекарственных препаратов и других мероприятий при аллергическом рините (ARIA, 2008.2010) [20,21]

Связь аллергического ринита и бронхиальной астмы в том числе хронологическая, была многократно подтверждена в крупных исследованиях. Тесная анатомическая и физио-логическая взаимосвязь (общность слизистой оболочки, наличие назальнобронхиального рефлекса) верхних и нижних дыхательных путей, результаты иммунологических исследо-ваний (единые медиаторы и цитокины аллергических реакций) позволяют заключить, что симптомы АР и БА можно рассматривать как местное проявление системного воспали-тельного процесса, который условно называют «аллергическим каскадом». При этом необходимо подчеркнуть, что пациенты с активным процессом в верхних дыхательных путях из-за ринита, риносинусита, аденоидита, полипоза часто дышат ртом с неблагоприятным воздействием на нижние дыхательные пути, подвергая их высушиванию, охлаждению, что увеличивает неспецифическую бронхореактивность и вероятность повторных приступов астмы [12,24].

В международном документе WAO WhiteBookon Allergy(2011-2012) указаны диагностические и терапевтические алгоритмы лечения аллергических заболеваний на базе принципов доказательной медицины. При этом подчеркивается, что фармакотерапии принадлежит ключевое значение в лечении аллергических заболеваний, поскольку она позволяет не только контролировать симптомы, но и улучшить качество жизни. Эксперты акцентуируют внимание на том факте, что врачам первичного звена принадлежит важная роль в подборе лечения на начальном этапе, т.к. они выставляют предварительный клинический диагноз, начинают терапию и осуществляют мониторинг [39].

В заключение, на основании литературных данных и результатов собственных исследований для практических врачей приводятся условия для предпочтительного назначения антилейкотриеновых лекарственных средств (монтелукаста – Синглона) у детей (Василевский И.В., Скепьян Е.Н., 2007) [3,4,6]. Среди них следует подчеркнуть:

● Неправильное выполнение пациентами с БА техники ингалирования ИГКС.

● Наличие фенотипических особенностей системы лекарственного метаболизма (выявлена большая эффективность монтелукаста у детей младшего возраста и у девочек).

● Сопутствующие моменты, приводящие к усилению бронхиальной реактивности при попытке ингаляционной терапии (выраженный негативный паторецепторный механизм).

● Негативная реакция больных и их родителей к назначению стероидов (стерои-дофобия), что полностью затрудняет их использование для базисной терапии согласно общепринятых протоколов (нарушение комплаентности).

● Наличие БА у детей группы ЧДБ; фенотип пациентов, обозначаемый как «вирус-индуцированная астма».

● Астма физического усилия; астма у лиц, занимающихся спортом.

● Заболевание БА у пациентов с пристрастием к никотину, т.к. при этом возможно развитие вторичной стероидной резистентности на фоне воздействия табачного дыма (никотина) и снижение эффекта ИГКС.

● Формирование у пациентов с аллергическим ринитом полипов носа.

В заключение следует подчеркнуть, что информация о новой стратегии лечения наиболее распространенных аллергических заболеваний, представленная в данном обзоре, представляет большой научно-практический интерес для широкой медицинской обществен-ности, включающей врачей-педиатров, терапевтов, врачей общей практики, аллергологов, отоларингологов. Применение монтелукаста (синглона) в рассмотренных клинических ситуациях представляет собой новую медицинскую технологию, соответствующую современному развитию знаний по данной актуальной проблеме. LagosJ.A. и MarshallG.D. в своем обзоре об использовании монтелукаста на основании многочисленных литературных данных заключают, что данный препарат «принадлежит к уникальному классу лекарств» активно внедряемых в клиническую практику в последнее время [32].　

Литература

Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы // Русский медицинский журнал.- 1998.- Т.6.- № 17.- С.1116-1120.

Василевский И.В., Скепьян Е.Н. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в патогенезе бронхиальной астмы // Здравоохранение, 2003.- № 5.- С. 31 – 35.

Василевский И.В., Скепьян Е.Н. Эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов в базисной терапии бронхиальной астмы у детей / Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Под ред. Ю.Л.Мизерницкого, А.Д.Царегородцева. Выпуск 6.- 2006.- С. 123 – 126.

4. Василевский И.В. Аллергический ринит у детей и подростков / В кн. Реабилитация детей и подростков с заболеваниями органов дыхания, пищеварения, почек, сердечно-сосудистой системы и аллергическими болезнями в условиях поликлиники.- Минск: БелМАПО, 2007.- С. 157 – 171.

5. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. Применение монтелукаста у детей с бронхиальной астмой: новый метод лечения // Педиатрическая фармакология.- 2006.- № 4.- С. 24 – 25.

6. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. Опыт применения монтелукаста в лечении бронхиаль-ной астмы у детей // Педиатрическая фармакология.- 2007.- № 2.- С. 15 – 21.

Василевский И.В., Скепьян Е.Н. использование сингуляра – новая стратегия лечения аллергического ринита // ARS Medica.- 2011.- № 3.- С. 159 – 172.

8. Вознесенский Н.А. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита // Атмосфера. Пульмонология и аллергология.-2008.- № 3.- С. 57 – 60.

9. Евсюкова Е. В., Федосеев Г. Б. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизмах аллергических реакций // Аллергология. -2000.- № 4. – с.21–26.

10. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Синглон жевательные таблетки 4 мг, Синглон жевательные таблетки 5 мг. Согласовано МЗ РБ. Приказ от 25.08.2011г. № 844.

11. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Синглон таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг. Согласовано МЗ РБ. Приказ от 10.06.2011г. № 625.

12. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей / Под ред. Р.М.Хаитова.- М.: МЕД-пресс-информ., 2002.

13. Клиническая фармакология: учеб. / под ред. В.Г.Кукеса.- 4-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.- 1056 с.

14. Куличенко Т.В. Монтелукаст в лечении аллергических болезней // Педиатрическая фармакология.- 2006.- Т. 3.- № 4.- С. 32 – 41.

Левина Ю.Г., Намазова-Баранова Л.С., Торшхоева Р.М. и др. Аллергический ринит: современные подходы к терапии / Вопросы современной педиатрии.- 2010.- №6.- С. 45 – 51.

Мачарадзе Д.Ш., Сепиашвили Р.И. Лейкотриены и бронхиальная астма // Астма.- 2006.- Т.7.- № 1-2.- С.25 – 32.

Романова И.С., Кожанова И.Н., Гавриленко Л.Н. и др. Роль антилейкотриенового препарата монтелукаста в лечении детей с бронхиальной астмой // Медицинские новости.- 2012.- № 9.- С. 62 – 69.

18. Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2000.- V. 161: S 73 – S 76.

19. Berger W.E. Allergic rhinitis in children // Curr Allergy Asthma Rep.- 2001.- V. 6.- P. 498-505.

20. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GAІLEN and AllerGen // Allergy.- 2008.- V. 63 (Suppl. 86).- P. 8 – 160.

21. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. Allergic Rhinitis and its impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision // J. Allergy. Clin. Immunol.- 2010.- V. 126.- P. 466-476.

22. Canonica G.W., Compalati E. Minimal persistent inflammation in allergic rhinitis: Implications for current treatment strategies // Clin Exper Immunol.- 2009.- V.158.- P. 260-271.

23. Chervinsky P., Philip G., Malice M.P. et al. Montelukast for treating fall allergic rhinitis: effect of pollen exposure in 3 studies // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 2004.- V. 92.- P. 367–373.

24. Currie G.P., Srivastava P., Dempsey O.J., Lee D.K. Therapeutic modulation of allergic airways disease with leukotriene receptor antagonists // Q J Med.- 2005.- V. 98.- P. 171 – 182.

25. Dahlйn S.E. Treatment of asthma with antileukotrienes: first line or last resort therapy? Eur. J. Pharmacol.- 2006.- Р. 40 – 56.

26. European Allergy White Paper: Research, Epidemiology, Public health, Brussels, 1999.

27. Grainger. J., Drake-Lee. A. Montelukast in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis // . Clinical Otolaryngology.- 2006.- V. 31.- P. 360 - 367.

28. Graziano R., Ilio C.D., Conti P. et al. Advances in Therapy with Antileukotriene Drugs // Annals of Clinical and Laboratory Science.- 2004.- V. 34.- P. 379 – 387.

29. Holgate S., Sampson A. Antileukotriene therapy // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000.- V. 161: S 147 – S. 153.

30. Fokkens W., Lund V., Mullol J. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EP3 OS 2007) // International Rhinology.- 2007.- Suppl. 20.

31. Katzung B.G.,Masters S.B., Trevor A.J. Basic and Clinical Pharmacology, 11-th edition.- McGraw-Hill Medical.- 2009.- 1200 p.

32. Lagos J.A., Marshall G.D. Montelukast in the management of allergic rhinitis // Ther Clin Risk Manag.- 2007.- V. 3.- P. 327 – 332.

33. Meltzer E.O., Malmstrom K., Lu S. et al. Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled clinical trial // J Allergy Clin Immunol.- 2000.- V. 105.- P. 917 - 922.

34. Mizutani N., Nabe T., Imai A. et al. Markedly increased nasal blockage by intranasal leukotriene D4 in an experimental allergic rhinitis model: contribution of dilated mucosal blood vessels // Jpn J Pharmacol.- 2001.- V. 86.- P.170 –182.

35. Montuschi P., Sala A., Dahlйn S.E., Folco G. Pharmacological modulation of the leukotriene pathway in allergic airway disease. Drug Discov. Today.- 2007.- Р. 404 – 412.

36. Nayak A., Langdon R.B. Montelukast in the treatment of allergic rhinitis: an evidence-based review // Drugs.- 2007.- V. 67.- P. 887 - 901.

37. Philip G, Pedinoff A, Vandormael K, Tymofyeyev Y, Smugar SS, Reiss TF, Korenblat PE. A phase I randomized, placebo-controlled, dose-exploration study of single-dose inhaled montelukast in patients with chronic asthma. J Asthma. - 2010;47: Р. 1078–1084.

38. Samuelsson B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reaction and inflammation // Science. – 1983. – Yol.220. – P.568.

39. WAO White Book on Allergy 2011 - 2012: Executive Summary.

40. Wenzel S.E. Antileukotriene Therapy in Asthma / in Middleton's Allergy: Principles and Practice, 7th ed.- 2008.- Mosby, An Imprint of Elsevier.- P. 1619 – 1629.